Vamos esclarecer uma coisa: só existe um "tipo" de MDMA

[triptonaut123]

Para ser justo e manter o tema, existe apenas uma 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA). Não existe, de facto, outra MDMA numa forma 100% pura, porque o nome representa uma determinada molécula. Podem argumentar o que quiserem sobre as impurezas que afectam os efeitos, etc., e sobre o facto de a síntese ser complicada, e de a MDMA 100% pura ser raramente vendida em circuitos ilegais, mas isso não é o que o OP está a dizer.

 

[Richardrahl]

Está a incluir hidratos, etc.?

 

[Richardrahl]

Como já foi referido anteriormente, a natureza das formas sólidas multicomponentes é tal que existe uma sobreposição significativa entre sais, cocristais e hidratos (Esquema 2), o que pode criar dificuldades no que respeita à classificação. Tendo isto em mente, o forte consenso dos autores é que os cocristais devem ser naturalmente agrupados com os sais por esta e várias outras razões:
-Dado que a diferença entre um sal e um cocristal pode ser apenas o movimento de um protão em cerca de 1 Å, existe alguma razão para que o tipo de interação numa forma sólida deva ser utilizado para a classificar? Por exemplo, um solvato de ácido fórmico de um API poderia ser classificado como um solvato, um cocristal ou um sal. No entanto, só a natureza da interação entre os dois componentes dirá como classificar um tal complexo molecular. Será que a natureza desta interação tem alguma relevância para a ciência farmacêutica e para o desempenho clínico?
A questão do "continuum sal-cocristal" (17), que foi levantada pela FDA, não foi estudada com suficiente amplitude ou profundidade para concluir a frequência ou a importância deste fenómeno. Além disso, a questão torna-se discutível se os sais e os cocristais farmacêuticos forem agrupados.
-Tal como os sais, os cocristais têm estequiometrias definidas e características semelhantes de especiação em solução, tais como efeitos de componente comum (semelhantes aos efeitos de ião comum dos sais), ionização múltipla (API e coformador) e associação (auto-associação e complexação).
-À semelhança dos sais, os cocristais apresentam um produto de solubilidade (Ksp) e um pHmax (que especifica a região de estabilidade termodinâmica do cocristal). (18) Estas propriedades são de importância primordial nos aspectos de desempenho e nos procedimentos analíticos que os cocristais exigirão (tais como o nível de coformador, componentes comuns) para fornecer uma garantia razoável da sua segurança e eficácia.
-Já existem medicamentos comercializados que podem ser classificados como cocristais. O citrato de cafeína, (19) o Depakote (o cocristal de ácido valpróico do valproato de sódio), (20) e o oxalato de escitalopram são comercializados como sais, mas poderiam ser classificados como cocristais de acordo com a definição proposta.
-Polimorfismo em cocristais (diferentes arranjos de empacotamento com a mesma composição, por exemplo, carbamazepina: sacarina (21) (Figura 3), piroxicam: ácido 4-hidroxibenzóico (11d) e hidratos de cocristais) (22) desafiam a ideia de que os formadores de cocristais desempenham o mesmo papel que o de um excipiente. Pelo contrário, os cocristais são novas formas sólidas que podem ser patenteadas (23) e são conhecidos por modularem as propriedades físico-químicas, como a solubilidade em qualquer direção

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Não sou eu os "mapas" Durante o meu A-levels (a versão britânica do liceu), optei por deixar as aulas de arte e dedicar-me à química. Tinha começado a gostar muito de química durante os meus anos de escola e acabou por me parecer uma opção melhor para estudar do que arte, que me parecia demasiado abstrata - a química é exacta e previsível, certo? No entanto, o que aprendi ao longo desses anos e da minha subsequente licenciatura em química foi algo diferente: a ciência não é exacta e a nossa compreensão está em constante evolução. Começou a parecer uma tentativa incessante de colocar conjuntos cada vez mais complexos de pinos redondos em buracos quadrados.


Dito isto, não é que os resultados destes esforços científicos humanos não sejam espantosos e necessários, uma vez que incluem feitos de engenharia e medicina. A questão é que mesmo esses feitos são imperfeitos; nem sempre são totalmente compreendidos e podem comportar riscos. Tal como o edifício que ganhou prémios pelo seu brilhantismo estrutural e arquitetónico pode ter falhas desconhecidas e falhar anos mais tarde, o medicamento que se mostra altamente eficaz na sua indicação-alvo pode ter efeitos secundários desconhecidos que surgem após o licenciamento.


Estes antecedentes ajudam-me a compreender por que razão a química da MDMA, uma molécula bem conhecida, desenvolvida pela primeira vez em 1912 e patenteada pela Merck em 1914, não é exacta, ainda não é totalmente conhecida e continua a exigir análises e controlos pormenorizados e rigorosos.

E porque é que não se dissolve facilmente em água. Penso que este último argumento é também o mais forte contra o vosso caso. . Se as pessoas não a colocassem em água, etc., etc., etc., mesmo depois de múltiplas recristalizações em múltiplos solventes, ao ponto de a MDMA começar a parecer fragmentos de metanfetaminas puras, mas ainda com problemas em água ou por via oral, tem uma biodisponibilidade excelente na ordem dos 60-70%, que voa pela janela quando recristalizo a MDMA para parecer metanfetaminas puras. Comigo e com muitas outras pessoas, a sensação de falta de brilho ainda era estranha?


O caminho para uma molécula, portanto, desde a fase inicial do API e do medicamento até um produto comercial, é iterativo. Envolve níveis crescentes de compreensão em torno da síntese, potenciais impurezas, isómeros, formas cristalinas e propriedades físicas - todas elas precisam de ser controladas e compreendidas ao máximo, pois podem ter um efeito na segurança e farmacologia da droga.

A química da MDMA não é um dado adquirido e requer um desenvolvimento especializado para atingir o padrão comercial de que necessitamos para garantir o acesso dos doentes e a segurança à escala. No entanto, não se deve esperar que deixemos de aprender sobre a química deste composto; as mudanças no processo de fabrico, na escala e na formulação do produto podem trazer consigo novos desafios e lições.

A química comercial da MDMA: da investigação ao acesso dos doentes

Escrito por Heather Clouting, M.Sc. Boletim da MAPS primavera 2020: Vol. 30, No. 1 Faça o download deste artigo. Há quase 20 anos atrás, durante o nosso último ano de universidade, enquanto estudávamos para o nosso bacharelato em química, pensei que dois colegas estudantes e eu éramos rebeldes por sugerir que a nossa...

mapas.org

 

[Richardrahl]

Eu também quero dizer que não sei nada sobre isto, mas deve haver alguma coisa que outras pessoas entendam melhor do que eu. e têm diplomas, mas a verdade honesta é que eu acho que os verdadeiros profissionais, mesmo as pessoas que produzem centenas de quilos, ainda estão a perder alguma coisa, talvez o Nick Sand ou outros possam saber ... mas, por outro lado, a MAPS nem sequer tem muito mais informações do que eu ou outros ...

 

[Richardrahl]

Acredita em mim, não é assim tão simples...

O ácido sulfúrico é uma substância química, não é muito complexa e dissolve-se facilmente em água. Penso que este último argumento é também o mais forte contra o teu caso. O estômago decompõe qualquer forma de MDMA porque se dissolve facilmente. Tem uma biodisponibilidade excelente, na ordem dos 60-70%. Se estás tão preocupado com o polimorfismo da MDMA, dissolve o teu material em água, deixa de haver polimorfismo, apenas moléculas de MDMA na água.

 

[Richardrahl]

Asseguro que despejámos vários tipos de mdma diferentes na água, adicionámos mais mdma, aumentámos a dose, IM/IV. É um mdma abaixo da média causado por impurezas, polimorfismo e afins

 

[triptonaut123]

Já percebi, meu, a MDMA já não te faz sentir o mesmo, andas a tomá-la há quase 40 anos. Fez um estrago no teu cérebro e, mesmo que não tenha feito, sabes demasiado e a magia desapareceu. As pessoas têm vindo a falar sobre a magia da MDMA desaparecer desde os anos 80, não é nada de novo. Se eu foder a minha mulher durante 40 anos, não vai ser a mesma coisa que no primeiro mês, não há vergonha nenhuma em admitir isso. Se eu tomar MDMA, sinto o efeito quase completo, mas ainda não é o mesmo, falta alguma coisa. Não culpo o composto por isso, é perfeitamente puro, só que a máquina (o meu cérebro) percebe-o de forma diferente. Se eu apresentar a um amigo (e fi-lo muitas vezes), ele terá a experiência de uma vida. Daqui a 10 anos estarão a falar sobre isso, e eu sei que estarão, é por isso que o faço. Mas também sei que essa sensação já não existe para mim.

Este será provavelmente o meu último post neste tópico, pois tenho a sensação de que estou a falar para uma parede. Encontra-me um exemplo de um medicamento hidrossolúvel que tenha problemas de polimorfismo na literatura. Vai ser muito difícil, garanto-lhe. E se encontrarem algo no lado apolar, sabem qual é a solução? Sim, transformá-lo num sal. Por definição, qualquer molécula que seja ingerida dissolvendo-a completamente em água, não tem problemas de polimorfismo.

 

[Richardrahl]

A "perda de magia" não explica a questão, porque o perfil de efeitos alternativos foi experimentado por utilizadores iniciantes de MDMA, INCLUINDO VIRGENS DE MDMA e utilizadores com um curto historial de utilização. Além disso, muitos utilizadores que experimentaram esta MDMA de qualidade inferior passaram a experimentar a MDMA tradicional de outros lotes de produto sem perda de qualidade para a experiência....

E estou a dizer-vos, HOMEM, EU TIVE MDMA que 100% parecia vidro, que eu pessoalmente recristalizei como nenhum outro 3-4 vezes com Dh20, acetona e MEOH ... passa com FTIR... colocado em água ou tomado normalmente e não sei o que dizer que teve um efeito Subpar... De certeza que há coisas que não sabemos. Ou são polimorfos que estão a afetar a solubilidade e a desilusão num líquido ou o que eu e muitos outros não fazemos ideia

Eu próprio, depois desse lote, encontrei um lote muito bom da MDMADOTCOM e a minha namorada também. Depois encontrei lixo. Comparei ambos os cristais por FTIR

Também tive mdma feito a partir de safrole da penta manufacturing antes do lote da mdmadotcom mas as pessoas precisavam de 300+mg, parecia que não estava a funcionar mas passou no gcms e falhou no NMR.

A minha experiência com o Safrole foi muito boa, mas não foi fácil. E é realmente muito, muito, muito estranho... muito mais do que parece

 

[Richardrahl]

Eu percebo, meu, a MDMA não te faz sentir o mesmo, andas a tomá-la há quase 40 anos. Fez um estrago no teu cérebro, mas acho que tu não entendes.

Porque eu tomei AMBOS os bons e os maus lotes depois de 2007. E já em 2021/22 encontrei mdma de boa qualidade. E um lote mau depois. É definitivamente alguma coisa. O que é que eu não faço ideia. E não. Colocar aquele mdma testado por FTIR de recristalização múltipla realmente puro na água ... ainda tinha efeitos sem brilho ... Voltando ao lote mdmadotcom, era bom. De volta ao produto de lixo, era lixo. Tentei novamente o mdmadotcom depois de experimentar o lixo e esperar...

Funciona como esperado

O que aconteceu foi que o meu marido e a minha mulher ficaram muito preocupados com o facto de eu não ter tido sorte com o produto. É triste não ter mais acesso ao NMR para ver melhor

 

[Richardrahl]

Encontra-me um exemplo de um medicamento solúvel em água que tenha problemas de polimorfismo na literatura.

ok, vou morder

As consequências do medicamento antirretroviral Ritonavir da Abbott Laboratories, utilizado para tratar a infeção pelo VIH e a SIDA, e os problemas de polimorfismo ainda não foram universalmente compreendidos. A indústria farmacêutica mundial ainda não tomou medidas para evitar o polimorfismo, pelo que vale a pena repetir a história.


Em 1996, a Abbott lançou no mercado um inibidor eficaz da protease, o Norvir®, cujo desenvolvimento custou à empresa mais de 200 milhões de dólares. O medicamento foi formulado como uma solução encapsulada de etanol/água. No verão de 1998, o fornecimento do medicamento foi interrompido pelo aparecimento de uma nova forma cristalina (polimorfismo) numa fábrica nos EUA e, mais tarde, numa fábrica em Itália. Esta nova forma polimórfica, termodinamicamente mais estável, tinha propriedades físicas muito diferentes das do material anterior e a Abbott foi forçada a retirar o medicamento da venda. A nova forma não passou nos testes de dissolução e precipitou-se dentro das cápsulas. A empresa perdeu cerca de 250 milhões de dólares em vendas, bem como centenas de milhões de dólares a tentar recuperar o polimorfo original enquanto o produto estava fora do mercado. Sem dúvida, muitos doentes com SIDA não foram ajudados pela ausência do produto. O que parece ter acontecido foi que um produto de degradação obtido durante o fabrico iniciou o aparecimento de uma segunda forma cristalina, um segundo polimorfo.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impacto do polimorfismo no fabrico de medicamentos

Com o conhecimento do polimorfismo na substância medicamentosa, o cientista farmacêutico genérico deve conceber uma formulação que supere os efeitos do polimorfismo. Os compostos altamente solúveis em água não têm qualquer efeito na bioequivalência, uma vez que o primeiro passo na biodisponibilidade de qualquer medicamento é a solubilização. O único efeito que o polimorfismo pode ter no caso de um composto altamente solúvel em água é no que respeita à capacidade de fabrico. Foi referido [1] que a forma das partículas e a densidade do pó

No entanto, os utilizadores de mdma esmagaram-no antes de o colocar na água...

Impacto do polimorfismo na bioequivalência da formulação

Como foi demonstrado no exemplo do ritonavir, o principal impacto do polimorfismo é no que respeita à dissolução do medicamento. A dissolução é um pré-requisito para a bioequivalência, uma vez que o medicamento deve primeiro dissolver-se antes de poder ser absorvido pelo trato gastrointestinal [18]. Em geral, a forma polimórfica mais estável terá a solubilidade mais baixa. Uma vez que a bioequivalência é a biodisponibilidade relativa, no caso de compostos pouco solúveis, o polimorfismo deve ser superado pela química da formulação em

Conclusão
O impacto dos polimorfos de substâncias medicamentosas no desenvolvimento de produtos farmacêuticos genéricos gira em torno da solubilidade da substância medicamentosa e da dissolução do produto farmacêutico. Uma vez identificada a existência de polimorfismo através da literatura, a substância medicamentosa disponível deve ser avaliada. Com base na solubilidade da substância medicamentosa, podem ser desenvolvidas formulações. No caso de compostos com fraca solubilidade, a formulação deve ser desenvolvida de modo a que o efeito do polimorfismo na

 

[Richardrahl]

Importância da solubilidade na biodisponibilidade dos medicamentos

A solubilidade é a capacidade de um soluto se dissolver num solvente para formar uma solução homogénea do soluto no solvente. Esta propriedade é influenciada pela temperatura e pela pressão[17]. As solubilidades aquosas típicas são indicadas em várias Farmacopeias, incluindo a Farmacopeia dos EUA(Tabela 1).
A solubilidade é uma propriedade essencial dos medicamentos, uma vez que estes têm de se dissolver para serem absorvidos através das membranas e chegarem ao local de ação. Consequentemente, a solubilidade é um dos parâmetros mais críticos e importantes que influenciam a biodisponibilidade do fármaco, ou seja, a capacidade de um fármaco estar disponível numa concentração adequada no local de ação, independentemente da forma de dosagem farmacêutica e da via de administração.


A importância do parâmetro de solubilidade é confirmada no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)[24], um quadro científico para a classificação de substâncias medicamentosas com base na sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal[22,25]. O BCS tem em conta três factores principais que regem a taxa e a extensão da absorção de medicamentos a partir de formas de dosagem oral sólidas de libertação imediata: (1) dissolução; (2) solubilidade; e (3) permeabilidade intestinal. De acordo com o BCS, as substâncias medicamentosas são classificadas da seguinte forma

• Classe 1: Alta Solubilidade-Alta Permeabilidade
• Classe 2: Baixa Solubilidade-Alta Permeabilidade
• Classe 3: Alta Solubilidade-Baixa Permeabilidade
• Classe 4: Baixa Solubilidade-Baixa Permeabilidade
  
  
  Na verdade, foi demonstrado que as diferenças entre a solubilidade de um polimorfo e de outro são normalmente inferiores a um fator de 2[34] ou, mais raramente, de 5[35]. Assim, embora um polimorfo possa oferecer uma ligeira melhoria na solubilidade em comparação com o composto original, este benefício pode ser compensado pelo facto de ser também menos estável do que o original, pelo que pode não haver vantagem em escolher este polimorfo em vez do composto original. De facto, as formas metaestáveis e mais solúveis tendem a converter-se na forma termodinamicamente mais estável num período de tempo relativamente curto. A presença de excipientes específicos ou de processos químicos e/ou tecnológicos particulares pode acelerar a transição para o estado sólido[36,37]. Esta transição pode processar-se de acordo com a estabilidade termodinâmica relativa das formas metaestáveis ou ser acelerada pela presença de sementes de um polimorfo noutro, com repercussões importantes na prática clínica, como foi o caso do ritonavir (ver o parágrafo específico).
  Os solvatos, também impropriamente denominados pseudopolimorfos[38], são sólidos cristalinos que contêm na estrutura cristalina proporções estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Quando o solvente incorporado é a água, o solvente é chamado de hidrato[27]. Em geral, não é desejável utilizar solventes para medicamentos e produtos farmacêuticos, uma vez que a presença de resíduos de solventes orgânicos pode ser tóxica; os regulamentos para todos os solventes orgânicos em produtos para uso humano estabelecem limites específicos para a exposição diária permitida ao solvente residual na preparação formulada.
  A solubilidade e a taxa de dissolução de um fármaco podem diferir significativamente para diferentes solventes e, em particular, para os hidratos. As revisões importantes sobre solventes e hidratos farmacêuticos são as de Morris[39] e Khankari e Grant[11].
  Os hidratos podem ter uma taxa de dissolução mais rápida ou mais lenta do que a forma anidra correspondente, embora, mais frequentemente, os primeiros sejam mais lentos do que os segundos[40], talvez porque haja menos locais da molécula do fármaco disponíveis para interação com a água durante a dissolução. Um exemplo clássico é o anidrato de teofilina, que se dissolve mais rapidamente do que a sua forma hidratada[41,42].
  Noutros casos, a forma hidratada apresenta uma taxa de dissolução mais rápida do que a sua forma anidra: por exemplo, verificou-se que o di-hidrato de eritromicina apresenta uma taxa de dissolução significativamente mais rápida do que as formas mono-hidratada e anidra[43,44].
  A glibenclamida foi isolada sob a forma de solvatos de pentanol e tolueno, e estes solvatos apresentaram uma solubilidade e uma taxa de dissolução mais elevadas do que dois polimorfos não solvatados[45].
  A estabilidade física dos hidratos e das formas anidras depende fortemente da humidade relativa e/ou da temperatura do ambiente[46,47,48], e as transições de uma forma para a outra ocorrem como consequência de variações nas condições de armazenamento e/ou tratamentos tecnológicos[37,49].
  Em particular, as transições de anidro para hidrato podem ocorrer durante a dissolução na interface fármaco/meio e podem afetar a taxa de dissolução e talvez a biodisponibilidade[46].

Os parágrafos seguintes apresentam vários exemplos de fármacos pouco solúveis para os quais as questões polimórficas se revelaram importantes.

5.1. Palmitato de cloranfenicol

Um exemplo clássico, com décadas de existência, da importância do polimorfismo para a biodisponibilidade é o palmitato de cloranfenicol, um pró-fármaco do cloranfenicol com propriedades antibióticas, desenvolvido com o objetivo de obter um derivado com um sabor mais agradável[64]. O palmitato de cloranfenicol existe em três formas polimórficas[65,66,70,71], a forma estável A (modificação biologicamente inativa), a forma metaestável B (modificação ativa) e a forma instável C[67], que recentemente foram completamente caracterizadas graças aos avanços nos métodos analíticos[68,69]. O polimorfo A é o termodinamicamente estável, mas a sua absorção nos seres humanos é significativamente inferior à do polimorfo B[72], porque a forma B dissolve-se mais rapidamente do que a forma A e tem uma solubilidade muito mais elevada[73]. Esta diferença de solubilidade resulta provavelmente na diferença das taxas de hidrólise do éster e, por conseguinte, na diferença de absorção oral, se se considerar que o palmitato de cloranfenicol tem de ser hidrolisado por esterases intestinais antes de poder ser absorvido[74]. Estes resultados foram também comprovados pelos baixos níveis séricos atingidos pelo polimorfo estável A, enquanto o polimorfo metaestável produziu níveis séricos muito mais elevados quando a mesma dose foi administrada[75].

5.2. Oxitetraciclina

Embora se saiba há muitos anos, com base em vários estudos, que os níveis de oxitetraciclina no sangue dos doentes diferem consoante o fornecedor das cápsulas de oxitetraciclina[77] ou que o desempenho da dissolução in vitro dos comprimidos de oxitetraciclina difere consoante as várias fontes[78], só mais recentemente é que estas diferenças foram atribuídas à presença de diferentes polimorfos[76]. Os comprimidos preparados a partir do polimorfo da forma A dissolveram-se significativamente mais lentamente do que os comprimidos preparados a partir do polimorfo B: de facto, os comprimidos com o polimorfo da forma A exibiram cerca de 55% de dissolução aos 30 minutos, enquanto os comprimidos com o polimorfo da forma B exibiram uma dissolução quase completa (95%) ao mesmo tempo. Seriam úteis mais estudos de caraterização das propriedades físicas e químicas dos polimorfos da oxitetraciclina, uma vez que não existem trabalhos recentes disponíveis na literatura.

5.3. Carbamazepina

Formas polimórficas altamente diferentes de carbamazepina, um fármaco utilizado no tratamento da epilepsia e da nevralgia do trigémeo, foram descobertas através de métodos clássicos de cristalização e completamente caracterizadas de um ponto de vista físico-químico[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Mais recentemente, uma estratégia de design de engenharia de cristais facilitou a síntese supramolecular de 13 novas fases cristalinas da carbamazepina[90].
Embora diferentes estudos tenham demonstrado que as formas anidra e di-hidratada da carbamazepina têm uma farmacocinética semelhante nos seres humanos[92], e outro tenha indicado que não há diferenças na biodisponibilidade entre um produto genérico de carbamazepina e um produto inovador[93], foram registados vários insucessos clínicos com a carbamazepina[94,95]. Em particular, foram observados vários problemas com os comprimidos genéricos de carbamazepina, que foram recolhidos devido a falhas clínicas e alterações de dissolução[96]. Sugeriu-se que as discrepâncias nos parâmetros clínicos e o comportamento clínico irreproduzível em diferentes lotes e fornecedores dos comprimidos genéricos de carbamazepina se deviam à absorção de humidade durante o armazenamento. De facto, é bem conhecido que a carbamazepina anidra se converte em di-hidrato no espaço de 1 h, quando a forma anidra é suspensa em água[91]. Mais recentemente, confirmou-se que a taxa de dissolução inicial da carbamazepina era da ordem da forma III > forma I > di-hidrato, enquanto a ordem dos valores de AUC era da forma I > forma III > di-hidrato. Esta discrepância pode ser atribuída à rápida transformação da forma III em di-hidrato nos fluidos gastrointestinais[97].

5.4. Ritonavir

Descobriu-se que o ritonavir, um medicamento antirretroviral da classe dos inibidores da protease utilizado para tratar infecções por VIH-1, tem um polimorfismo que tem um forte impacto na solubilidade e na taxa de dissolução. Inicialmente, apenas uma forma foi descrita, tendo sido formulada como cápsulas de gel macio contendo uma molécula de solução de etanol/água. Dois anos após o lançamento do produto, vários lotes não cumpriram as especificações de dissolução. Foi descoberta uma nova forma II termodinamicamente estável, mas esta forma precipitou-se para fora da solução, tendo uma solubilidade intrínseca ~50% inferior à da forma de referência. Este facto acabou por obrigar o fabricante a retirar a formulação original do mercado[36] e a reformulá-la num veículo oleoso.
Utilizando técnicas de espetroscopia e microscopia de estado sólido, incluindo RMN de estado sólido, espetroscopia de infravermelhos próximos, difração de raios X em pó e raios X de cristal único, verificou-se que o ritonavir apresenta polimorfismo conformacional com duas redes cristalinas únicas que têm propriedades de solubilidade significativamente diferentes[98]. Além disso, o rastreio HT identificou um total de cinco formas, as duas formas bem conhecidas e três desconhecidas[60].

5.5. Atorvastatina cálcica

A atorvastatina cálcica é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, com forte capacidade de reduzir o colesterol no sangue. A atorvastatina, a molécula mais preferida entre as estatinas, foi desenvolvida e comercializada pela Pfizer sob o nome comercial de Lipitor®[121] e foi o medicamento mais vendido nos EUA até a sua patente expirar em 2011. A atorvastatina é instável e a forma hidroxiácida (HF) é convertida numa forma lactona (LF), que é 15 vezes menos solúvel do que a forma hidroxiácida[103,104]. Esta instabilidade da atorvastatina cálcica, que conduz a uma solubilidade fraca (0,1 mg/mL), é a principal causa da baixa biodisponibilidade do fármaco após administração oral: a biodisponibilidade absoluta da ATC é de apenas 14%[105].
Foram patenteadas pelo menos 60 formas polimórficas/solvatos/hidratos[99,100,101] e várias empresas farmacêuticas estão a desenvolver ou já desenvolveram formulações genéricas de medicamentos com base em diferentes polimorfos da atorvastatina cálcica.
Devido à expiração da patente, várias empresas produzem o ingrediente farmacêutico ativo (API) da atorvastatina cálcica, disponível no mercado como polimorfo cristalino estável I ou forma amorfa. Não é raro verificar a presença de impurezas polimórficas na atorvastatina cálcica (API) comercializada, com consequências na biodisponibilidade e estabilidade do medicamento[102].

5.6. Axitinib

O axitinib é um inibidor da tirosina quinase do fator de crescimento endotelial que interrompe a angiogénese tumoral, impedindo assim o crescimento das células cancerosas. Devido à sua grande flexibilidade molecular, foram descobertos 60 solvatos, polimorfos de solvatos e cinco formas anidras[106,107,108,109]. A formulação comercial com o nome comercial Inlyta® contém a forma anidra estável. Invulgarmente, os métodos convencionais de cristalização não conduziram à descoberta deste polimorfo mais estável; em vez disso, foi obtido pelo método invulgar de polvilhar os solvatos a alta temperatura. A compreensão da via de dessolvatação foi fundamental para a obtenção do polimorfo mais estável do axitinib[107].

5.7. Fenilbutazona

A fenilbutazona é um medicamento antirreumático potente que existe em diferentes formas polimórficas[110,111,112] e solvatadas[113]. Foram evidenciadas diferentes solubilidades, taxas de dissolução e absorção oral entre duas formas polimórficas diferentes[114].

5.8. Rifaximina

A rifaximina é um derivado sintético da rifamicina com uma absorção gastrointestinal muito baixa, mas que, no entanto, apresenta um amplo espetro de atividade antibacteriana[115,116,117]. De acordo com a Farmacopeia Europeia, a rifaximina apresenta polimorfismo cristalino[118] e foram descritos vários polimorfos (α, β, γ, δ, ε)[119]. A forma termodinamicamente mais estável, o polimorfo α, é a utilizada comercialmente. Os estudos in vitro mostram diferentes taxas de dissolução e solubilidade para estes polimorfos, e as investigações in vivo em cães encontraram diferentes padrões farmacocinéticos, com os polimorfos δ e γ a apresentarem a biodisponibilidade sistémica mais elevada[119]. Blandizzi et al.,[120] compararam uma formulação genérica de rifaximina com o produto de marca (o último contendo apenas o polimorfo-α) e descobriram que a maioria dos parâmetros de PK, como a concentração mais alta alcançada no plasma (Cmax), a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) e a excreção urinária cumulativa foram significativamente maiores após a administração da rifaximina genérica. A análise de difração de raios X da formulação genérica mostrou a presença de rifaximina-α e rifaximina amorfa, o que pode ter contribuído para o aumento da biodisponibilidade sistémica da formulação genérica.


Para a aprovação de um novo medicamento, a diretriz relativa a substâncias medicamentosas da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA afirma que é necessário utilizar procedimentos analíticos "adequados" para detetar polimorfos, hidratos e formas amorfas da substância medicamentosa e também salienta a importância de controlar a forma cristalina da substância medicamentosa durante as várias fases de desenvolvimento do produto[122].
As técnicas modernas, como a RMN-Ss e o NIR, podem identificar polimorfos em formas de dosagem (dentro de limites) e devem ajudar a melhorar a compreensão mecanicista dos polimorfos em estudos futuros[123]. Técnicas rápidas e facilmente aplicáveis, como a DSC, podem determinar a solubilidade de diferentes polimorfos de forma muito rápida e exacta[124]. A seleção de formas cristalinas de solubilidade e biodisponibilidade melhoradas é possível quando são aplicadas estratégias adequadas para garantir a estabilidade do medicamento durante o prazo de validade do mesmo. A avaliação das transições cristalinas através de tecnologias analíticas adequadas serve para prever conversões indesejadas durante o prazo de validade do medicamento.

 

[Richardrahl]

A dissolução e a solubilidade são um pré-requisito para a bioequivalência, uma vez que o medicamento deve primeiro dissolver-se antes de poder ser absorvido pelo trato gastrointestinal. E se esmagarmos a mdma até ficar uma partícula fina e fizermos Molly water ou o que quer que seja, tudo em três deve funcionar/ ser o mesmo Mas...


Os hidratos cristalinos são um tipo de forma cristalina importante do ponto de vista farmacêutico. Estima-se que um terço das substâncias farmacêuticas activas sejam capazes de formar um hidrato.27 A adição da(s) molécula(s) de água na rede cristalina altera a estrutura física e as propriedades da substância medicamentosa, incluindo alterações nas dimensões, forma, simetria e célula unitária.28 Estas alterações conduzem a diferenças nas propriedades farmacêuticas, como a solubilidade e a estabilidade química.28 A alteração da estrutura física e as propriedades que ocorrem quando se forma um hidrato devem ser consideradas num modelo preditivo de solubilidade; no entanto, a maioria dos métodos de estimativa da solubilidade assume a forma cristalina anidra mais estável ou não aborda o impacto de diferentes formas cristalinas, incluindo hidratos. Este facto pode ser problemático, tendo em conta que a forma anidra metaestável demonstrou ser 2x, 3x e até 22× mais solúvel do que o seu hidrato.29-30 Consequentemente, seria teoricamente de esperar que as estimativas de solubilidade aquosa, baseadas apenas na forma cristalina anidra, tendessem a prever em excesso a solubilidade de um fármaco que forma um hidrato mais estável em água.

Foi desenvolvido um modelo teórico para prever a razão de solubilidade dos polimorfos.31 No entanto, não existem modelos que tenham em consideração as energias adicionais presentes nos hidratos, nem a forma como essas energias afectariam a solubilidade global. Assim, o objetivo deste estudo é descrever um modelo matemático baseado numa extensão da equação de solubilidade ideal, que estima razoavelmente a solubilidade de um hidrato. Este modelo investiga o conceito de contabilizar a energia de desidratação do soluto hidratado, para além da energia de fusão do soluto anidro. Este modelo prestar-se-á à apreciação das diferenças de solubilidade que podem existir entre as formas de fármacos hidratados e anidros

 

[Mdp2p]

O único Mdma que existe é o da foto que vou mostrar (tenho mais), todos os outros são impurezas

Tenho a sorte de ser um amigo, apesar de milhares e milhares de quilómetros nos separarem do artista que sintetiza o melhor Mdma do mundo

 

[Richardrahl]

Vejo 2 ou 3 estruturas diferentes de cristais desses cristais que, na minha experiência, podem ter efeitos profundos....

Pessoalmente, precisaria de ver o que mais se parece com a parte superior, que parece uniforme e com 1 tipo ou forma de mdma, e a segunda, que parece ser do tipo 2 ou 3. A metade superior parece mais uniforme do que a metade inferior.

 

[Mdp2p]

Aprecie o espetáculo do maior cristal do mundo (28g )

 

[Mr Good Cat]

É uma forma de gelo?

 

[AKWA]

É uma aberração geométrica da natureza. Imperfeitamente perfeito em todos os sentidos.

 

[Mdp2p]

Seria um sonho sintetizar mdma... mas tive uma experiência muito, muito má com glicidatopmk (customs) e por medo não voltei a insistir

Eu poderia sintetizar um MDMA da mesma qualidade porque o meu amigo deu-me um tutorial que tenho guardado em pdf. Talvez eu não conseguisse fazer um cristal tão gigantesco como aquele porque é preciso muito conhecimento de recristalização para fazer um cristal tão monstruoso

Tenho a consolação de ser amigo do melhor sintetizador mdma do mundo, apesar de estar a milhares de quilómetros de distância de mim

 

[Mr Good Cat]

Utilizou uma solução aquosa sobre-saturada de MDMA HCl? Até que temperatura a aqueceu?

 

[Mdp2p]

palavras do próprio:


a recristalização foi a 80°C

o cristal gigante cresceu a partir de uma solução inicial de base livre + 33% hcl

com adição de H2O extra

não foi aquecido

 

[Mr Good Cat]

Interessante. Provavelmente perdi algo da vossa discussão científica. Pode enviar-me o link deste método de cristalização, por favor?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL glass crystals - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: