Síntese de lefetamina (santenol)

[G.Patton]

Introdução

Neste tópico, apresento a síntese da lefetamina (santenol), que deve parecer bastante simples. Além disso, este manual descreve as sínteses de precursores de 2-fenilacetofenona (2) e dimetilamina. Preste atenção às medidas de segurança com dimetilamina, use uma sonda de extração bem ventilada e um respirador.

Equipamento e material de vidro.

• Balão de algodão redondo (RBF) de 250 mL com três neblinas;
• 250 mL x 2 frascos de fundo chato (FBF);
• Condensador de refluxo;
• Agitador magnético com superfície de aquecimento;
• Suporte para retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
• Balança de laboratório (0,05 a 200 g é adequada);
• Funil de separação de 500 mL;
• Fonte de vácuo;
• Béqueres de 100 mL x2; 50 mL x2;
• Termômetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador de frasco;
• Haste de vidro;
• Balão de Buchner de 500 mL e funil;
• Rolha de borracha;
• x2 Tubo de vidro;
• Tubo de plástico;
• Banho-maria;
• Configuração de destilação;
• Evaporador rotativo - opcional;
• Papel indicador de pH;
• Dessecador a vácuo -opcional.

Reagentes.

• 10,4 g de benjoim (98%);
• 25 mL de ácido acético (AcOH; 80 %);
• 3,2 g de zinco em pó (Zn);
• ~50 mL de solução aq de ácido clorídrico (HCl) a 3% e ~50 mL de solução aq de ácido clorídrico (HCl) a 30%;
• ~1 L de água destilada;
• 10 g de dimetilformamida (DMF);
• ~50 g de hidróxido de sódio (NaOH);
• 90 mL de metanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mol) de folha de alumínio (Al);
• ~200 mg de cloreto de hidrogênio (HgCl2);
• ~50 g de cloreto de sódio (NaCl);
• ~10 mL de isopropanol (IPA);
• ~200 mL de tolueno.

Cloridrato de N, N-dimetil-α-fenilbenzenoetanamina:
Ponto de ebulição: N/A;
Ponto de fusão: 218-219 °C;
Peso molecular: 261,8 g/mole;
Densidade: N/A;
Número CAS: 14148-99-3.

Procedimentos

2-fenilacetofenona

Em um balão de fundo redondo de 250 mL equipado com um condensador de refluxo, 10,4 g de benjoim (98%, Acros Organics) (1) foram suspensos em 25 mL de ácido acético 80% (grau técnico da loja de ferragens) e a mistura foi aquecida com forte agitação. Quando a temperatura da mistura atingiu 115°C, foi obtida uma solução clara. 3,2 g de pó de zinco foram ativados por imersão em uma solução de HCl a 3% por 15 minutos. O ácido diluído foi decantado e lavado com uma alíquota de água destilada, e o pó de zinco foi adicionado em partes à solução quente e fortemente agitada de benjoim (1), tomando-se cuidado para que a formação de espuma resultante fosse mantida sob controle. Depois disso, a temperatura foi aumentada, de modo que a mistura estava fervendo. Depois de uma hora, todo o zinco foi consumido e um precipitado oleoso foi observado quando a agitação foi temporariamente interrompida.

A ativação do pó de Zn antes dessa redução faz muita diferença. Em minhas mãos, a reação foi concluída em menos de uma hora, com todo o pó de zinco sendo consumido.

O conteúdo do frasco foi despejado em 100 ml de água quente em um béquer, e observou-se a formação de uma camada de óleo no fundo. Após o resfriamento durante a noite, o óleo solidificou em cristais brancos de 2-fenilacetofenona (2) com apenas um leve odor, nitidamente diferente do odor de amêndoa do benjoim. Os cristais foram filtrados e lavados com uma pequena quantidade de água fria. Após a recristalização com metanol (4 mL por 1 g), foram obtidos 7,35 g de desoxibenzoína (2-fenilacetofenona) (2), o que corresponde a um rendimento total de 76%.

Dimetilamina

Em um balão de fundo chato (FBF) foram colocados 10 g de dimetilformamida (DMF) e foram adicionados 40 gramas de uma solução de NaOH a 30%, após o que a solução adquiriu uma cor amarela. O FBF foi fechado com uma rolha de borracha e equipado com um tubo de vidro, com um tubo de plástico conectado a outro tubo de vidro imerso em 90 ml de metanol em outro FBF. O FBF contendo a mistura DMF/NaOH foi colocado em uma placa de aquecimento e a temperatura foi aumentada gradualmente até o início da geração de gás (foi necessário apenas um aquecimento suave, em torno de 50 °C). Toda a dimetilamina se dissolveu prontamente no metanol e não houve desconforto de odor decorrente disso. Quando a evolução do gás cessou, a cor amarela da mistura original desapareceu repentinamente e tornou-se clara. Nesse ponto, a hidrólise alcalina do DMF foi concluída, portanto, cuidado com a sucção que ocorrerá se você for descuidado! Depois de pesar a dimetilamina em solução de metanol, observou-se que o peso havia aumentado em 4,75 g (~77% de rendimento ou cerca de 0,1 mol, ignorando o fato de que o gás não foi seco).

Cloridrato de N,N-dimetil-α-fenilbenzenoetanamina (Lefetamina)
A última solução foi colocada em um RBF de 250 mL equipado com um condensador de refluxo, e uma solução de 5,9 gramas (0,03 mol) de desoxibenzoína (2-fenilacetofenona) em 50 mL de metanol foi adicionada. A solução resultante foi agitada por 2 horas (para garantir a formação completa da enamina), após o que foram adicionados 3 g (0,11 mol) de "nuggets" de folha de alumínio de 18 µ de cozinha triturados, seguidos de uma pitada (ponta da faca mesmo) de HgCl2. O frasco foi equipado com seu condensador de refluxo, e uma forte agitação foi realizada durante toda a reação. Na primeira meia hora, a reação prosseguiu lentamente, embora todos os sinais claros de amalgamação estivessem presentes. Um aquecimento suave foi aplicado com um banho de água por 5 minutos, o que causou o início de uma reação moderadamente exotérmica, que continuou até que a maior parte do Al fosse consumida (mais 30 minutos). O produto foi deixado em agitação durante a noite.

Na manhã seguinte, o frasco foi preparado para destilação, parte do metanol foi destilada e, após o resfriamento, a solução foi basificada com solução concentrada de NaOH aq. A solução foi extraída duas vezes com tolueno e os extratos agrupados foram lavados três vezes com uma grande quantidade de água e duas vezes com salmoura. Após a evaporação do solvente, restaram 2,35 g de um óleo marrom-amarelado com cheiro forte e propriedades básicas. Ao diluir o óleo com 4 ml de isopropanol, seguido de neutralização a 7 pHs pela adição gota a gota de HCl 30%, formou-se um precipitado de lefetamina. O precipitado de lefetamina foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de IPA frio e seco em um dessecador a vácuo.