Dextrometanfetamina a partir de dextroanfetamina usando ácido fórmico e formaldeído é possível ou será metanfetamina racémica.

[BlueDex]

Gostaria de saber se a Dextrometanfetamina pode ser feita a partir da Dextroanfetamina ou se seria racémica. A ideia é transformar cerca de 5% a 10% da dextroanfetamina em dextrometanfetamina adicionando 10% de ácido fórmico em ligeiro excesso, talvez 11%, e 10% de formaldeído à dextroanfetamina para obter 10% de dextrometanfetamina e limitar a dextrodimetanfetamina. É possível, ou será Metanfetamina racémica e vestígios de Dimetanfetamina?

O que faz com que a Dextrometanfetamina atinja 8% a 10%.

Limitar a dextrodimetanfetamina a 1% ou menos.

Um excesso de dextroanfetamina é utilizado para limitar a formação de dextrodimetanfetamina.

Então, será Dextrometanfetamina ou Metanfetamina Racémica?!

 

[Doktor Faust]

A resposta curta é: sob as condições de reação, é quase impossível obter qualquer quantidade significativa de metanfetaminaa partir da anfetamina. O único produto é N,N-dimetilanfetaminajuntamente com a anfetamina.

A reação em questão é o procedimento de Eschweiler-Clarke, ou seja, a metilação exaustiva de aminas primárias (e secundárias), utilizando formaldeído e ácido fórmico. Trata-se de um método antigo, mas altamente eficaz, para a preparação de N,N-dimetil-alquilaminas terciárias.

É pouco provável que se obtenha uma quantidade significativa de uma amina secundária (isto é, metanfetamina) nas condições de reação, independentemente da estequiometria. As aminas secundárias são geralmente mais reactivas do que as primárias, pelo que reagem rapidamente, dando origem a aminas terciárias. Além disso, a reação requer temperaturas elevadas (~100oC), reduzindo ainda mais a seletividade e a possibilidade de formação de aminas secundárias.

No caso de se utilizarem quantidades limitadas de ácido fórmico e formaldeído (qualquer quantidade inferior à estequiométrica), a composição típica da mistura reacional deve ser a indicada abaixo:

Assim, o produto desejado 3 (dextrometanfetamina ou metanfetamina racémica) estará quase certamente ausente (qualquer análise experimental da mistura reacional requer, pelo menos, cromatografia gasosa, de preferência cromatografia gasosa acoplada a espetrometria de massa).

Além disso, mesmo que seja produzida alguma metanfetamina, a mistura (1 + 2 +3) seriam quase impossíveis de separar numa escala preparativa (por exemplo, >1 g), devido a pontos de ebulição semelhantes e outras caraterísticas (as três aminas são bastante voláteis, praticamente impossibilitando a cromatografia em coluna). A única opção seria a cromatografia gasosa preparativa ou a HPLC preparativa, ambas extremamente dispendiosas para os compostos em causa. Assim, toda a experiência seria praticamente inútil.


Mecanisticamente, a reação envolve a transferência de hidretos do ácido fórmico, como se mostra abaixo:

A questão da racemização é mais complexa, porém é relevante apenas para a amina terciária 2. A possível racemização pode ocorrer, através do equilíbrio ácido-catalítico das iminas 1a e 1bmostrado abaixo. Também é possível a transaminação, conduzindo à cetona 4 e metilamina 5. Todas estas reacções são apenas uma possibilidade, não sendo provável que ocorram de forma significativa.

Assim, é razoável esperar que a N,N-dimetilamina 2 em bons rendimentos como único produto, provavelmente com pouca ou nenhuma racemização.

Geralmente, a conversão selectiva de aminas primárias em secundárias (por exemplo, anfetamina em metanfetamina) requer diferentes abordagens sintéticas. Por exemplo, a redução de formamidas secundárias com LiAlH4 ou DIBAL-H ou, em alternativa, a N-alquilação de aniões amidatos, derivados de carboxamidas secundárias, como as formamidas, ou carbonatos BOC, seguida de hidrólise ácida. Existem também outros métodos.

Por último, a metanfetamina (dextro ou racémica) não é normalmente preparada a partir da anfetamina em qualquer escala significativa, devido à relativa complexidade dos procedimentos e à baixa relação custo-eficácia. No entanto, não é impossível, embora não se utilize o processo de Eschweiler-Clarke.

 

[BlueDex]

Assim, temperaturas elevadas significam N,N-Dimetildextroanfetamina 5% e restos de anfetamina 95%. Era apenas para converter 10% da Dextroanfetamina em Dextrometanfetamina. Talvez fosse melhor usar formaldeído para converter 10% de dextroanfetamina usando paládio em amálgama de carbono e alumínio galinstan e apenas 1% de ácido fórmico sob uma atmosfera inerte de dióxido de carbono. A minha ideia é converter apenas 10% da dextroanfetamina em dextrometanfetamina. Assim, talvez 10% de formaldeído e dextroanfetamina e paládio sobre amálgama de carbono e alumínio galinstan e 1% de ácido fórmico e uma atmosfera inerte de dióxido de carbono. Temperatura 30°C e tempo de reação 24 horas e depois talvez 5% a 10% sejam Dextrometanfetamina. Se for possível utilizar fenil-2-propanona e metilamina, então pode tratar-se de metanfetamina racémica. Se se utilizar ciclo-hexil-2-propanona e metilamina, obtém-se propil-hexedrina.

Monometilação de Anfetaminas - [www.rhodium.ws]

 

[Doktor Faust]

Como explicado anteriormente, qualquer variação da abordagem do formaldeído para converter dextroanfetamina em dextrometanfetamina não tem valor prático, embora possam ser obtidas quantidades insignificantes. Isto é verdade independentemente dos tipos de reagentes/reagentes utilizados ou da sua proporção relativa. Esta conclusão resulta definitivamente da grande quantidade de literatura publicada (artigos, patentes, etc.), bem como das experiências reais com várias aminas primárias, para além da própria anfetamina. No entanto, não se pode excluir que alguns investigadores tenham tentado a reação e publicado os resultados algures.

Como já foi explicado anteriormente, a separação prática de qualquer mistura que contenha anfetamina, metanfetamina e N,N-dimetilanfetamina é muito difícil. A utilização de cromatografia gasosa preparativa ou de HPLC preparativa seria provavelmente eficaz, mas altamente impraticável e dispendiosa. A destilação fraccionada normal, sob pressão reduzida, não pode separar a mistura, porque os pontos de ebulição das três aminas são muito próximos (as três têm p.b. na gama ~200-210oC/760 mmHg, ou ~90oC/15 mmHg). Em princípio, é possível realizar a separação utilizando a destilação fraccionada com uma coluna fraccionada de banda giratória, Fig. 1, embora o equipamento seja muito dispendioso (ver, por exemplo, https://brinstrument.com/fractional-distillation/spinning-band-distillation).

Fig. 1

Também mencionado anteriormente, existem métodos alternativos para converter a dextroanfetamina 1 em dextrometanfetamina 3. Dois deles são aqui apresentados com algum pormenor.

Nota. As transformações específicas apresentadas nos Esquemas 1 e 2 não foram realizadas experimentalmente e apenas se espera que ocorram por analogia com as numerosas reacções semelhantes que foram efetivamente realizadas. Assim, embora seja muito provável, não há garantia de que os rendimentos e as condições necessárias sejam os apresentados. Na prática, isto significa que qualquer pessoa que realize a síntese terá de fazer algumas experiências, ajustando as condições de reação e fazendo variações de temperaturas, tempos de reação, quantidades relativas dos reagentes e reagentes, etc.

É obrigatório ter bons conhecimentos teóricos de química orgânica, bem como a proficiência em síntese orgânica experimental. Além disso, um laboratório solidamente equipado.

MÉTODO 1.

Conversão da dextroanfetamina 1 em formamida 2seguida da redução do grupo carbonilo da formamida ao grupo metilo. O produto é a dextrometanfetamina 3Esquema 1
A maioria das aminas primárias (se não estiverem estericamente impedidas) reage diretamente com o formato de etilo, resultando na formamida correspondente. (Mecanicamente, a reação é a aminólise). Em geral, o grupo carbonilo das carboxamidas, incluindo as formamidas, pode ser reduzido ao grupo metileno, utilizando vários agentes redutores. Estes incluem LiAlH4 (hidreto de alumínio e lítio), DIBAL-H (hidreto de alumínio e di-isobutilo), vários boranos (por exemplo, BH3), etc.
Um reagente redutor simples e fácil de utilizar consiste numa mistura de borohidreto de sódio (NaBH4) e iodo elementar (I2), em teta-hidrofurano (THF). Foi descrito pela primeira vez num artigo publicado em 1992 e utilizado extensivamente desde então.(https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)81236-9). (Os pormenores experimentais são apresentados no artigo original, que pode ser descarregado, utilizando o número DOI 10.1016/S0040-4020(01)81236-9, a partir do endereço https://sci-hub.se/. Encontra-se também em muitos artigos posteriores.

Esquema 1

Os reagentes alternativos para a redução são o LiAlH4 e o DIBAL-H, acima mencionados. Embora sejam muito eficazes, são mais difíceis de manusear, pirofóricos e podem explodir em contacto com água, álcoois, etc. (ambos estão disponíveis comercialmente, o último principalmente em solução).



MÉTODO 2, esquema 2.

Formação, alquilação e clivagem do derivado BOC (carbamato) da dextroanfetamina 1

As aminas primárias reagem facilmente com muitos agentes de acilação (por exemplo, cloretos de ácidos carboxílicos, anidridos, etc.), dando origem às carboxamidas correspondentes. Quando se utiliza um reagente padrão conhecido como anidrido BOC, o produto é um carbamato BOC. No caso da dextroanfetamina 1a estrutura do carbamato resultante é 4Esquema 2. A reação de introdução do grupo BOC decorre normalmente sem problemas, com rendimentos quase quantitativos. Carbamatos como 4possuem um hidrogénio ligeiramente ácido, representado a magenta, que pode ser removido por bases fortes, tipicamente hidreto de sódio, NaH. O resultado é a formação de um sal 4aem que o anião é um nucleófilo moderadamente forte e pode ser N-alquilado com vários alcanos halogenados, neste caso iodeto de metilo. O carbamato N-metilado5 deve ser obtido com bons rendimentos. A etapa final representa a clivagem do grupo BOC, que é uma reação catalisada por ácido. Esta reação geral é bem conhecida da química dos péptidos).

Há vários relatos na literatura de que a etapa de desprotonação e alquilação pode ser efectuada utilizando NaOH aquoso em vez de NaH em solvente anidro (DMF). Estas reacções ocorrem em condições de transferência de fase (PTC), isto é, na presença de sais de amónio quaternários, tais como TEBA ou TBAB, Esquema 2B. Os sais quaternários são frequentemente utilizados em quantidades estequiométricas, embora as variantes catalíticas também sejam comuns. A segunda fase da reação é um solvente orgânico imiscível com água, geralmente tolueno. Geralmente, a reação PTC tem menos probabilidades de assegurar bons rendimentos nas reacções deste tipo (se é que existem, uma vez que podem falhar completamente). Além disso, é frequente encontrar mais produtos secundários. No entanto, vale a pena tentar.