Introdução
Este tópico descreve uma rota muito fácil de duas etapas para o precursor do Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil), difenilmetanotioacetamida, a partir do benzidrol (difenilmetanol), com 90% de rendimento e 95% de pureza. Um lote de 200 g é produzido em um recipiente de 2000 ml usando água como meio de reação e acetato de etila para recristalização do produto. O brometo de difenilmetil é preparado in situ a partir de benzidrol e reage com tioureia em uma reação de um único pote para formar o sal de isotiourônio correspondente. O sal bruto é então reagido com cloroacetamida (gerando o cátion tiolato in situ) e, após filtração e lavagem, a difenilmetiltioacetamida é isolada com excelente rendimento e boa pureza. Após a oxidação da tioacetamida com peróxido de hidrogênio, seguida de recristalização, o rendimento total do Modafinil é de 67% do benzidrol.
Ponto de ebulição: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Ponto de fusão: 164 - 166 °C
Peso molecular: 273,35 g/mol
Densidade: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Índice de refração: 1,646
Número CAS: 68693-11-8
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo com três gargalos de 0,5, 1 e 2 L (1 e 2 serão suficientes);
- Aparelho de destilação;
- Suporte para retorta e braçadeira para fixar o aparelho;
- Termômetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador de balão;
- Funil de gotejamento de 0,5 L;
- Banho-maria;
- Aquecedor;
- Agitador magnético;
- Balança de laboratório (0,1 a 200 g é adequada);
- Condensador de refluxo;
- Aspirador de jato de água;
- Balão de Buchner e funil (ou filtro Shott);
- Béqueres de 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Dessecador a vácuo;
- Cilindros de medição de 100 e 1000 ml;
- Bastão de vidro.
Reagentes.
- Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
- Tiouréia 65 g, 0,85 mol;
- Hidrobrometo de HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
- Água destilada 3 L;
- Hidróxido de sódio [solução aquosa NaOH 46%] 98 ml, 1,68 mol
- Cloroacetamida 80 g, 0,84 mol;
- Ácido acético glacial, 610 ml;
- Solução de peróxido de hidrogênio (H2O2) a 5,8% 500 g;
- Metabissulfito de sódio (Na2S2O5) 18,3 g;
- Acetato de etila ~2 L;
- Metanol ~2 L.
Preparação do sal de isotiourônio (IV)
O difenilmetanol (130 g, 0,7 mol) e a tiouréia (65 g, 0,85 mol) são adicionados em frascos de fundo redondo de três gargalos de 0,5 l com termômetro e condensador de refluxo, carregados com água destilada (325 ml). A mistura é aquecida a 95 °C. (obtém-se uma emulsão). (obtém-se uma emulsão) e 48% de HBr (130 g, 1,61 moles, 2,3 equivalentes) é então adicionado gradualmente durante 0,5 hora por meio de um funil de gotejamento. O ácido deve ser adicionado até que a mistura da reação fique completamente transparente. A mistura é aquecida sob refluxo (106-107 °C) por 0,5 hora e resfriada a 80-85 °C. Nessa temperatura, a mistura é semeada com vários cristais do produto e a mistura é agitada nessa temperatura por 0,5 hora e, em seguida, resfriada a 25 °C. Oscristais incolores são coletados por filtração e lavados com água (200 ml), produzindo cerca de 240 g de sal de isotiourônio bruto úmido.
Preparação de difenilmetiltioacetamida
Um balão de fundo redondo de 2 L com três gargalos, termômetro e condensador de refluxo foi carregado com brometo de difenilmetilisotiourônio bruto obtido úmido (240 g) e água (700 ml). A suspensão foi aquecida a 60 °C e foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 46% (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C e agitada até que todo o sólido fosse dissolvido. Em seguida, ela foi resfriada a 60 °C e a cloroacetamida (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) foi adicionada em cinco porções por hora a 60-70 °C durante uma hora via funil de gotejamento. A suspensão é agitada a 70 °C por 4-5 horas. A mistura foi filtrada ainda quente e o bolo foi lavado com água quente (250 ml). A difenilmetiltioacetamida bruta úmida é obtida 220 g, rendimento: 95% a partir do difenilmetanol. 20 g do produto foram recristalizados duas vezes a partir de acetato de etila, secos no vácuo para dar 15 g do composto puro do título.
Preparação do modafinil
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 1,0 L foi carregado com difenilmetiltioacetamida bruta úmida (220 g) obtida acima e ácido acético glacial (610 ml). A mistura foi aquecida a 40 °C e agitada até atingir a dissolução completa. A solução de H2O2 a 5,8% (500 g, 1,2 eq) foi adicionada gota a gota por meio de um funil de gotejamento durante 0,5 hora a 40-45 °C. A mistura de reação foi agitada a 40-45 °C por 4 horas. Em seguida, metabissulfito de sódio (18,3 g) em 610 ml de água foi adicionado para extinguir o H2O2 não reagido e a suspensão foi agitada por 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 15 °C e filtrada. O bolo foi lavado com água (610 ml) e seco ao ar para obter o Modafinil bruto úmido (205 g). A refusão em acetato de etila refluxo com condensador de refluxo, seguida de recristalização a partir de solução de metanol:água (4:1), resultou no Modafinil puro [125 g, ensaio de HPLC: 99,9%, pureza de HPLC: 99,9%, rendimento: 67% (de difenilmetanol)].
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