2-Amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (4-metilnorefedrina).
Bromo (5,16 mL, 100 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-metilpropiofenona (14,82 g, 100 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura foi então agitada durante 1 h à temperatura ambiente e seca (sulfato de magnésio anidro). Após a remoção do solvente, a α-bromo-4-metilpropiofenona (21,49 g, 94,6 mmol, 95%) permaneceu como cristais amarelos (pic.1).
A alfa-bromo-cetona (20,98 g, 92,4 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo (100 mL) e adicionou-se diformilamida de sódio (11,01 g, 116 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi recolhida, seca (sulfato de magnésio anidro) e o solvente foi removido para dar o derivado N, N-diformilamida (14,26 g, 65,0 mmol, 56%) como um óleo amarelo (pic.2).
Este foi dissolvido em ácido clorídrico etanólico a 5% (200 mL) e agitado durante a noite à temperatura ambiente (fig.3).
(±)-cis-4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-di-hidrooxazol-2-amina ((±)-cis- 4,4′-DMAR).
Uma solução de brometo de cianogénio (0,963 g, 9,1 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (1,36 g, 8,2 mmol) e acetato de sódio anidro (2,04 g, 24,9 mmol) em metanol (20 mL) com arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi agitada durante 3,5 h, os voláteis foram removidos e adicionou-se carbonato de sódio saturado ao resíduo. A mistura foi agitada até se formar um precipitado branco. Este foi filtrado para obter um sólido incolor (1,52 g) (pic.5).
Bromo (5,16 mL, 100 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-metilpropiofenona (14,82 g, 100 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura foi então agitada durante 1 h à temperatura ambiente e seca (sulfato de magnésio anidro). Após a remoção do solvente, a α-bromo-4-metilpropiofenona (21,49 g, 94,6 mmol, 95%) permaneceu como cristais amarelos (pic.1).
A alfa-bromo-cetona (20,98 g, 92,4 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo (100 mL) e adicionou-se diformilamida de sódio (11,01 g, 116 mmol). A mistura foi refluxada durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi recolhida, seca (sulfato de magnésio anidro) e o solvente foi removido para dar o derivado N, N-diformilamida (14,26 g, 65,0 mmol, 56%) como um óleo amarelo (pic.2).
Este foi dissolvido em ácido clorídrico etanólico a 5% (200 mL) e agitado durante a noite à temperatura ambiente (fig.3).
A solução foi evaporada até à secura, foi adicionada acetona e o precipitado foi recolhido por filtração. O intermediário de amina primária foi então utilizado diretamente sem necessidade de purificação adicional. Este foi dissolvido em metanol (500 mL), arrefecido num banho de gelo e foi adicionado borohidreto de sódio (26,86 g, 0,71 mol) durante um período de 1,5 horas. A remoção do solvente, a partição entre diclorometano/água, a secagem (sulfato de magnésio anidro) e a evaporação do diclorometano produziram 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (6,42 g, 38,9 mmol, 39% de 4-metilpropiofenona) como um sólido incolor: p.m. 103-105 °C (pic.4).
(±)-cis-4-Metil-5-(4-metilfenil)-4,5-di-hidrooxazol-2-amina ((±)-cis- 4,4′-DMAR).
Uma solução de brometo de cianogénio (0,963 g, 9,1 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-amino-1-(4-metilfenil)propan-1-ol (1,36 g, 8,2 mmol) e acetato de sódio anidro (2,04 g, 24,9 mmol) em metanol (20 mL) com arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi agitada durante 3,5 h, os voláteis foram removidos e adicionou-se carbonato de sódio saturado ao resíduo. A mistura foi agitada até se formar um precipitado branco. Este foi filtrado para obter um sólido incolor (1,52 g) (pic.5).
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