Vamos esclarecer: existe apenas um "tipo" de MDMA

[triptonaut123]

Para ser justo e manter o assunto em pauta, existe apenas uma 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA). Na verdade, não existe outra MDMA em uma forma 100% pura porque o nome representa uma determinada molécula. Você pode argumentar o quanto quiser sobre as impurezas que afetam os efeitos, etc., e sobre a síntese ser complicada, e o MDMA 100% puro raramente é vendido em circuitos ilegais, mas isso está além do ponto que o OP está defendendo.

 

[Richardrahl]

Você está incluindo algum hidrato etc.?

 

[Richardrahl]

Conforme detalhado anteriormente neste documento, a natureza das formas sólidas multicomponentes é tal que há uma sobreposição significativa entre sais, cocristais e hidratos (Esquema 2), o que pode criar dificuldades quando se trata de classificação. Com isso em mente, o forte consenso dos autores é que os cocristais devem ser naturalmente agrupados com os sais por esse e vários outros motivos:
Dado que a diferença entre um sal e um cocristal pode ser apenas o movimento de um próton por cerca de 1 Å, há alguma razão para que o tipo de interação em uma forma sólida seja, de fato, usado para classificá-la? Por exemplo, um solvato de ácido fórmico de um API poderia ser classificado como um solvato, um cocristal ou um sal. Entretanto, somente a natureza da interação entre os dois componentes dirá como classificar esse complexo molecular. A natureza dessa interação tem alguma relevância para a ciência farmacêutica e o desempenho clínico?
-A questão do "continuum de cocristal de sal" (17), que foi levantada pela FDA, não foi estudada com amplitude ou profundidade suficientes para concluir a frequência ou a importância desse fenômeno. Além disso, isso se torna discutível se os sais e os cocristais farmacêuticos forem agrupados.
-Assim como os sais, os cocristais têm estequiometrias definidas e características de especiação de solução semelhantes, como efeitos de componentes comuns (semelhantes aos efeitos de íons comuns dos sais), ionização múltipla (API e coformador) e associação (autoassociação e complexação).
-Semelhante aos sais, os cocristais exibirão um produto de solubilidade (Ksp) e um pH máximo (que especifica a região de estabilidade termodinâmica do cocristal). (18) Essas propriedades são de suma importância para os aspectos de desempenho e os procedimentos analíticos que os cocristais exigirão (como o nível de coformador, componentes comuns) para oferecer uma garantia razoável de sua segurança e eficácia.
-Já existem medicamentos comercializados que podem ser classificados como cocristais. O citrato de cafeína (19), o Depakote (o cocristal de ácido valpróico do valproato de sódio) (20) e o oxalato de escitalopram são comercializados como sais, mas poderiam ser classificados como cocristais de acordo com nossa definição proposta.
-Polimorfismo em cocristais (diferentes arranjos de empacotamento com a mesma composição, por exemplo, carbamazepina: sacarina (21) (Figura 3), piroxicam: ácido 4-hidroxibenzóico (11d) e hidratos de cocristais) (22) desafiam a ideia de que os formadores de cocristais desempenham o mesmo papel que o de um excipiente. Em vez disso, os cocristais são novas formas sólidas que podem ser patenteadas (23) e são conhecidos por modular as propriedades físico-químicas, como a solubilidade em qualquer direção

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Não sou eu os "mapas" Durante meu A-levels (a versão britânica do ensino médio), optei por abandonar as aulas de arte e estudar química. Passei a gostar muito de química durante meus anos de escola e, por fim, pareceu-me uma opção melhor para estudar do que arte, que parecia muito abstrata - a química é exata e previsível, certo? No entanto, o que aprendi ao longo desses anos e em minha subsequente graduação em química foi algo diferente: a ciência não é exata, e nosso entendimento está em constante evolução. Começou a parecer uma tentativa incessante de colocar conjuntos cada vez mais complexos de pinos redondos em buracos quadrados.


Dito isso, não é que os resultados desses esforços científicos humanos não sejam surpreendentes e necessários, pois eles incluem feitos de engenharia e medicina. A questão é que mesmo esses feitos são imperfeitos; eles nem sempre são totalmente compreendidos e podem acarretar riscos. Assim como o edifício que ganhou prêmios por seu brilhantismo estrutural e arquitetônico pode ter falhas desconhecidas e falhar anos depois, o medicamento que se mostra altamente eficaz em sua indicação alvo pode trazer efeitos colaterais desconhecidos que surgem após o licenciamento.


Esse histórico me ajuda a entender por que a química do MDMA, uma molécula bem conhecida, desenvolvida pela primeira vez em 1912 e patenteada pela Merck em 1914, não é exata, ainda não é totalmente conhecida e ainda exige análises e controles detalhados e rigorosos.

E por que não se dissolve facilmente na água. Acho que esse último argumento também é o mais forte contra seu caso. . Se as pessoas não a consumissem, colocassem-na na água etc. etc. etc., mesmo depois de várias recristalizações em múltiplos solventes até o ponto em que o MDMA começou a se parecer com fragmentos de metanfetamina pura, mas ainda com problemas na água ou por via oral. Comigo e com muitas outras pessoas, a sensação de falta de brilho ainda era estranha?


O caminho para uma molécula, portanto, desde a fase inicial do API e do medicamento até um produto comercial, é iterativo. Envolve níveis crescentes de compreensão sobre a síntese, possíveis impurezas, isômeros, formas cristalinas e propriedades físicas - todos os quais precisam ser controlados e compreendidos ao máximo, pois podem afetar a segurança e a farmacologia da droga.

A química do MDMA não é um dado adquirido e requer desenvolvimento especializado para chegar ao padrão comercial de que precisamos para garantir o acesso e a segurança dos pacientes em escala. Entretanto, não se deve esperar que paremos de aprender sobre a química desse composto; mudanças no processo de fabricação, na escala e na formulação do produto podem trazer novos desafios e lições.

A química comercial do MDMA: da pesquisa ao acesso do paciente

Escrito por Heather Clouting, M.Sc. Boletim da MAPS Primavera de 2020: Vol. 30, No. 1 Faça o download deste artigo. Há quase 20 anos, durante nosso último ano de universidade, quando cursávamos o bacharelado em química, pensei que dois colegas estudantes e eu éramos rebeldes por sugerir que nossa disciplina de...

maps.org

 

[Richardrahl]

Também quero dizer que não sei nada sobre isso, mas deve haver algo que outras pessoas entendam melhor do que eu e tenham diplomas, mas a verdade é que acho que os verdadeiros profissionais, mesmo as pessoas que produzem centenas de quilos, ainda estão perdendo algo que talvez Nick Sand ou outros possam saber... mas a MAPS não tem muito mais informações do que eu ou outros...

 

[Richardrahl]

Acredite em mim, não é tão simples assim...

O ácido sulfúrico é uma substância muito simples, não é muito complexo e é facilmente dissolvido em água. Acho que esse último argumento também é o mais forte contra seu caso. O estômago decompõe qualquer forma de MDMA porque ele é facilmente dissolvido. Ele tem uma biodisponibilidade excelente na faixa de 60 a 70%. Se você está tão preocupado com o polimorfismo do MDMA, dissolva seu material na água, não haverá mais polimorfismo, apenas moléculas de MDMA na água.

 

[Richardrahl]

Asseguro que despejamos vários tipos diferentes de mdma na água, adicionamos mais mdma, fizemos BOOFED, IM/IV. É um mdma abaixo da média causado por impurezas, polimorfismo e coisas do gênero

 

[triptonaut123]

Eu entendo, cara, o MDMA não tem a mesma sensação para você, você o toma há quase 40 anos. Ela fez um estrago no seu cérebro e, mesmo que não tenha feito, você sabe demais e a magia se foi. As pessoas têm falado sobre o desaparecimento da magia do MDMA desde os anos 80, não é nada novo. Se eu transar com minha esposa por 40 anos, não será a mesma coisa que no primeiro mês, não há vergonha em admitir isso. Se eu tomar MDMA, sentirei o efeito quase completo, mas ainda não será o mesmo, algo está faltando. Não culpo o composto por isso, ele é perfeitamente puro, só que a máquina (meu cérebro) o percebe de forma diferente. Se eu apresentar a um amigo (e o fiz muitas vezes), ele terá a experiência de sua vida. Eles estarão falando sobre isso daqui a 10 anos, e eu sei que estarão, é por isso que faço isso. Mas também sei que essa sensação não existe mais para mim.

Esta provavelmente será minha última postagem neste tópico, pois tenho a sensação de que estou falando com uma parede aqui. Encontre-me um exemplo de um medicamento solúvel em água que tenha problemas com polimorfismo na literatura. Você terá muita dificuldade, isso eu lhe garanto. E se você encontrar algo no lado apolar, sabe qual é a solução? Sim, transformá-lo em um sal. Por definição, qualquer molécula que seja ingerida ao ser dissolvida completamente em água não apresenta problemas de polimorfismo.

 

[Richardrahl]

A "perda da magia" não explica o problema, pois o perfil de efeitos alternativos foi experimentado por usuários novos no uso do MDMA, INCLUINDO VIRGENS DO MDMA e usuários com um histórico curto de uso. Além disso, muitos usuários que experimentaram esse MDMA abaixo da média passaram a experimentar o MDMA tradicional de outros lotes do produto sem perda de qualidade para a experiência....

E estou lhe dizendo, HOMEM, EU TIVE MDMA que parecia 100% vidro, que eu pessoalmente recristalizei como nenhum outro 3-4 vezes com Dh20, acetona e MEOH ... ele passa com FTIR... colocado na água ou tomado normalmente e não sei o que dizer que teve um efeito abaixo da média... Tenho certeza de que há coisas que não sabemos. Ou são os polimorfos que estão afetando a solubilidade e a desilusão em um líquido ou o que eu e muitos outros não temos ideia

Eu mesmo, depois desse lote, encontrei um lote muito bom da MDMADOTCOM e minha namorada também. Em seguida, encontrei um lixo. Comparei ambos os cristais por FTIR

Também tive mdma feito de safrol da penta manufacturing antes do lote da mdmadotcom, mas as pessoas precisavam de mais de 300 mg, mas ele não parecia estar funcionando, mas passou no gcms e falhou no NMR.

Também encontrei bons lotes depois dessa coisa de 300 mg... não sei o que é, mas limpei para que parecesse muito bom, coloquei na água etc. E é realmente muito, muito estranho, cara... muito mais do que parece

 

[Richardrahl]

Eu entendo, cara, o MDMA não tem a mesma sensação para você, você o toma há quase 40 anos. Ela fez um estrago em seu cérebro, mas acho que VOCÊ não entendeu

Porque eu tomei AMBOS os lotes bons e ruins depois de 2007. E em 2021/22 encontrei MDMA de boa qualidade. E um lote ruim depois. Há algo de errado nisso. O que eu não tenho ideia. E não. Colocando aquele mdma testado por FTIR de recristalização múltipla realmente puro na água... ainda tinha efeitos sem brilho... Voltando ao lote da mdmadotcom, era bom. De volta ao produto de lixo, era lixo. Tentei novamente o mdmadotcom depois de experimentar o lixo e esperar...

Funciona como esperado

Os lotes do MdmaDOTCOM depois e alguns outros não importavam se eram comedidos ou em água ou o que fosse, simplesmente funcionavam. É triste que eu não tenha mais acesso ao NMR para dar uma olhada melhor

 

[Richardrahl]

Encontre-me um exemplo de um medicamento solúvel em água que tenha problemas de polimorfismo na literatura.

ok, vou morder

As consequências do medicamento antirretroviral Ritonavir, da Abbott Laboratories, usado para tratar a infecção pelo HIV e a AIDS, e os problemas com o polimorfismo ainda não foram universalmente compreendidos. A indústria farmacêutica global ainda não tomou medidas para evitar o polimorfismo, por isso vale a pena repetir a história.


Em 1996, a Abbott lançou no mercado um inibidor de protease eficaz, o Norvir®, cujo desenvolvimento custou à empresa mais de US$ 200 milhões. O medicamento foi formulado como uma solução encapsulada de etanol/água. No verão de 1998, o fornecimento do medicamento foi interrompido pelo surgimento de uma nova forma de cristal (polimorfismo) em uma fábrica nos EUA e, posteriormente, em uma fábrica na Itália. Essa nova forma polimórfica, mais estável termodinamicamente, tinha propriedades físicas muito diferentes das do material anterior, e a Abbott foi forçada a retirar o medicamento da venda. A nova forma não passou nos testes de dissolução e precipitou dentro das cápsulas. A empresa perdeu cerca de US$ 250 milhões em vendas, além de centenas de milhões de dólares tentando recuperar o polimorfo original enquanto o produto estava fora do mercado. Sem dúvida, muitos pacientes com AIDS não foram ajudados pela ausência do produto. O que parece ter acontecido foi que um produto de degradação obtido durante a fabricação iniciou o surgimento de uma segunda forma cristalina, um segundo polimorfo.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impacto do polimorfismo na fabricação de medicamentos

Com o conhecimento do polimorfismo na substância medicamentosa, o cientista farmacêutico genérico deve elaborar uma formulação que supere os efeitos do polimorfismo. Os compostos altamente solúveis em água não têm efeito sobre a bioequivalência, pois a primeira etapa da biodisponibilidade de qualquer medicamento é a solubilização. O único efeito que o polimorfismo poderia ter no caso de um composto altamente solúvel em água é com relação à capacidade de fabricação. Foi relatado [1] que o formato da partícula e a densidade do pó

No entanto, os usuários de mdma o esmagaram antes de colocá-lo na água...

Impacto do polimorfismo na bioequivalência da formulação

Como foi demonstrado no exemplo do ritonavir, o principal impacto do polimorfismo é com relação à dissolução do medicamento. A dissolução é um pré-requisito para a bioequivalência, pois o medicamento deve se dissolver antes de ser absorvido pelo trato gastrointestinal [18]. Em geral, a forma polimórfica mais estável terá a menor solubilidade. Como a bioequivalência é a biodisponibilidade relativa, no caso de compostos pouco solúveis, o polimorfismo deve ser superado pela química da formulação em

Conclusão
O impacto dos polimorfos de substâncias medicamentosas no desenvolvimento de produtos farmacêuticos genéricos gira em torno da solubilidade da substância medicamentosa e da dissolução do produto farmacêutico. Uma vez identificada a existência de polimorfismo na literatura, a substância medicamentosa disponível deve ser avaliada. Com base na solubilidade da substância medicamentosa, as formulações podem ser desenvolvidas. No caso de compostos com baixa solubilidade, a formulação deve ser desenvolvida de modo que o efeito do polimorfismo sobre a dissolução do medicamento seja mais eficaz.

 

[Richardrahl]

Importância da solubilidade na biodisponibilidade de medicamentos

Solubilidade é a capacidade de um soluto de se dissolver em um solvente para formar uma solução homogênea do soluto no solvente. Essa propriedade é influenciada pela temperatura e pela pressão[17]. As solubilidades aquosas típicas são indicadas em várias farmacopéias, incluindo a Farmacopeia dos EUA(Tabela 1).
A solubilidade é uma propriedade essencial dos medicamentos, pois eles precisam se dissolver para serem absorvidos pelas membranas e chegar ao local de ação. Consequentemente, a solubilidade é um dos parâmetros mais críticos e importantes que influenciam a biodisponibilidade do medicamento, ou seja, a capacidade de um medicamento estar disponível em uma concentração adequada no local de ação, independentemente da forma de dosagem farmacêutica e da via de administração.


A importância do parâmetro de solubilidade é confirmada no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)[24], uma estrutura científica para classificar substâncias medicamentosas com base em sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal[22,25]. O BCS leva em consideração três fatores principais que governam a taxa e a extensão da absorção de medicamentos a partir de formas de dosagem oral sólida de liberação imediata: (1) dissolução; (2) solubilidade; e (3) permeabilidade intestinal. De acordo com a BCS, as substâncias medicamentosas são classificadas da seguinte forma:

• Classe 1: Alta Solubilidade - Alta Permeabilidade
• Classe 2: Baixa Solubilidade - Alta Permeabilidade
• Classe 3: Alta solubilidade - Baixa permeabilidade
• Classe 4: Baixa solubilidade - Baixa permeabilidade
  
  
  Na verdade, foi demonstrado que as diferenças entre a solubilidade de um polimorfo e outro são normalmente menores do que um fator de 2[34] ou, mais raramente, de 5[35]. Assim, embora um polimorfo possa oferecer uma ligeira melhora na solubilidade em comparação com o composto original, esse benefício pode ser compensado pelo fato de que ele também é menos estável do que o original e, portanto, pode não haver vantagem na escolha desse polimorfo em relação ao composto original. Na verdade, as formas metaestáveis e mais solúveis tendem a se converter na forma termodinamicamente mais estável em um tempo relativamente curto. A presença de excipientes específicos ou de processos químicos e/ou tecnológicos específicos pode acelerar a transição para o estado sólido[36,37]. Essa transição pode ocorrer de acordo com a estabilidade termodinâmica relativa das formas metaestáveis ou ser acelerada pela presença de sementes de um polimorfo em outro, com repercussões importantes na prática clínica, como foi o caso do ritonavir (consulte o parágrafo específico).
  Solvatos, também chamados inadequadamente de pseudopolimorfos[38], são sólidos cristalinos que contêm na estrutura cristalina proporções estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Quando o solvente incorporado é a água, o solvente é chamado de hidrato[27]. Em geral, não é desejável usar solventes para medicamentos e produtos farmacêuticos, pois a presença de resíduos de solventes orgânicos pode ser tóxica; os regulamentos para todos os solventes orgânicos em produtos para uso humano estabelecem limites específicos para a exposição diária permitida ao solvente residual na preparação formulada.
  A solubilidade e a taxa de dissolução de um medicamento podem diferir significativamente para diferentes solvatos e, em particular, para hidratos. Revisões importantes sobre solventes e hidratos farmacêuticos são as de Morris[39] e Khankari e Grant[11].
  Os hidratos podem ter uma taxa de dissolução mais rápida ou mais lenta do que a forma anidra correspondente, embora, com mais frequência, os primeiros sejam mais lentos do que os últimos[40], talvez porque haja menos locais da molécula do fármaco disponíveis para interação com a água durante a dissolução. Um exemplo clássico é o anidrato de teofilina, que se dissolve mais rapidamente do que sua forma hidratada[41,42].
  Em outros casos, a forma de hidrato apresenta uma taxa de dissolução mais rápida do que sua forma anidra: por exemplo, descobriu-se que o di-hidrato de eritromicina apresenta uma taxa de dissolução significativamente mais rápida do que as formas mono-hidratada e anidra[43,44].
  A glibenclamida foi isolada como solvatos de pentanol e tolueno, e esses solvatos apresentaram maior solubilidade e taxa de dissolução do que dois polimorfos não solvatados[45].
  A estabilidade física de hidratos e formas anidras depende muito da umidade relativa e/ou da temperatura do ambiente[46,47,48], e as transições de uma forma para a outra ocorrem como consequência de variações nas condições de armazenamento e/ou tratamentos tecnológicos[37,49].
  Em particular, as transições de anidro para hidrato podem ocorrer durante a dissolução na interface fármaco/mídia e podem afetar a taxa de dissolução e, talvez, a biodisponibilidade[46].

Os parágrafos a seguir relatam vários exemplos de medicamentos pouco solúveis para os quais as questões polimórficas se mostraram importantes.

5.1. Palmitato de cloranfenicol

Um exemplo clássico de décadas da importância do polimorfismo para a biodisponibilidade é o palmitato de cloranfenicol, um pró-fármaco do cloranfenicol com propriedades antibióticas, desenvolvido com o objetivo de obter um derivado com sabor mais agradável[64]. O palmitato de cloranfenicol existe em três formas polimórficas[65,66,70,71], a forma estável A (modificação biologicamente inativa), a forma metaestável B (modificação ativa) e a forma instável C[67], que recentemente foram totalmente caracterizadas graças aos avanços nos métodos analíticos[68,69]. O polimorfo A é o termodinamicamente estável, mas sua absorção em humanos é significativamente menor do que a do polimorfo B[72], porque a forma B se dissolve mais rapidamente do que a forma A e tem solubilidade muito maior[73]. Essa diferença de solubilidade provavelmente resulta na diferença nas taxas de hidrólise do éster e, portanto, na diferença na absorção oral, se considerarmos que o palmitato de cloranfenicol deve ser hidrolisado por esterases intestinais antes de ser absorvido[74]. Esses resultados também foram comprovados pelos baixos níveis séricos alcançados pelo polimorfo estável A, enquanto o polimorfo metaestável produziu níveis séricos muito mais altos quando a mesma dose foi administrada[75].

5.2. Oxitetraciclina

Embora há muitos anos se saiba, por meio de vários estudos, que os níveis sanguíneos de oxitetraciclina no paciente diferem de acordo com o fornecedor das cápsulas de oxitetraciclina[77] ou que o desempenho da dissolução in vitro de comprimidos de oxitetraciclina difere de acordo com as várias fontes[78], apenas mais recentemente essas diferenças foram atribuídas à presença de diferentes polimorfos[76]. Os comprimidos preparados a partir do polimorfo da forma A dissolveram-se significativamente mais devagar do que os comprimidos preparados a partir do polimorfo B: de fato, os comprimidos com o polimorfo da forma A exibiram cerca de 55% de dissolução em 30 minutos, enquanto os comprimidos com o polimorfo da forma B exibiram dissolução quase completa (95%) no mesmo período. Estudos adicionais que caracterizem as propriedades físicas e químicas dos polimorfos da oxitetraciclina seriam úteis, pois não há trabalhos recentes disponíveis na literatura.

5.3. Carbamazepina

Formas polimórficas altamente diferentes de carbamazepina, um medicamento usado no tratamento de epilepsia e neuralgia do trigêmeo, foram descobertas por meio de métodos clássicos de cristalização e totalmente caracterizadas do ponto de vista físico-químico[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Mais recentemente, uma estratégia de design de engenharia de cristal facilitou a síntese supramolecular de 13 novas fases cristalinas da carbamazepina[90].
Embora diferentes estudos tenham demonstrado que as formas anidra e diidratada da carbamazepina têm farmacocinética semelhante em humanos[92], e outro tenha indicado que não há diferenças na biodisponibilidade entre um produto genérico de carbamazepina e um produto inovador[93], várias falhas clínicas com a carbamazepina foram relatadas[94,95]. Em particular, foram observados vários problemas com os comprimidos genéricos de carbamazepina, que foram recolhidos devido a falhas clínicas e alterações na dissolução[96]. Sugeriu-se que as discrepâncias nos parâmetros clínicos e o comportamento clínico irreproduzível em diferentes lotes e fornecedores dos comprimidos genéricos de carbamazepina se deviam à absorção de umidade durante o armazenamento. Na verdade, é bem conhecido que a carbamazepina anidra se converte em di-hidrato em 1 hora, quando a forma anidra é suspensa em água[91]. Mais recentemente, confirmou-se que a taxa de dissolução inicial da carbamazepina estava na ordem da forma III > forma I > diidrato, enquanto a ordem dos valores de AUC era forma I > forma III > diidrato. Essa discrepância pode ser atribuída à rápida transformação da forma III para di-hidratada nos fluidos GI[97].

5.4. Ritonavir

Descobriu-se que o ritonavir, um medicamento antirretroviral da classe dos inibidores de protease usado para tratar infecções por HIV-1, tem um polimorfismo que afeta fortemente a solubilidade e a taxa de dissolução. Originalmente, apenas uma forma foi descrita e foi formulada como cápsulas de gel macio contendo uma molécula de solução de etanol/água. Dois anos após o lançamento do produto, vários lotes não cumpriram as especificações de dissolução. Uma nova Forma II termodinamicamente estável foi descoberta, mas essa forma precipitou-se para fora da solução, tendo uma solubilidade intrínseca ~50% menor do que a forma de referência. Isso acabou forçando o fabricante a retirar a formulação original do mercado[36] e reformulá-la em um veículo oleoso.
Usando espectroscopia de estado sólido e técnicas de microscopia, incluindo NMR de estado sólido, espectroscopia de infravermelho próximo, difração de raios X em pó e raios X de cristal único, descobriu-se que o ritonavir apresenta polimorfismo conformacional com duas redes cristalinas exclusivas que têm propriedades de solubilidade significativamente diferentes[98]. Além disso, a triagem HT identificou um total de cinco formas, as duas formas bem conhecidas e três desconhecidas[60].

5.5. Atorvastatina cálcica

A atorvastatina cálcica é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, com forte capacidade de reduzir o colesterol no sangue. A atorvastatina, a molécula mais preferida entre as estatinas, foi desenvolvida e comercializada pela Pfizer com o nome comercial de Lipitor®[121] e foi o medicamento número um em vendas nos EUA até que sua patente expirou em 2011. A atorvastatina é instável e a forma de hidroxiácido (HF) é convertida em uma forma de lactona (LF), que é 15 vezes menos solúvel do que a forma de hidroxiácido[103,104]. Essa instabilidade da atorvastatina cálcica, que leva a uma solubilidade ruim (0,1 mg/mL), é a principal causa da baixa biodisponibilidade do medicamento após a administração oral: a biodisponibilidade absoluta da ATC é de apenas 14%[105].
Pelo menos 60 formas polimórficas/solvatos/hidratos foram patenteados[99,100,101] e várias empresas farmacêuticas estão desenvolvendo ou já desenvolveram formulações de medicamentos genéricos com base em diferentes polimorfos de atorvastatina cálcica.
Devido à expiração da patente, várias empresas produzem o ingrediente farmacêutico ativo (API) da atorvastatina cálcica, disponível no mercado como polimorfo cristalino estável I ou forma amorfa. Não foi incomum verificar a presença de impurezas polimórficas na atorvastatina cálcica comercializada (API) com consequências na biodisponibilidade e estabilidade do medicamento[102].

5.6. Axitinibe

O axitinibe é um inibidor de tirosina quinase do fator de crescimento endotelial que interrompe a angiogênese do tumor e, portanto, impede o crescimento de células cancerígenas. Devido à sua grande flexibilidade molecular, foram descobertos 60 solvatos, polimorfos de solvatos e cinco formas anidras[106,107,108,109]. A formulação comercial com o nome comercial Inlyta® contém a forma anidra estável. De forma incomum, os métodos convencionais de cristalização não levaram à descoberta desse polimorfo mais estável; em vez disso, ele foi obtido pelo método incomum de polvilhar os solvatos em alta temperatura. A compreensão da via de dessolvatação foi fundamental para a obtenção do polimorfo mais estável do axitinibe[107].

5.7. Fenilbutazona

A fenilbutazona é um potente medicamento antirreumático que existe em diferentes formas polimórficas[110,111,112] e solvatadas[113]. Diferentes solubilidades, taxas de dissolução e absorção oral foram destacadas entre duas formas polimórficas diferentes[114].

5.8. Rifaximina

A rifaximina é um derivado sintético da rifamicina com absorção gastrointestinal muito baixa, mas que, no entanto, apresenta um amplo espectro de atividade antibacteriana[115,116,117]. De acordo com a Farmacopeia Europeia, a rifaximina apresenta polimorfismo cristalino[118] e vários polimorfos (α, β, γ, δ, ε) foram descritos[119]. A forma mais estável termodinamicamente, o polimorfo α, é a usada comercialmente. Estudos in vitro mostram diferentes taxas de dissolução e solubilidade para esses polimorfos, e investigações in vivo em cães encontraram diferentes padrões farmacocinéticos, com os polimorfos δ e γ apresentando a maior biodisponibilidade sistêmica[119]. Blandizzi et al.[120] compararam uma formulação genérica de rifaximina com o produto de marca (o último contendo apenas o polimorfo α) e constataram que a maioria dos parâmetros de PK, como a concentração mais alta alcançada no plasma (Cmax), a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e a excreção urinária cumulativa, foi significativamente maior após a administração da rifaximina genérica. A análise de difração de raios X da formulação genérica mostrou a presença de rifaximina-α e rifaximina amorfa, o que pode ter contribuído para o aumento da biodisponibilidade sistêmica da formulação genérica.


Para a aprovação de um novo medicamento, a diretriz de substâncias medicamentosas da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA declara que é necessário usar procedimentos analíticos "apropriados" para detectar polimorfos, hidratos e formas amorfas da substância medicamentosa e também enfatiza a importância de controlar a forma cristalina da substância medicamentosa durante os vários estágios de desenvolvimento do produto[122].
Técnicas modernas, como ss-NMR e NIR, podem identificar polimorfos em formas de dosagem (dentro dos limites) e devem ajudar a melhorar a compreensão mecanicista dos polimorfos em estudos futuros[123]. Técnicas rápidas e facilmente aplicáveis, como a DSC, podem determinar a solubilidade de diferentes polimorfos com muita rapidez e precisão[124]. A seleção de formas cristalinas de solubilidade e biodisponibilidade aprimoradas é possível quando estratégias apropriadas são aplicadas para garantir a estabilidade do medicamento durante o prazo de validade do produto farmacêutico. A avaliação das transições cristalinas por meio de tecnologias analíticas adequadas serve para prever conversões indesejadas durante o prazo de validade do medicamento.

 

[Richardrahl]

A dissolução e a solubilidade são um pré-requisito para a bioequivalência, uma vez que o medicamento deve primeiro se dissolver antes de ser absorvido pelo trato gastrointestinal, portanto, podemos concordar com isso, ok, ok. E se triturarmos o MDMA em uma partícula fina e fizermos Molly water ou qualquer outra coisa, tudo em três deve funcionar/ ser igual, mas...


Os hidratos cristalinos são um tipo de forma cristalina importante do ponto de vista farmacêutico. Estima-se que um terço das substâncias farmacêuticas ativas seja capaz de formar um hidrato.27 A adição da(s) molécula(s) de água na rede cristalina altera a estrutura física e as propriedades da substância medicamentosa, incluindo mudanças nas dimensões, na forma, na simetria e na célula unitária.28 Essas mudanças levam a diferenças nas propriedades farmacêuticas, como solubilidade e estabilidade química.28 A alteração da estrutura física e as propriedades que ocorrem quando um hidrato é formado devem ser consideradas em um modelo preditivo de solubilidade; no entanto, a maioria dos métodos de estimativa de solubilidade pressupõe a forma cristalina anidra mais estável ou não aborda o impacto de diferentes formas cristalinas, incluindo hidratos. Isso pode ser problemático, considerando que a forma anidra metaestável demonstrou ser 2x, 3x e até 22x mais solúvel do que seu hidrato.29-30 Como resultado, seria teoricamente esperado que as estimativas de solubilidade aquosa, com base apenas na forma cristalina anidra, tenderiam a prever em excesso a solubilidade de um medicamento que forma um hidrato mais estável na água.

Foi desenvolvido um modelo teórico para prever a razão de solubilidade dos polimorfos.31 Entretanto, não há modelos que levem em consideração as energias adicionais presentes nos hidratos, nem como essas energias afetariam a solubilidade geral. Portanto, o objetivo deste estudo é descrever um modelo matemático baseado em uma extensão da equação de solubilidade ideal, que estima razoavelmente a solubilidade de um hidrato. Esse modelo investiga o conceito de levar em conta a energia de desidratação do soluto hidratado, além da energia de fusão anidra. Esse modelo se prestará à apreciação das diferenças de solubilidade que podem existir entre as formas de medicamento hidratado e anidro

 

[Mdp2p]

O único Mdma que existe é o da foto que mostrarei (tenho mais), todos os outros são impurezas

Tenho sorte de ser um amigo, embora milhares e milhares de quilômetros nos separem do artista que sintetiza o melhor Mdma do mundo

 

[Richardrahl]

Vejo 2 ou 3 estruturas diferentes de cristais desses cristais que, em minha experiência, podem ter efeitos profundos....

Pessoalmente, eu precisaria ver o que mais se parece com a parte superior, que parece uniforme e com um tipo ou forma de mdma, e a segunda, que parece ser do tipo 2 ou 3. A metade superior parece mais uniforme do que a metade inferior.

 

[Mdp2p]

Aprecie o espetáculo do maior cristal do mundo (28g)

 

[Mr Good Cat]

É uma forma de gelo?

 

[AKWA]

É uma aberração geométrica da natureza. Imperfeitamente perfeito em todos os sentidos.

 

[Mdp2p]

Outcast, seria um sonho sintetizar mdma... mas tive uma experiência muito, muito ruim com glycidatopmk (customs) e, por medo, não insisti novamente

Eu poderia sintetizar um MDMA com a mesma qualidade porque meu amigo me deu um tutorial que salvei em pdf. Talvez eu não conseguisse fazer um cristal tão gigantesco como esse, porque é preciso ter muito conhecimento de recristalização para fazer um cristal tão monstruoso

Tenho o consolo de ser amigo do melhor sintetizador mdma do mundo, apesar de estar a milhares de quilômetros de distância de mim

 

[Mr Good Cat]

Você usou uma solução aquosa supersaturada de MDMA HCl? Até que temperatura você a aqueceu?

 

[Mdp2p]

suas próprias palavras:


a recristalização foi a 80°C

o cristal gigante foi desenvolvido a partir da solução inicial de base livre + 33% hcl

com adição extra de H2O

não foi aquecido

 

[Mr Good Cat]

Interessante. Provavelmente perdi algo de sua discussão científica. Você poderia me enviar o link desse método de cristalização, por favor?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL glass crystals - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: