Passo 1. 2,5-Dimetoxinitrostyrene.
1. Dissolveram-se 1000 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído em 5 litros de IPA a 80 *C.
2. Adicionaram-se 735 g de nitrometano, 200 ml de ácido acético e 37 ml de etilenodiamina (ciclohexilamina, butilamina), pela ordem indicada, e a reação foi mantida a 80°C, com agitação, durante 3 h.
3. A mistura foi então mantida no frigorífico durante a noite para provocar a cristalização.
4. Os sólidos foram filtrados e lavados com IPA frio, obtendo-se um sólido amarelo cristalino (600 g, 60%).
Etapa 2. 2,5-Dimetoxifeniletilamina.
1. Suspender o borohidreto de sódio (480 g) em 5 litros de IPA.
2. Adicionar 2,5-dimetoxinitrostyrene (600 g) em pequenas porções, agitando.
3. Decomposição do excesso de borohidreto.
4. Extração e destilação.
5. 500 g de óleo amarelo (propano).
6. Adicionar 5 litros de IPA.
7. Adicionar 8 mmol de Zn.
8. Adicionar 3,5 mmol de HOAc.
9. 240 g de óleo amarelo-base.
Etapa 3. Halogenação.
3.1. Bromação var.
1. Adicionar ao balão a base de 2,5-dimetoxifeniletilamina.
2. Adicionar HBr 48% 1,1mmol ao balão e agitar.
3. H2O2 1,1 mmol gota a gota no balão e agitação.
4. Após a adição de todo o H2O2, agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente.
5. Extração com EtOAc e adição de acetona.
6. Acidificar com HBr 48% ou HCl conc. a pH 6.
7. Colocar no congelador durante 12 horas.
8. Filtrar e secar o 4-bromo-2,5-dimetoxifeniletilamina hbr (hcl).
Etapa 4. NBOMe.
1. A uma suspensão de cloridrato (ou bromidrato) de 2C-X (1,0 mmol) e 2-metoxibenzaldeído (1,1 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado Et3N (1,0 mmol) e a reação foi agitada até a formação da imina estar completa de acordo com (30 min a 3 h).
2. Adicionou-se NaBH4 (2,0 mmol) à reação, que foi agitada durante mais 30 minutos.
3. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e redissolvida em EtOAc/H2O (30 mL, 1:1).
4. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 × 15 mL).
5. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida.
6. A base livre purificada foi dissolvida em EtOH (2 mL) e adicionou-se HCl etanólico (1M, 2 mL) e a solução foi diluída com Et2O até à formação de cristais.
7. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida. Rendimento: 88%
1. Dissolveram-se 1000 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído em 5 litros de IPA a 80 *C.
2. Adicionaram-se 735 g de nitrometano, 200 ml de ácido acético e 37 ml de etilenodiamina (ciclohexilamina, butilamina), pela ordem indicada, e a reação foi mantida a 80°C, com agitação, durante 3 h.
3. A mistura foi então mantida no frigorífico durante a noite para provocar a cristalização.
4. Os sólidos foram filtrados e lavados com IPA frio, obtendo-se um sólido amarelo cristalino (600 g, 60%).
Etapa 2. 2,5-Dimetoxifeniletilamina.
1. Suspender o borohidreto de sódio (480 g) em 5 litros de IPA.
2. Adicionar 2,5-dimetoxinitrostyrene (600 g) em pequenas porções, agitando.
3. Decomposição do excesso de borohidreto.
4. Extração e destilação.
5. 500 g de óleo amarelo (propano).
6. Adicionar 5 litros de IPA.
7. Adicionar 8 mmol de Zn.
8. Adicionar 3,5 mmol de HOAc.
9. 240 g de óleo amarelo-base.
Etapa 3. Halogenação.
3.1. Bromação var.
1. Adicionar ao balão a base de 2,5-dimetoxifeniletilamina.
2. Adicionar HBr 48% 1,1mmol ao balão e agitar.
3. H2O2 1,1 mmol gota a gota no balão e agitação.
4. Após a adição de todo o H2O2, agitar durante 1,5 horas à temperatura ambiente.
5. Extração com EtOAc e adição de acetona.
6. Acidificar com HBr 48% ou HCl conc. a pH 6.
7. Colocar no congelador durante 12 horas.
8. Filtrar e secar o 4-bromo-2,5-dimetoxifeniletilamina hbr (hcl).
Etapa 4. NBOMe.
1. A uma suspensão de cloridrato (ou bromidrato) de 2C-X (1,0 mmol) e 2-metoxibenzaldeído (1,1 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado Et3N (1,0 mmol) e a reação foi agitada até a formação da imina estar completa de acordo com (30 min a 3 h).
2. Adicionou-se NaBH4 (2,0 mmol) à reação, que foi agitada durante mais 30 minutos.
3. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e redissolvida em EtOAc/H2O (30 mL, 1:1).
4. A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 × 15 mL).
5. Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e evaporados sob pressão reduzida.
6. A base livre purificada foi dissolvida em EtOH (2 mL) e adicionou-se HCl etanólico (1M, 2 mL) e a solução foi diluída com Et2O até à formação de cristais.
7. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos sob pressão reduzida. Rendimento: 88%
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