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Síntese do modafinil

G.Patton

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Introdução

Este tópico descreve uma rota muito fácil de duas etapas para o precursor do Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil), difenilmetanotioacetamida, a partir do benzidrol (difenilmetanol), com 90% de rendimento e 95% de pureza. Um lote de 200 g é produzido em um recipiente de 2000 ml usando água como meio de reação e acetato de etila para recristalização do produto. O brometo de difenilmetil é preparado in situ a partir de benzidrol e reage com tioureia em uma reação de um único pote para formar o sal de isotiourônio correspondente. O sal bruto é então reagido com cloroacetamida (gerando o cátion tiolato in situ) e, após filtração e lavagem, a difenilmetiltioacetamida é isolada com excelente rendimento e boa pureza. Após a oxidação da tioacetamida com peróxido de hidrogênio, seguida de recristalização, o rendimento total do Modafinil é de 67% do benzidrol.
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Ponto de ebulição: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Ponto de fusão: 164 - 166 °C
Peso molecular: 273,35 g/mol
Densidade: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Índice de refração: 1,646
Número CAS: 68693-11-8

Equipamento e material de vidro.

Reagentes.

  • Difenilmetanol 130 g, 0,7 mol;
  • Tiouréia 65 g, 0,85 mol;
  • Hidrobrometo de HBr 48% aq. 130 g, 1,61 mol;
  • Água destilada 3 L;
  • Hidróxido de sódio [solução aquosa NaOH 46%] 98 ml, 1,68 mol
  • Cloroacetamida 80 g, 0,84 mol;
  • Ácido acético glacial, 610 ml;
  • Solução de peróxido de hidrogênio (H2O2) a 5,8% 500 g;
  • Metabissulfito de sódio (Na2S2O5) 18,3 g;
  • Acetato de etila ~2 L;
  • Metanol ~2 L.

Preparação do sal de isotiourônio (IV)

O difenilmetanol (130 g, 0,7 mol) e a tiouréia (65 g, 0,85 mol) são adicionados em frascos de fundo redondo de três gargalos de 0,5 l com termômetro e condensador de refluxo, carregados com água destilada (325 ml). A mistura é aquecida a 95 °C. (obtém-se uma emulsão). (obtém-se uma emulsão) e 48% de HBr (130 g, 1,61 moles, 2,3 equivalentes) é então adicionado gradualmente durante 0,5 hora por meio de um funil de gotejamento. O ácido deve ser adicionado até que a mistura da reação fique completamente transparente. A mistura é aquecida sob refluxo (106-107 °C) por 0,5 hora e resfriada a 80-85 °C. Nessa temperatura, a mistura é semeada com vários cristais do produto e a mistura é agitada nessa temperatura por 0,5 hora e, em seguida, resfriada a 25 °C. Oscristais incolores são coletados por filtração e lavados com água (200 ml), produzindo cerca de 240 g de sal de isotiourônio bruto úmido.
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Preparação de difenilmetiltioacetamida

Um balão de fundo redondo de 2 L com três gargalos, termômetro e condensador de refluxo foi carregado com brometo de difenilmetilisotiourônio bruto obtido úmido (240 g) e água (700 ml). A suspensão foi aquecida a 60 °C e foi adicionada uma solução aquosa de NaOH a 46% (98 ml, 1,68 mol, 2,4 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C e agitada até que todo o sólido fosse dissolvido. Em seguida, ela foi resfriada a 60 °C e a cloroacetamida (80 g, 0,84 mol, 1,2 eq.) foi adicionada em cinco porções por hora a 60-70 °C durante uma hora via funil de gotejamento. A suspensão é agitada a 70 °C por 4-5 horas. A mistura foi filtrada ainda quente e o bolo foi lavado com água quente (250 ml). A difenilmetiltioacetamida bruta úmida é obtida 220 g, rendimento: 95% a partir do difenilmetanol. 20 g do produto foram recristalizados duas vezes a partir de acetato de etila, secos no vácuo para dar 15 g do composto puro do título.
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Preparação do modafinil

Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 1,0 L foi carregado com difenilmetiltioacetamida bruta úmida (220 g) obtida acima e ácido acético glacial (610 ml). A mistura foi aquecida a 40 °C e agitada até atingir a dissolução completa. A solução de H2O2 a 5,8% (500 g, 1,2 eq) foi adicionada gota a gota por meio de um funil de gotejamento durante 0,5 hora a 40-45 °C. A mistura de reação foi agitada a 40-45 °C por 4 horas. Em seguida, metabissulfito de sódio (18,3 g) em 610 ml de água foi adicionado para extinguir o H2O2 não reagido e a suspensão foi agitada por 0,5 hora. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada a 15 °C e filtrada. O bolo foi lavado com água (610 ml) e seco ao ar para obter o Modafinil bruto úmido (205 g). A refusão em acetato de etila refluxo com condensador de refluxo, seguida de recristalização a partir de solução de metanol:água (4:1), resultou no Modafinil puro [125 g, ensaio de HPLC: 99,9%, pureza de HPLC: 99,9%, rendimento: 67% (de difenilmetanol)].
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serialz

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Se você não tiver acesso ao Difenilmetanol (Benzhydrol), poderá contornar esse problema facilmente. E por muito menos dinheiro.


O "truque" é comprar a benzofenona e reduzi-la!

Esta é a rota de síntese:

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Em um balão de fundo redondo de 3 litros equipado com um agitador mecânico, são colocados 200 g de hidróxido de sódio em flocos técnico, 200 g de benzofenona, 2 l de álcool 95% e 200 g de pó de zinco técnico. O agitador é ligado e a mistura se aquece lentamente até atingir cerca de 70° espontaneamente. Após duas a três horas, a mistura, que começou a esfriar, é filtrada por sucção e o resíduo é lavado duas vezes com porções de 100 cc de álcool quente.

O filtrado é despejado em cinco volumes de água gelada acidificada com cerca de 425 cc. de ácido clorídrico comercial concentrado. O benzohidrol se separa como uma massa cristalina branca e é filtrado por sucção. O rendimento do produto bruto seco ao ar que derrete a 65° é de 194-196 g (96-97% da quantidade teórica). A partir de 200 g de produto bruto em 200 cc de álcool quente, obtém-se, após resfriamento em uma mistura de gelo e sal, filtragem e secagem, 140-145 g de produto que derrete a 68°. O benzohidrol remanescente nos licores-mãe pode ser precipitado com água.

Advertências: O pó de zinco filtrado é inflamável; não se deve permitir que ele seque em contato com material combustível.

Org. Synth. 1928, 8, 24
DOI: 10.15227/orgsyn.008.0024

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Seria possível obter um tutorial em vídeo sobre essa síntese?
 

HerrHaber

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Fiz isso há meia dúzia de anos, praticamente o mesmo procedimento, e deu tudo certo, mas a última etapa de recristalização deve ser feita de acordo com o livro para obter a forma cristalina útil que tem a atividade biológica esperada.
 

the money

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