- By chuckmcgill
Mulțumesc, aveți linkuri cu condiții de reacție mai detaliate și cantități de reactivi? Mulțumesc.
Sinteza ketaminei din 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanonă
- Thread starter G.Patton
- Start date
Această metodă a fost dezvoltată de chimistul rus Zealot de la Hyperlab.
1. Acid o-clorobenzoic
Când rxn se termină, ppt se filtrează, se spală cu apă rece și se reprecipitează din Na2CO3 aq. Produsul reprezintă cristale fine și se topește la 140-141°C.
Acidul o-Bromobenzoic poate fi obținut în mod analog, înlocuind CuCl cu CuBr.
2. o-Clorobenzonitril
Prepararea A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează o sare de zinc în locul acidului liber. Această soluție nu este adecvată pentru acizii amino, nitro și oxi, dar poate fi utilizată pentru acizii bromo și clorobenzoic.
La o soluție fierbinte de 50 g NaOH în 400 ml apă se adaugă 195 g acid o-clorobenzoic. Se neutralizează cu grijă cu NH3 sau NaHCO3 și se adaugă prin încălzire 105g (~5% exces) ZnSO4 în 400ml apă. Sarea precipitată se usucă timp îndelungat la 200°C și se amestecă intim cu 205g Pb(SCN)2. Amestecul se răcește și se usucă la 120-140°C timp îndelungat, apoi se încălzește la flacără deschisă - amestecul se topește și se degajă gaze.
Nitrilul distilat este tratat cu NH4OH, distilat cu aburi și sărat. Randament 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn are loc de obicei în 30-60 minute, dar durata uscărilor face ca metoda să necesite mult timp.
Prepararea B.
Aceasta nu necesită o uscare prelungită. Acidul sulfaminic este foarte ieftin și poate fi achiziționat fără a crea suspiciuni.
o-Bromobenzonitril
50 g o-Bromobenzamidă și 35 g (25 g=teorie) acid sulfaminic (sulfamic) se amestecă bine și se încălzesc într-un balon Wurtz. La 250-255°C începe distilarea, care se încheie la 285-295°C (durează aproximativ 1,5-2 ore). Produsul colectat se redistilează, rezultând 36g (80% din teorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanonă
100 g acid adipic și 10 g Ba(OH)2 se amestecă intim și se introduc într-un balon cu un termometru. Rxnul este încălzit la 280°C, amestecul se topește inițial și apoi are loc distilarea, care durează aproximativ 1-2 ore. Distilatul fierbinte se saturează cu NaCl, stratul superior se decantează și se distilează, colectând fracția care fierbe la 128-130°C. Se usucă cu MgSO4.
Randament: 51 g (89% din teorie).
4. Izopropoxid de aluminiu
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C la 7mmHg; mp 118°C.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu un condensator de reflux eficient se adaugă 6 g folie de Al, 70 ml (51 ml în teorie) abs. IPA (s-a utilizat IPA comercială de calitate reactivă fără uscare) și 0,1g HgSO4. Amestecul este încălzit.
La începutul fierberii se adaugă 0,5 ml CCl4 (ATENȚIE! Extrem de toxic!) și se continuă încălzirea până când începe evoluția H2, când aceasta este oprită, uneori fiind necesară chiar și răcirea. După diminuarea rxn, se continuă încălzirea până la dizolvarea aproape completă a Al (5-7 ore). Soluția obținută se utilizează imediat ca atare în următoarea preparare.
5. Ciclopentanol
Într-un RBF de 250 ml echipat cu o coloană Vigreux de 15 cm și un condensator de distilare se adaugă 53 ml (50 g) ciclopentanonă în 50 ml IPA și soln din prep'nul anterior, care conține aproximativ 40 g izopropoxid de Al. Rxn-ul se încălzește ușor, ceea ce determină distilarea acetonei cu puțină apă. Distilarea se încheie atunci când temperatura vaporilor crește la ~85°C.
Ppt-ul din interiorul balonului se descompune cu atenție cu H2SO4 50% până devine acid și saturat cu NaCl. Stratul superior se decantează și se distilează, colectându-se fracția care fierbe la 137-140°C. Se usucă cu MgSO4.
Randament: 47 g (94%)
6. Ciclopentilbromură
Într-un balon se amestecă 47mls (45g) de ciclopentanol și 60mls (90g) de HBr 48% aq. Se adaugă 10g Na2SO4. Rxnul se lasă timp de 24 de ore cu agitare energică. După aceea se diluează cu 200mls apă, iar faza organică inferioară se separă și se spală cu apă de două ori. Se distilează, colectându-se fracția între 137-138°C. Se usucă cu MgSO4.
Randament = 58g (74%)
7. Bromură de ciclopentil magneziu
Într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu un condensator de reflux, o pâlnie de adiție și o intrare de gaz inert se introduc 50 ml THF (păstrat peste KOH, înainte de rxn 150 ml refluxați peste 30 g CaO timp de 6 ore și distilați). Se adaugă 9g de turtițe fine de Mg, urmate de câteva cristale de iod. Aparatul se clătește cu argon și se lasă să curgă un jet ușor de gaz. Se începe agitarea magnetică. Amestecul devine imediat tulbure de la MgI. Din pâlnia de adiție se picură 55 g (40 ml) de bromură de ciclopentil în 100 ml THF, astfel încât soluția să fiarbă ușor. Rxnul se termină de obicei într-o oră, este însoțit de precipitarea unei mase gelatinoase albe, iar la fund poate să rămână Mg nereacționat sub formă de pulbere gri închis.
Se preferă utilizarea THF în locul eterului, deoarece rxn-ul în acesta decurge mai bine și mai rapid (THF este un solvent mai specific pentru Grignard), randamentul fiind de asemenea mai bun. În plus, THF poate fi uscat cu CaO, în timp ce pentru eter, se utilizează de obicei sodiu metalic.
8. o-Clorofenilciclopentilcetonă
La solna Grignard astfel obținută se adaugă 48 g o-clorobenzonitril și amestecul se agită timp de 3 zile la RT. Se toarnă apoi într-un amestec de gheață/NH4Cl, cu adaos de NH3 conc. aq. și se lasă la temperatura ambiantă până când se topește toată gheața. Cetona parțial plutește, parțial se duce la fund. Se extrage cu benzen.
Randamentele fluctuează, dar rareori scad sub 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetonă
40 g cetonă se dizolvă în 70 ml CCl4 și, după răcire în zăpadă, se adaugă într-o soluție de 48 g dibromură de dioxan în 50 ml dioxan și se agită la RT timp de 30 minute. Apoi se adaugă 30 ml apă și solul se spală cu Na2CO3 aq. până la neutralitate. Aceasta poate duce la precipitarea bromocetonei, care rămâne în CCl4. Se elimină solventul, obținându-se 47g (85%) de bromocetonă.
10. (1-hidroxi-ciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilketimină
45 g din bromocetona de mai sus se dizolvă în 50 ml benzen, se adaugă în acesta 50 ml trietilamină (sunt necesare 17 g/23 ml pentru neutralizarea HBr, dar se utilizează un exces de 2x). Solnul se saturează apoi cu 5g metilamină, obținută prin picurarea unui soln saturat de 15g MeNH2-HCl pe 10g NaOH, uscat prin NaOH. Rxnul se lasă timp de 1 zi și solvenții se îndepărtează sub vid aspirator, obținându-se 30g (80%) de metilketimină.
11. Ketamină
10 g de metilketimină se dizolvă în 100 ml undecan și se fierbe la 195°C timp de 3-4 ore. Ketamina se extrage cu HCl 20%. Extractul acid se bazicizează și se extrage cu DCM. Solventul se îndepărtează, obținându-se produsul sub formă de ulei care cristalizează rapid. Acesta poate fi purificat prin recristalizare din pentan/eter sau hexan/eter.
1. Acid o-clorobenzoic
- Acid antranilic 13,7g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Când rxn se termină, ppt se filtrează, se spală cu apă rece și se reprecipitează din Na2CO3 aq. Produsul reprezintă cristale fine și se topește la 140-141°C.
Acidul o-Bromobenzoic poate fi obținut în mod analog, înlocuind CuCl cu CuBr.
2. o-Clorobenzonitril
Prepararea A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează o sare de zinc în locul acidului liber. Această soluție nu este adecvată pentru acizii amino, nitro și oxi, dar poate fi utilizată pentru acizii bromo și clorobenzoic.
La o soluție fierbinte de 50 g NaOH în 400 ml apă se adaugă 195 g acid o-clorobenzoic. Se neutralizează cu grijă cu NH3 sau NaHCO3 și se adaugă prin încălzire 105g (~5% exces) ZnSO4 în 400ml apă. Sarea precipitată se usucă timp îndelungat la 200°C și se amestecă intim cu 205g Pb(SCN)2. Amestecul se răcește și se usucă la 120-140°C timp îndelungat, apoi se încălzește la flacără deschisă - amestecul se topește și se degajă gaze.
Nitrilul distilat este tratat cu NH4OH, distilat cu aburi și sărat. Randament 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn are loc de obicei în 30-60 minute, dar durata uscărilor face ca metoda să necesite mult timp.
Prepararea B.
Aceasta nu necesită o uscare prelungită. Acidul sulfaminic este foarte ieftin și poate fi achiziționat fără a crea suspiciuni.
o-Bromobenzonitril
50 g o-Bromobenzamidă și 35 g (25 g=teorie) acid sulfaminic (sulfamic) se amestecă bine și se încălzesc într-un balon Wurtz. La 250-255°C începe distilarea, care se încheie la 285-295°C (durează aproximativ 1,5-2 ore). Produsul colectat se redistilează, rezultând 36g (80% din teorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanonă
100 g acid adipic și 10 g Ba(OH)2 se amestecă intim și se introduc într-un balon cu un termometru. Rxnul este încălzit la 280°C, amestecul se topește inițial și apoi are loc distilarea, care durează aproximativ 1-2 ore. Distilatul fierbinte se saturează cu NaCl, stratul superior se decantează și se distilează, colectând fracția care fierbe la 128-130°C. Se usucă cu MgSO4.
Randament: 51 g (89% din teorie).
4. Izopropoxid de aluminiu
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C la 7mmHg; mp 118°C.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu un condensator de reflux eficient se adaugă 6 g folie de Al, 70 ml (51 ml în teorie) abs. IPA (s-a utilizat IPA comercială de calitate reactivă fără uscare) și 0,1g HgSO4. Amestecul este încălzit.
La începutul fierberii se adaugă 0,5 ml CCl4 (ATENȚIE! Extrem de toxic!) și se continuă încălzirea până când începe evoluția H2, când aceasta este oprită, uneori fiind necesară chiar și răcirea. După diminuarea rxn, se continuă încălzirea până la dizolvarea aproape completă a Al (5-7 ore). Soluția obținută se utilizează imediat ca atare în următoarea preparare.
5. Ciclopentanol
Într-un RBF de 250 ml echipat cu o coloană Vigreux de 15 cm și un condensator de distilare se adaugă 53 ml (50 g) ciclopentanonă în 50 ml IPA și soln din prep'nul anterior, care conține aproximativ 40 g izopropoxid de Al. Rxn-ul se încălzește ușor, ceea ce determină distilarea acetonei cu puțină apă. Distilarea se încheie atunci când temperatura vaporilor crește la ~85°C.
Ppt-ul din interiorul balonului se descompune cu atenție cu H2SO4 50% până devine acid și saturat cu NaCl. Stratul superior se decantează și se distilează, colectându-se fracția care fierbe la 137-140°C. Se usucă cu MgSO4.
Randament: 47 g (94%)
6. Ciclopentilbromură
Într-un balon se amestecă 47mls (45g) de ciclopentanol și 60mls (90g) de HBr 48% aq. Se adaugă 10g Na2SO4. Rxnul se lasă timp de 24 de ore cu agitare energică. După aceea se diluează cu 200mls apă, iar faza organică inferioară se separă și se spală cu apă de două ori. Se distilează, colectându-se fracția între 137-138°C. Se usucă cu MgSO4.
Randament = 58g (74%)
7. Bromură de ciclopentil magneziu
Într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu un condensator de reflux, o pâlnie de adiție și o intrare de gaz inert se introduc 50 ml THF (păstrat peste KOH, înainte de rxn 150 ml refluxați peste 30 g CaO timp de 6 ore și distilați). Se adaugă 9g de turtițe fine de Mg, urmate de câteva cristale de iod. Aparatul se clătește cu argon și se lasă să curgă un jet ușor de gaz. Se începe agitarea magnetică. Amestecul devine imediat tulbure de la MgI. Din pâlnia de adiție se picură 55 g (40 ml) de bromură de ciclopentil în 100 ml THF, astfel încât soluția să fiarbă ușor. Rxnul se termină de obicei într-o oră, este însoțit de precipitarea unei mase gelatinoase albe, iar la fund poate să rămână Mg nereacționat sub formă de pulbere gri închis.
Se preferă utilizarea THF în locul eterului, deoarece rxn-ul în acesta decurge mai bine și mai rapid (THF este un solvent mai specific pentru Grignard), randamentul fiind de asemenea mai bun. În plus, THF poate fi uscat cu CaO, în timp ce pentru eter, se utilizează de obicei sodiu metalic.
8. o-Clorofenilciclopentilcetonă
La solna Grignard astfel obținută se adaugă 48 g o-clorobenzonitril și amestecul se agită timp de 3 zile la RT. Se toarnă apoi într-un amestec de gheață/NH4Cl, cu adaos de NH3 conc. aq. și se lasă la temperatura ambiantă până când se topește toată gheața. Cetona parțial plutește, parțial se duce la fund. Se extrage cu benzen.
Randamentele fluctuează, dar rareori scad sub 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetonă
40 g cetonă se dizolvă în 70 ml CCl4 și, după răcire în zăpadă, se adaugă într-o soluție de 48 g dibromură de dioxan în 50 ml dioxan și se agită la RT timp de 30 minute. Apoi se adaugă 30 ml apă și solul se spală cu Na2CO3 aq. până la neutralitate. Aceasta poate duce la precipitarea bromocetonei, care rămâne în CCl4. Se elimină solventul, obținându-se 47g (85%) de bromocetonă.
10. (1-hidroxi-ciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilketimină
45 g din bromocetona de mai sus se dizolvă în 50 ml benzen, se adaugă în acesta 50 ml trietilamină (sunt necesare 17 g/23 ml pentru neutralizarea HBr, dar se utilizează un exces de 2x). Solnul se saturează apoi cu 5g metilamină, obținută prin picurarea unui soln saturat de 15g MeNH2-HCl pe 10g NaOH, uscat prin NaOH. Rxnul se lasă timp de 1 zi și solvenții se îndepărtează sub vid aspirator, obținându-se 30g (80%) de metilketimină.
11. Ketamină
10 g de metilketimină se dizolvă în 100 ml undecan și se fierbe la 195°C timp de 3-4 ore. Ketamina se extrage cu HCl 20%. Extractul acid se bazicizează și se extrage cu DCM. Solventul se îndepărtează, obținându-se produsul sub formă de ulei care cristalizează rapid. Acesta poate fi purificat prin recristalizare din pentan/eter sau hexan/eter.
Sinteza 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexan-N-metiliminei (2)
Într-un balon cu fund rotund de 250 mL, s-au turnat 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexan-1-one (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) și 50 mL metilamină, după care s-a ținut la întuneric și s-a agitat timp de 48 h la temperatura camerei. În continuare, amestecul de reacție a fost spălat cu THF uscat (3 x 100 mL) în pâlnie de separare, filtrat și solventul a fost evaporat prin evaporator rotativ. În cele din urmă, purificarea produsului printr-o cromatografie pe coloană de gel de siliciu (20:3 hexan/acetat de etil) a produs 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexan-N-metilimina (2) ca lichid alb (randament 91 %).
Vă supărați dacă întreb, ce fel de metilamină este utilizată aici? 40 % soluție de apă? Sau MeNH2 lichid pur?
Mulțumesc!
Într-un balon cu fund rotund de 250 mL, s-au turnat 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexan-1-one (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) și 50 mL metilamină, după care s-a ținut la întuneric și s-a agitat timp de 48 h la temperatura camerei. În continuare, amestecul de reacție a fost spălat cu THF uscat (3 x 100 mL) în pâlnie de separare, filtrat și solventul a fost evaporat prin evaporator rotativ. În cele din urmă, purificarea produsului printr-o cromatografie pe coloană de gel de siliciu (20:3 hexan/acetat de etil) a produs 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexan-N-metilimina (2) ca lichid alb (randament 91 %).
Vă supărați dacă întreb, ce fel de metilamină este utilizată aici? 40 % soluție de apă? Sau MeNH2 lichid pur?
Mulțumesc!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 nu mai este disponibil, deci nu ar trebui să conteze.
Vă mulțumim pentru răspuns. Am citit un articol referitor la sisthesis de 1823362-29-3. Aș dori să fac o încercare.
Credeți că este fezabil?
Sinteza precursorului ketaminei
Introducere 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) este un precursor în sinteza Ketaminei simple. Această sinteză are mai puține etape decât sinteza Ketaminei clasice din bromură de ciclopentil și o-clorobenzonitril și un randament puțin mai mare.
În plus, puteți expedia...
bbgate.com
Credeți că este fezabil?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.