Să clarificăm: există un singur "tip" de MDMA

[triptonaut123]

Ca să fim corecți și să rămânem la subiect, există o singură 3,4-metilendioximetilmetamfetamină (MDMA). Nu există nicio altă MDMA în formă 100% pură, deoarece numele reprezintă o anumită moleculă. Puteți argumenta cât doriți cu privire la impuritățile care afectează efectele etc. și la faptul că sinteza este complicată, iar MDMA 100% pură este rareori vândută în circuite ilegale, dar asta nu are legătură cu punctul pe care OP îl face.

 

[Richardrahl]

Includeți orice hidrați etc.

 

[Richardrahl]

După cum am detaliat anterior, natura formelor solide multicomponente este de așa natură încât există o suprapunere semnificativă între săruri, cocristale și hidrați (schema 2), iar acest lucru poate crea dificultăți în ceea ce privește clasificarea. Ținând cont de acest lucru, autorii sunt de părere că cocristalele ar trebui să fie grupate în mod natural cu sărurile din acest motiv și din multe altele:
Având în vedere că diferența dintre o sare și un cocristal poate fi doar deplasarea unui proton cu aproximativ 1 Å, există vreun motiv pentru care tipul de interacțiune într-o formă solidă ar trebui să fie folosit pentru clasificarea acesteia? De exemplu, un solvat de acid formic al unui API ar putea fi clasificat ca un solvat, un cocristal sau o sare. Cu toate acestea, numai natura interacțiunii dintre cele două componente ne va spune cum să clasificăm un astfel de complex molecular. Are natura acestei interacțiuni vreo relevanță pentru știința farmaceutică și performanța clinică?
-Problema "continuumului de cocristale de sare", (17) care a fost ridicată de FDA, nu a fost studiată cu suficientă amploare sau profunzime pentru a concluziona frecvența sau importanța acestui fenomen. În plus, aceasta devine discutabilă dacă sărurile și cocristalele farmaceutice sunt grupate împreună.
-La fel ca sărurile, cocristalele au stoichiometrii definite și caracteristici similare de specificare a soluțiilor, cum ar fi efectele componentelor comune (similare efectelor ionilor comuni ai sărurilor), ionizarea multiplă (API și coformer) și asocierea (autoasociere și complexare).
-Asemănător sărurilor, cocristalele vor prezenta un produs de solubilitate (Ksp) și un pHmax (care specifică regiunea de stabilitate termodinamică a cocristalului). (18) Aceste proprietăți sunt de o importanță capitală în ceea ce privește aspectele de performanță și procedurile analitice pe care cocristalele le vor necesita (cum ar fi nivelul de coformator, componentele comune) pentru a oferi o garanție rezonabilă a siguranței și eficacității lor.
-Există deja medicamente comercializate care ar putea fi clasificate drept cocristale. Citratul de cafeină (19), Depakote (cocristalul de acid valproic al valproatului de sodiu) (20) și oxalatul de escitalopram sunt comercializate ca săruri, dar ar putea fi clasificate drept cocristale în conformitate cu definiția propusă de noi.
-Polimorfism în cocristale (diferite aranjamente de ambalare cu aceeași compoziție, de exemplu carbamazepină: zaharină (21) (figura 3), piroxicam: acid 4-hidroxibenzoic (11d) și hidrați de cocristale) (22) sfidează ideea că formatorii de cocristale joacă același rol ca cel al unui excipient. Mai degrabă, cocristalele sunt forme solide noi care pot fi brevetate (23) și sunt cunoscute pentru modularea proprietăților fizico-chimice, cum ar fi solubilitatea în ambele direcții

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Nu eu "hărți" În timpul A-levels-ului meu (versiunea britanică a liceului), am ales să renunț la orele de artă și să mă apuc de chimie. Chimia ajunsese să-mi placă foarte mult în timpul anilor de școală și, în cele din urmă, mi s-a părut o opțiune mai bună decât arta, care mi se părea prea abstractă - chimia este exactă și previzibilă, nu? Cu toate acestea, ceea ce am învățat pe parcursul acelor ani și al diplomei mele ulterioare în chimie a fost ceva diferit: știința nu este exactă, iar înțelegerea noastră evoluează constant. A început să pară o încercare neobosită de a plasa seturi din ce în ce mai complexe de cuie rotunde în găuri pătrate.


Acestea fiind spuse, nu este ca și cum rezultatele acestor eforturi științifice umane nu ar fi uimitoare și necesare, deoarece ele includ fapte de inginerie și medicină. Ideea este că și aceste realizări sunt imperfecte; ele nu sunt întotdeauna pe deplin înțelese și pot prezenta riscuri. La fel cum clădirea care a câștigat premii pentru strălucirea structurală și arhitecturală poate avea defecte necunoscute și poate ceda ani mai târziu, medicamentul care s-a dovedit a fi foarte eficient în indicația sa țintă poate avea efecte secundare necunoscute care apar după autorizare.


Această experiență mă ajută să înțeleg de ce chimia MDMA, o moleculă bine cunoscută, dezvoltată pentru prima dată în 1912 și brevetată de Merck în 1914, nu este exactă, nu este încă pe deplin cunoscută și necesită încă analize și controale detaliate și riguroase.

Și de ce nu se dizolvă pur și simplu ușor în apă. Cred că acest ultim argument este și cel mai puternic împotriva cazului dvs. . Dacă oamenii nu au pus-o în apă etc. etc. etc. chiar și după mai multe recristalizări în solvenți multipli până la punctul în care MDMA a început să arate ca niște cioburi de metamfetamină pură, dar având încă probleme în apă sau pe cale orală. are o biodisponibilitate excelentă în intervalul 60-70% cam zboară pe fereastră când am recristalizat MDMA pentru a arăta ca metamfetamină pură. Cu mine și mulți alți oameni a fost încă ciudat încă simțit lipsit de strălucire?


Prin urmare, drumul unei molecule, de la faza incipientă a API-ului și a produsului medicamentos la un produs comercial, este unul iterativ. Aceasta implică niveluri sporite de înțelegere a sintezei, a impurităților potențiale, a izomerilor, a formelor cristaline și a proprietăților fizice - toate acestea trebuind să fie controlate și înțelese la maximum, deoarece pot avea un efect asupra siguranței și farmacologiei medicamentului.

Chimia MDMA nu este un dat și necesită o dezvoltare de specialitate pentru a ajunge la standardul comercial de care avem nevoie pentru a asigura accesul pacienților și siguranța la scară largă. Cu toate acestea, nu trebuie să ne așteptăm să încetăm să învățăm despre chimia acestui compus; schimbările în procesul de fabricație, la scară și în formularea produsului pot aduce cu ele noi provocări și lecții.

Chimia comercială a MDMA: de la cercetare la accesul pacienților

Scris de Heather Clouting, M.Sc. Buletin MAPS Primăvara 2020: Vol. 30, No. 1 Descărcați acest articol. În urmă cu aproape 20 de ani, în timpul ultimului nostru an de universitate, în timp ce studiam pentru a obține licența în chimie, am crezut că doi colegi studenți și cu mine eram rebeli pentru că am sugerat că studiile noastre organice...

maps.org

 

[Richardrahl]

De asemenea, vreau să spun că nu știu nimic despre acest lucru, dar trebuie să fie ceva la ea că alți oameni înțeleg mai bine decât mine. și au diplome, dar adevărul sincer cred că profesioniștii reali, chiar și oamenii care produc 100 de kilograme sunt încă lipsește ceva poate nick nisip sau alții ar putea ști ... dar apoi, din nou MAPS nici măcar nu au mult mai multe informații vs mine sau alții ...

 

[Richardrahl]

Crede-mă, omule, NU este atât de simplu

, nu este foarte complex și se dizolvă ușor în apă. Cred că acest ultim argument este, de asemenea, cel mai puternic împotriva cazului tău. Stomacul va descompune orice formă de MDMA deoarece este atât de ușor de dizolvat. Are o biodisponibilitate excelentă în intervalul 60-70%. Dacă sunteți atât de îngrijorați de polimorfismul MDMA, dizolvați-vă marfa în apă, nu mai există polimorfism, doar molecule MDMA în apă.

 

[Richardrahl]

Vă asigur că am aruncat mai multe tipuri de mdma diferite în apă, am adăugat mai multă mdma, am BOOFED, IM/IV. Este vorba de mdma sub par, cauzată de impurități, polimorfism și altele asemenea

 

[triptonaut123]

Înțeleg, amice, MDMA nu te mai face să te simți la fel, ai luat-o timp de aproape 40 de ani. Ți-a afectat creierul și, chiar dacă nu a făcut-o, știi prea multe și magia a dispărut. Oamenii vorbesc despre dispariția magiei MDMA încă din anii '80, nu e nimic nou. Dacă mă culc cu soția mea timp de 40 de ani, nu va fi la fel ca în prima lună, nu e nicio rușine să recunoști asta. Dacă iau MDMA, simt efectul aproape complet, dar încă nu este la fel, lipsește ceva. Nu dau vina pe compus pentru asta, este perfect pur, doar că mașina (creierul meu) îl percepe diferit. Dacă îl prezint unui prieten (și am făcut-o de multe ori), acesta va avea parte de experiența vieții sale. Vor vorbi despre asta peste 10 ani, și știu că o vor face, de aceea o fac. Dar știu, de asemenea, că acest sentiment a dispărut pentru mine.

Aceasta va fi probabil ultima mea postare pe acest subiect, deoarece am sentimentul că vorbesc cu un zid. Găsiți-mi un exemplu de medicament solubil în apă care are probleme cu polimorfismul în literatură. Vă va fi foarte greu, vă garantez acest lucru. Și dacă găsiți ceva pe partea apolară, știți care este soluția? Da, faceți o sare. Prin definiție, orice moleculă care este ingerată prin dizolvarea sa completă în apă nu are probleme de polimorfism.

 

[Richardrahl]

Pierderea magiei" nu explică problema, deoarece profilul alternativ al efectelor a fost experimentat de utilizatorii noi de MDMA, INCLUZIV VIRGINELE MDMA și utilizatorii cu un scurt istoric de utilizare. De asemenea, mulți utilizatori care au experimentat această MDMA de calitate inferioară continuă să experimenteze MDMA tradițională din alte loturi de produs, fără nicio pierdere de calitate a experienței....

Și vă spun MAN am avut MDMA care 100% arăta ca sticla, pe care am recristalizat-o personal ca nimeni altul de 3-4 ori cu Dh20, acetonă și MEOH ... trece cu FTIR ... pus în apă sau luat în mod normal și idk ce să spun că a avut un efect Subpar ... Sunt sigur că sunt lucruri despre care nu știm. Fie că este vorba de polimorfi care afectează solubilitatea și deziluzia într-un lichid sau ce eu și mulți alții nu avem idee

EU MINE după acel lot am întâlnit un lot foarte bun de la MDMADOTCOM și la fel și prietena mea. Apoi am întâlnit porcării. Am comparat în mod auditiv ambele cristale prin FTIR

Am avut, de asemenea, mdma făcută din safrol de la penta manufacturing înainte de lotul mdmadotcom, dar oamenii au avut nevoie de 300 + mg, se simțea ciudat, dar a trecut gcms și a eșuat NMR.

De asemenea, după chestia cu 300 mg, am întâlnit loturi bune... nu știu ce este, dar am curățat-o astfel încât să arate foarte bine, am pus-o în apă etc. Și este foarte, foarte, foarte ciudat omule... mult mai mult decât pare

 

[Richardrahl]

Înțeleg, amice, MDMA nu te mai face să te simți la fel, ai luat-o timp de aproape 40 de ani. Ți-a afectat creierul, nu cred că tu înțelegi

Pentru că am avut atât loturi bune, cât și loturi proaste după 2007. Și până în 2021/22 am găsit mdma de bună calitate. Și loturi proaste după. Este def ceva în asta. Ce nu am nici o idee. Și nu. Punând că într-adevăr pur multi recristalizare FTIR testat mdma în apă... încă a avut efecte slabe... merge Înapoi la mdmadotcom lot a fost bun. Înapoi la produsul junk a fost junk. Încercând din nou mdmadotcom după ce am încercat junk și am așteptat..

Funcționează conform așteptărilor.

MdmaDOTCOM loturi după și alte câteva nu a contat boofed sau în apă sau ce doar a lucrat. Trist că nu mai am acces la NMR pentru a vedea mai bine

 

[Richardrahl]

Găsiți-mi un exemplu de medicament solubil în apă care are probleme cu polimorfismul în literatura de specialitate.

Bine, voi mușca

Consecințele medicamentului antiretroviral Ritonavir de la Abbott Laboratories, utilizat pentru a trata infecția cu HIV și SIDA și problemele cu polimorfismul nu a fost încă înțeles în mod universal. Măsurile de evitare a polimorfismului nu au fost încă luate pe scară largă de către industria farmaceutică mondială, astfel încât merită să repetăm povestea.


În 1996, Abbott a lansat pe piață un inhibitor de protează eficient, Norvir® , a cărui dezvoltare a costat compania peste 200 de milioane de dolari. Medicamentul a fost formulat ca o soluție încapsulată de etanol/apă. În vara anului 1998, aprovizionarea cu acest medicament a fost întreruptă de apariția unei noi forme cristaline (polimorfism) la o fabrică din SUA și ulterior la o fabrică din Italia. Această nouă formă polimorfă, mai stabilă din punct de vedere termodinamic, avea proprietăți fizice foarte diferite de cele ale materialului anterior, iar Abbott a fost nevoită să retragă medicamentul de la vânzare. Noua formă nu a trecut testele de dizolvare și a precipitat în interiorul capsulelor. Compania a pierdut aproximativ 250 de milioane de dolari în vânzări, precum și sute de milioane de dolari încercând să recupereze polimorful original în timp ce produsul nu era comercializat. Fără îndoială, mulți bolnavi de SIDA nu au fost ajutați de absența produsului. Se pare că s-a întâmplat că un produs de degradare obținut în timpul fabricării a inițiat apariția unei a doua forme cristaline, un al doilea polimorf.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impactul polimorfismului asupra producției de medicamente

Odată cu cunoașterea polimorfismului din substanța medicamentoasă, cercetătorul în domeniul farmaceutic generic trebuie să conceapă o formulă care să depășească efectele polimorfismului. Compușii foarte solubili în apă nu au niciun efect asupra bioechivalenței, deoarece primul pas în biodisponibilitatea oricărui medicament este solubilizarea. Singurul efect pe care polimorfismul l-ar putea avea în cazul unui compus foarte solubil în apă este în ceea ce privește manufacturabilitatea. A fost raportat [1] că forma particulelor și densitatea pulberii

Cu toate acestea utilizatorii mdma au zdrobit-o înainte de a intra în apă...

Impactul polimorfismului asupra bioechivalenței formulării

După cum s-a demonstrat în exemplul ritonavirului, impactul principal al polimorfismului este în ceea ce privește dizolvarea produsului medicamentos. Dizolvarea este o condiție prealabilă pentru bioechivalență, deoarece medicamentul trebuie mai întâi să se dizolve înainte de a putea fi absorbit de tractul gastrointestinal [18]. În general, cea mai stabilă formă polimorfă va avea cea mai scăzută solubilitate. Deoarece bioechivalența este biodisponibilitatea relativă, în cazul compușilor slab solubili, polimorfismul trebuie depășit prin chimia formulării în

Concluzie
Impactul polimorfismelor substanțelor medicamentoase asupra dezvoltării produselor farmaceutice generice gravitează în jurul solubilității substanței medicamentoase și al dizolvării produsului medicamentos. Odată ce existența polimorfismului a fost identificată în literatura de specialitate, trebuie evaluată substanța medicamentoasă disponibilă. Pe baza solubilității substanței medicamentoase, pot fi elaborate formulări. În cazul compușilor care au o solubilitate redusă, formularea trebuie elaborată astfel încât efectul polimorfismului asupra

 

[Richardrahl]

Importanța solubilității asupra biodisponibilității medicamentelor

Solubilitatea este capacitatea unui solut de a se dizolva într-un solvent pentru a forma o soluție omogenă a solutului în solvent. Această proprietate este influențată de temperatură și presiune[17]. Solubilitățile apoase tipice sunt indicate în mai multe Farmacopee, inclusiv în Farmacopeea SUA(tabelul 1).
Solubilitatea este o proprietate esențială a medicamentelor, deoarece acestea trebuie să se dizolve pentru a fi absorbite prin membrane și a ajunge la locul de acțiune. În consecință, solubilitatea este unul dintre cei mai critici și importanți parametri care influențează biodisponibilitatea medicamentului, adică capacitatea unui medicament de a fi disponibil într-o concentrație adecvată la locul de acțiune, independent de forma farmaceutică de dozare și de calea de administrare.


Importanța parametrului solubilității este confirmată în Sistemul de clasificare biofarmaceutică (BCS)[24], un cadru științific pentru clasificarea substanțelor medicamentoase pe baza solubilității lor apoase și a permeabilității intestinale[22,25]. BCS ia în considerare trei factori majori care guvernează rata și gradul de absorbție a medicamentului din formele farmaceutice orale solide cu eliberare imediată: (1) dizolvarea; (2) solubilitatea; și (3) permeabilitatea intestinală. În conformitate cu BCS, substanțele medicamentoase sunt clasificate după cum urmează:

• Clasa 1: Solubilitate ridicată - Permeabilitate ridicată
• Clasa 2: Solubilitate scăzută - Permeabilitate ridicată
• Clasa 3: Solubilitate ridicată - Permeabilitate scăzută
• Clasa 4: Solubilitate scăzută - Permeabilitate scăzută
  
  
  De fapt, s-a demonstrat că diferențele dintre solubilitatea unui polimorf și a altuia sunt de obicei mai mici decât un factor de 2[34] sau mai rar de 5[35]. Astfel, în timp ce un polimorf poate oferi o ușoară îmbunătățire a solubilității în comparație cu compusul original, acest avantaj poate fi compensat de faptul că este, de asemenea, mai puțin stabil decât compusul original și, prin urmare, este posibil să nu existe niciun avantaj în alegerea acestui polimorf față de compusul original. De fapt, formele metastabile și mai solubile tind să se transforme în forma mai stabilă termodinamic într-un timp relativ scurt. Prezența unor excipienți specifici sau a anumitor procese chimice și/sau tehnologice poate accelera tranziția la starea solidă[36,37]. Această tranziție poate avea loc în funcție de stabilitatea termodinamică relativă a formelor metastabile sau poate fi accelerată de prezența semințelor unui polimorf în altul, cu repercusiuni importante asupra practicii clinice, cum a fost cazul ritonavirului (a se vedea paragraful specific).
  Solvații, denumiți impropriu și pseudopolimorfi[38], sunt solide cristaline care conțin în structura cristalină proporții stoechiometrice sau nestoechiometrice de solvent. Atunci când solventul încorporat este apa, solvata se numește hidrat[27]. În general, nu este de dorit să se utilizeze solvenți pentru medicamente și produse farmaceutice, deoarece prezența reziduurilor de solvenți organici poate fi toxică; reglementările pentru toți solvenții organici din produsele de uz uman stabilesc limite specifice cu privire la expunerea zilnică permisă la solventul rezidual din preparatul formulat.
  Solubilitatea și viteza de dizolvare a unui medicament pot diferi semnificativ pentru solvenți diferiți și, în special, pentru hidrați. Analize importante privind solvenții și hidrații farmaceutici sunt cele ale lui Morris[39] și Khankari și Grant[11].
  Hidrații pot avea o rată de dizolvare mai rapidă sau mai lentă decât forma anhidră corespunzătoare, deși, mai frecvent, primii sunt mai lenți decât cei din urmă[40], probabil pentru că există mai puține locuri ale moleculei de medicament disponibile pentru interacțiunea cu apa în timpul dizolvării. Un exemplu clasic este teofilina anhidră, care se dizolvă mai rapid decât forma sa hidratată[41,42].
  În alte cazuri, forma hidrat prezintă o rată de dizolvare mai rapidă decât forma sa anhidră: de exemplu, s-a constatat că eritromicina dihidrat prezintă o rată de dizolvare semnificativ mai rapidă decât cea a formelor monohidrat și anhidră[43,44].
  Glibenclamida a fost izolată sub formă de solvenți de pentanol și toluen, iar acești solvenți au prezentat o solubilitate și o viteză de dizolvare mai mari decât două polimorfe nesolvate[45].
  Stabilitatea fizică a hidraților și a formelor anhidre depinde puternic de umiditatea relativă și/sau de temperatura mediului[46,47,48], iar trecerile de la o formă la alta au loc ca urmare a variațiilor condițiilor de depozitare și/sau a tratamentelor tehnologice[37,49].
  În special, tranzițiile de la anhidru la hidrat pot avea loc în timpul dizolvării la interfața medicament/mediu și pot afecta viteza de dizolvare și poate biodisponibilitatea[46].

Următoarele paragrafe prezintă câteva exemple de medicamente slab solubile pentru care aspectele polimorfice s-au dovedit importante.

5.1. Palmitat de cloramfenicol

Un exemplu clasic vechi de zeci de ani al importanței polimorfismului pentru biodisponibilitate este palmitatul de cloramfenicol, un promedicament al cloramfenicolului cu proprietăți antibiotice, dezvoltat cu obiectivul de a obține un derivat cu aromă mai plăcută[64]. Palmitatul de cloramfenicol există în trei forme polimorfe[65,66,70,71], forma stabilă A (modificare inactivă din punct de vedere biologic), forma metastabilă B (modificare activă) și forma instabilă C[67], care recent au fost complet caracterizate datorită progreselor în metodele analitice[68,69]. Polimorfismul A este cel stabil din punct de vedere termodinamic, dar absorbția sa la om este semnificativ mai scăzută decât cea a polimorfismului B[72], deoarece forma B se dizolvă mai repede decât forma A și are o solubilitate mult mai mare[73]. Această diferență de solubilitate duce probabil la diferența dintre ratele de hidroliză a esterilor și, prin urmare, la diferența de absorbție orală, dacă se ia în considerare faptul că palmitatul de cloramfenicol trebuie hidrolizat de esterazele intestinale înainte de a putea fi absorbit[74]. Aceste rezultate au fost dovedite, de asemenea, de nivelurile serice scăzute atinse de polimorul stabil A, în timp ce polimorul metastabil a produs niveluri serice mult mai ridicate atunci când a fost administrată aceeași doză[75].

5.2. Oxitetraciclina

Deși de mulți ani se știe din diverse studii că nivelurile de oxitetraciclină din sângele pacienților diferă în funcție de furnizorul capsulelor de oxitetraciclină[77] sau că performanța de dizolvare in vitro a comprimatelor de oxitetraciclină diferă în funcție de diversele surse[78], numai mai recent aceste diferențe au fost atribuite prezenței unor polimorfe diferite[76]. Comprimatele preparate din polimorf forma A s-au dizolvat semnificativ mai lent decât comprimatele preparate din polimorf B: într-adevăr, comprimatele cu polimorf forma A au prezentat o dizolvare de aproximativ 55% la 30 min, în timp ce comprimatele cu polimorf forma B au prezentat o dizolvare aproape completă (95%) în același timp. Ar fi utile studii suplimentare care să caracterizeze proprietățile fizice și chimice ale polimorfilor oxitetraciclinei, deoarece în literatura de specialitate nu sunt disponibile lucrări recente.

5.3. Carbamazepina

Forme polimorfe foarte diferite de carbamazepină, un medicament utilizat în tratamentul epilepsiei și al nevralgiei de trigemen, au fost descoperite prin metode clasice de cristalizare și caracterizate complet din punct de vedere fizico-chimic[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Mai recent, o strategie de proiectare a ingineriei cristaline a facilitat sinteza supramoleculară a 13 noi faze cristaline de carbamazepină[90].
Chiar dacă diferite studii au demonstrat că formele anhidră și dihidrat de carbamazepină au o farmacocinetică similară la om[92], iar altul a indicat că nu există diferențe de biodisponibilitate între un produs generic de carbamazepină și un produs inovator[93], au fost raportate mai multe eșecuri clinice cu carbamazepină[94,95]. În special, au fost observate mai multe probleme cu tabletele de carbamazepină generică, care au fost retrase din cauza eșecurilor clinice și a modificărilor de dizolvare[96]. S-a sugerat că discrepanțele în parametrii clinici și comportamentul clinic ireproductibil în cadrul diferitelor loturi și furnizori de comprimate de carbamazepină generică s-au datorat absorbției de umiditate în timpul depozitării. De fapt, este bine cunoscut faptul că carbamazepina anhidră se transformă în dihidrat în 1 h, atunci când forma anhidră este suspendată în apă[91]. Mai recent, s-a confirmat că viteza inițială de dizolvare a carbamazepinei a fost în ordinea formei III > forma I > dihidrat, în timp ce ordinea valorilor ASC a fost forma I > forma III > dihidrat. Această discrepanță poate fi atribuită transformării rapide de la forma III la dihidrat în fluidele GI[97].

5.4. Ritonavir

S-a constatat că ritonavirul, un medicament antiretroviral din clasa inhibitorilor de protează utilizat pentru tratarea infecțiilor cu HIV-1, are un polimorfism care influențează puternic solubilitatea și viteza de dizolvare. Inițial, a fost descrisă o singură formă, care a fost formulată sub formă de capsule de gel moale conținând o moleculă de soluție etanol/apă. La doi ani de la lansarea produsului, mai multe loturi nu au îndeplinit specificațiile privind dizolvarea. A fost descoperită o nouă formă II stabilă termodinamic, dar această formă a precipitat din soluție, având o solubilitate intrinsecă cu ~50% mai mică decât forma de referință. Acest lucru a forțat în cele din urmă producătorul să retragă de pe piață formula originală[36] și să o reformuleze într-un vehicul uleios.
Folosind tehnici de spectroscopie și microscopie în stare solidă, inclusiv RMN în stare solidă, spectroscopie în infraroșu apropiat, difracție de raze X a pulberilor și raze X a monocristalelor, s-a constatat că ritonavirul prezintă polimorfism conformațional cu două rețele cristaline unice care au proprietăți de solubilitate semnificativ diferite[98]. În plus, screening-ul HT a identificat un total de cinci forme, cele două forme bine cunoscute și trei necunoscute[60].

5.5. Atorvastatin calciu

Atorvastatina calciu este un inhibitor al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A (HMG-CoA) reductazei, cu o puternică capacitate de a reduce colesterolul din sânge. Atorvastatina, cea mai preferată moleculă dintre statine, a fost dezvoltată și comercializată de Pfizer sub denumirea comercială Lipitor®[121] și a fost primul medicament vândut în SUA până la expirarea brevetului său în 2011. Atorvastatina este instabilă și forma hidroxiacidă (HF) este transformată într-o formă lactonă (LF), care este de 15 ori mai puțin solubilă decât forma hidroxiacidă[103,104]. Această instabilitate a atorvastatinei calciu care duce la o solubilitate slabă (0,1 mg/mL) este principala cauză a biodisponibilității scăzute a medicamentului după administrarea orală: biodisponibilitatea absolută a ATC este de numai 14%[105].
Cel puțin 60 de forme/solvați/hidrați polimorfi au fost brevetați[99,100,101] și mai multe companii farmaceutice dezvoltă sau au dezvoltat formulări generice de medicamente bazate pe diferite polimorfe ale atorvastatinei calcice.
Datorită expirării brevetului, mai multe companii produc ingredientul farmaceutic activ (API) al atorvastatinei de calciu, disponibil pe piață sub formă de polimorf cristalin stabil I sau amorf. Nu a fost neobișnuit să se verifice prezența impurităților polimorfe în atorvastatin calciu comercializat (API), cu consecințe asupra biodisponibilității și stabilității medicamentului[102].

5.6. Axitinib

Axitinibul este un inhibitor tirozin kinazic al factorului de creștere endotelial care întrerupe angiogeneza tumorală și previne astfel creșterea celulelor canceroase. Datorită flexibilității sale moleculare puternice, au fost descoperite 60 de solvenți, polimorfe ale solvenților și cinci forme anhidre[106,107,108,109]. Formularea comercială sub denumirea comercială Inlyta® conține forma anhidră stabilă. În mod neobișnuit, metodele convenționale de cristalizare nu au condus la descoperirea celui mai stabil polimorf; mai degrabă, acesta a fost obținut prin metoda neobișnuită de punere în suspensie a solvenților la temperatură ridicată. Înțelegerea căii de desolvare a fost esențială pentru obținerea celui mai stabil polimorf de axitinib[107].

5.7. Fenilbutazona

Fenilbutazona este un medicament antireumatic puternic care există în diferite forme polimorfe[110,111,112] și solvate[113]. Au fost evidențiate solubilități, rate de dizolvare și absorbție orală diferite între două forme polimorfe diferite[114].

5.8. Rifaximina

Rifaximina este un derivat sintetic al rifamicinei cu absorbție gastrointestinală foarte scăzută, dar care prezintă totuși un spectru larg de activitate antibacteriană[115,116,117]. Conform Farmacopeei Europene, rifaximina prezintă polimorfism cristalin[118] și au fost descrise mai multe polimorfe (α, β, γ, δ, ε)[119]. Forma cea mai stabilă termodinamic, polimorf α, este cea utilizată comercial. Studiile in vitro arată rate diferite de dizolvare și solubilitate pentru aceste polimorfe, iar investigațiile in vivo la câini au constatat modele farmacocinetice diferite, polimorfurile δ și γ prezentând cea mai mare biodisponibilitate sistemică[119]. Blandizzi și colab.[120] au comparat o formulă generică de rifaximină cu produsul de marcă (acesta din urmă conținând numai polimorf-α) și au constatat că majoritatea parametrilor PK, cum ar fi cea mai mare concentrație obținută în plasmă (Cmax), aria sub curba concentrației în timp (AUC) și excreția urinară cumulativă au fost semnificativ mai mari după administrarea rifaximinei generice. Analiza prin difracție de putere cu raze X a formulării generice a arătat prezența atât a rifaximinei-α, cât și a rifaximinei amorfe, care ar fi putut contribui la creșterea biodisponibilității sistemice a formulării generice.


Pentru aprobarea unui medicament nou, ghidul privind substanța medicamentoasă al US Food and Drug Administration (FDA) prevede că trebuie utilizate proceduri analitice "adecvate" pentru a detecta polimorfii, hidrații și formele amorfe ale substanței medicamentoase și subliniază, de asemenea, importanța controlului formei cristaline a substanței medicamentoase în timpul diferitelor etape de dezvoltare a produsului[122].
Tehnicile moderne precum ss-NMR și NIR pot identifica polimorfii în formele de dozare (în limite) și ar trebui să contribuie la îmbunătățirea înțelegerii mecanismului polimorfilor în studiile viitoare[123]. Tehnicile rapide și ușor de aplicat, cum ar fi DSC, pot determina solubilitatea diferitelor polimorfe foarte rapid și precis[124]. Selectarea formelor cristaline cu solubilitate și biodisponibilitate îmbunătățite este posibilă atunci când se aplică strategii adecvate pentru a garanta stabilitatea medicamentului pe durata de valabilitate a produsului medicamentos. Evaluarea tranzițiilor cristaline prin tehnologii analitice adecvate servește la prezicerea conversiilor nedorite în timpul perioadei de valabilitate a produsului medicamentos.

 

[Richardrahl]

Dizolvarea și solubilitatea reprezintă o condiție prealabilă pentru bioechivalență, deoarece medicamentul trebuie mai întâi să se dizolve înainte de a putea fi absorbit de tractul gastrointestinal, deci putem fi de acord asupra acestui aspect, bine, bine. Și dacă zdrobim mdma până la o parte fină și facem apă Molly sau orice altceva, totul ar trebui să funcționeze/ să fie la fel, dar...


Hidrații cristalini sunt un tip de formă cristalină important din punct de vedere farmaceutic. Se estimează că o treime din substanțele farmaceutice active sunt capabile să formeze un hidrat.27 Adăugarea moleculei (moleculelor) de apă în rețeaua cristalină modifică structura fizică și proprietățile substanței medicamentoase, inclusiv modificări ale dimensiunilor, formei, simetriei și celulei unitare.28 Aceste modificări conduc la diferențe în proprietățile farmaceutice, cum ar fi solubilitatea și stabilitatea chimică.28 Modificarea structurii fizice și a proprietăților care apare atunci când se formează un hidrat ar trebui luată în considerare pentru un model de predicție a solubilității; cu toate acestea, majoritatea metodelor de estimare a solubilității fie presupun cea mai stabilă formă cristalină anhidră, fie nu iau în considerare impactul diferitelor forme cristaline, inclusiv hidrații. Acest lucru poate fi problematic, având în vedere că s-a demonstrat că forma anhidră meta-stabilă este de 2x, 3x și chiar 22× mai solubilă decât hidratul său.29-30 Ca urmare, ar fi de așteptat, din punct de vedere teoretic, ca estimările solubilității în mediu apos, bazate doar pe forma cristalină anhidră, să aibă tendința de a suprapreciza solubilitatea unui medicament care formează un hidrat mai stabil în apă.

A fost elaborat un model teoretic pentru a prezice raportul de solubilitate al polimorfilor.31 Cu toate acestea, nu există modele care să ia în considerare energiile suplimentare prezente la hidrați și nici modul în care aceste energii ar afecta solubilitatea globală. Prin urmare, scopul acestui studiu este de a descrie un model matematic bazat pe o extensie a ecuației solubilității ideale, care estimează în mod rezonabil solubilitatea unui hidrat. Acest model investighează conceptul de contabilizare a energiei de deshidratare a solutului hidratat în plus față de energia de topire anhidră. Acest model se va preta la aprecierea diferențelor de solubilitate care pot exista între formele medicamentoase hidrate și anhidre

 

[Mdp2p]

Singura Mdma care există este cea din fotografie pe care o voi arăta (am mai multe) toate celelalte sunt impurități

Sunt norocos să fiu prieten chiar dacă mii și mii de km ne despart de artistul care sintetizează cea mai bună Mdma din lume

 

[Richardrahl]

Văd 2 sau 3 structuri diferite de cristale ale acestor cristale care, din experiența mea, pot avea efecte profunde....

Personal, aș avea nevoie să văd ce arată mai mult partea de sus pare uniformă și 1 tip sau formă de mdma, iar a doua pare a fi de tip 2 sau 3. jumătatea de sus pare mai uniformă decât cea de jos. este ceea ce vreau să spun

 

[Mdp2p]

Bucurați-vă de spectacolul celui mai mare cristal din lume (28g )

 

[Mr Good Cat]

Este o formă de gheață?

 

[AKWA]

Este o ciudățenie geometrică a naturii. Imperfect de perfectă în toate privințele.

 

[Mdp2p]

Outcast ar fi un vis să sintetizez mdma... dar am avut o experiență foarte, foarte proastă cu glycidatopmk (vama) și de frică nu am mai insistat

Aș putea sintetiza o MDMA de aceeași calitate pentru că prietenul meu mi-a dat un tutorial pe care l-am salvat în pdf. Poate că nu aș putea face un cristal atât de gigantic pentru că îți trebuie multe cunoștințe de recristalizare pentru a face un asemenea monstru de cristal

Am consolarea de a fi prieten cu cel mai bun sintetizator mdma din lume în ciuda faptului că este la mii de km distanță de mine

 

[Mr Good Cat]

Ați utilizat o soluție de apă suprasaturată de MDMA HCl? Până la ce temperatură ați încălzit-o?

 

[Mdp2p]

propriile sale cuvinte:


recristalizarea a fost la 80°C

cristalul gigantic a fost obținut pornind de la o soluție inițială de freebase + 33% hcl

cu adaos suplimentar de H2O

nu a fost încălzit

 

[Mr Good Cat]

Interesant. Probabil că am pierdut ceva din discuția dvs. științifică. Îmi puteți trimite link-ul acestei metode de cristalizare, pls?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL cristale de sticlă - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: