Введение.
Каждый, кто пробовал, знает, что синтез триптаминов - это настоящее мучение, требующее большого количества ноу-хау и опыта. В основном, сам ДМТ печально известен тем, что его очень трудно получить в чистом виде. Классический путь оксалилхлорида - только для опытных химиков. Последний этап восстановления должен быть настолько радикальным, чтобы конечный продукт было очень трудно очистить. Для очистки необходимо иметь под рукой аппарат для сублимации.
Именно поэтому я искал альтернативные методы и вновь нашел старый маршрут Фиша, начинающийся с индолуксусной кислоты (IAA). IAA используется в сельском хозяйстве/садоводстве в качестве гормона роста растений, что делает ее доступным и легкодоступным прекурсором. Его можно без проблем купить на химическом рынке или синтезировать для крупномасштабного производства.
На первом этапе эфир преобразуется в амин. Эта стадия хорошо протекает в 40%-ном водном растворе диметиламина с использованием 0,5-1%-ной конц. H2SO4 в качестве катализатора. Реакция протекает при комнатной температуре, но медленно, для ее завершения требуется 48 ч. Ее легко проследить с помощью TLC, используя этилацетат с примесью MeOH или что-то полярное в этом роде. После завершения процесса необходимо провести кислотно-основную экстракцию для удаления катализатора, а сырой продукт выпарить, чтобы получить красноватое густое масло. Его можно перекристаллизовать из этилацетата. Урожайность при такой кристаллизации составляет около 50%. Амид разрушается во время кристаллизации. Это видно на TLC: появляются два пятна, одно выше, другое ниже амида, и ни одно из них не является исходным материалом (IAA). Когда в растворе слишком много мусора, кристаллизация больше не происходит. Это странно, потому что исходный продукт замещения довольно чист. Но не настолько чистый, чтобы восстанавливать его непосредственно на следующем этапе, необходима перекристаллизация.
Другие странности: IAA был абсолютно инертен к дипропиламину в идентичных условиях. Маточный раствор можно хроматографировать, чтобы получить чистый амид, опять же. Попытка кристаллизовать его снова приводит к тому же 50-процентному выходу твердого вещества.
Восстановление этого амида проводится с помощью LiAlH4, а лучше NaAlH4. Я знаю, что натриевый материал гораздо менее распространен, и обычно доступен только в техническом (90% чистоты) классе, но работа с ним намного проще, так как он лучше агрегируется во время работы. Как и для всех гидридных восстановлений, верхняя механическая мешалка очень предпочтительна по сравнению с магнитной. Она просто лучше работает. Органический раствор можно легко декантировать. Восстановление проводят в THF в течение 4 часов (или в диэтиловом эфире). Для гидролизации охлажденного раствора используйте не более 1,5 мл воды на грамм использованного гидрида. Декантированный или отфильтрованный раствор замечательно бесцветен (но только в том случае, если вы послушались и использовали только кристаллический амид на стадии восстановления). Важно, чтобы следующие шаги выполнялись быстро. Не в спешке, не наскоком, но быстро. Если вы использовали THF, добавьте достаточно эфира, чтобы получить хорошее разделение фаз, и проведите кислотно-основную экстракцию, чтобы в итоге получить основание (триптамин) в эфирном растворе. Во время экстракции раствор будет становиться все более и более красноватым (это не очень хорошо). Если вы найдете способ избежать этого, пожалуйста, сообщите мне. После выпаривания сырой триптамин растворяют в кипящем гексане (лучше циклогексане).
Это очень сложно, и через некоторое время вы можете добавить этилацетат по каплям, чтобы все было в растворе, но не слишком много. Должно получиться около 30 мл гексана на грамм триптамина. Продолжайте кипятить! При охлаждении обычно отделяется масло. Это нормально, так как масло имеет глубокую окраску, оставляя гораздо менее окрашенный раствор. Через некоторое время слейте масло, которое либо скапливается на дне, либо прилипает к стенкам, в чистую колбу. Эта колба холодная, поэтому выделится еще много масла, снова нагрейте до рефлюкса, пока все не перейдет в раствор, и очистите первую колбу, пока вторая остывает. Снова декантируйте масла. Повторяйте так часто, как считаете нужным. Таким образом можно получить совершенно прозрачный раствор, но будьте осторожны с этилацетатом. Не переборщите. Если раствор достаточно чист, насыпьте в него кристалл и поставьте в морозилку. Без посевного материала задача довольно безнадежна. Если у вас действительно нет семян, растворите масло, которое вы декантировали ранее, и дайте ему испариться в чашке Петри или около того. В результате может получиться полутвердый материал, который, возможно, подойдет для посева, но не будет соответствовать моим требованиям к конечному продукту. Если посевной материал растворится, сделанный вами раствор можно разбавить, немного выпарить и попробовать снова. С помощью этого метода можно получить кристаллы DMT, которые лишь слегка желтоватые. Настоящий прозрачный материал можно получить только сублимацией.
То, что я предлагаю, не является прорывом, но очевидно, что автор потратил некоторое время на процесс очистки. К сожалению, материал не выдерживает колоночной хроматографии. Очень важно работать быстро и знать, что делаешь, возиться с триптаминами - не лучшая идея, они неумолимы. Попытки очистить грязный продукт только усугубляют ситуацию, поэтому важно начинать с довольно чистого продукта. Более мягкие условия восстановления простого амида вместо глиоксиламида позволяют получить гораздо более чистый сырой продукт.
Пожалуй, самое главное, что IAA, вероятно, доступен для тех, кто готов потратить немного усилий, а первый шаг настолько прост, насколько это возможно в органической химии. TLC необходима на протяжении всего процесса, чтобы контролировать, как идут дела.
Именно поэтому я искал альтернативные методы и вновь нашел старый маршрут Фиша, начинающийся с индолуксусной кислоты (IAA). IAA используется в сельском хозяйстве/садоводстве в качестве гормона роста растений, что делает ее доступным и легкодоступным прекурсором. Его можно без проблем купить на химическом рынке или синтезировать для крупномасштабного производства.
На первом этапе эфир преобразуется в амин. Эта стадия хорошо протекает в 40%-ном водном растворе диметиламина с использованием 0,5-1%-ной конц. H2SO4 в качестве катализатора. Реакция протекает при комнатной температуре, но медленно, для ее завершения требуется 48 ч. Ее легко проследить с помощью TLC, используя этилацетат с примесью MeOH или что-то полярное в этом роде. После завершения процесса необходимо провести кислотно-основную экстракцию для удаления катализатора, а сырой продукт выпарить, чтобы получить красноватое густое масло. Его можно перекристаллизовать из этилацетата. Урожайность при такой кристаллизации составляет около 50%. Амид разрушается во время кристаллизации. Это видно на TLC: появляются два пятна, одно выше, другое ниже амида, и ни одно из них не является исходным материалом (IAA). Когда в растворе слишком много мусора, кристаллизация больше не происходит. Это странно, потому что исходный продукт замещения довольно чист. Но не настолько чистый, чтобы восстанавливать его непосредственно на следующем этапе, необходима перекристаллизация.
Другие странности: IAA был абсолютно инертен к дипропиламину в идентичных условиях. Маточный раствор можно хроматографировать, чтобы получить чистый амид, опять же. Попытка кристаллизовать его снова приводит к тому же 50-процентному выходу твердого вещества.
Восстановление этого амида проводится с помощью LiAlH4, а лучше NaAlH4. Я знаю, что натриевый материал гораздо менее распространен, и обычно доступен только в техническом (90% чистоты) классе, но работа с ним намного проще, так как он лучше агрегируется во время работы. Как и для всех гидридных восстановлений, верхняя механическая мешалка очень предпочтительна по сравнению с магнитной. Она просто лучше работает. Органический раствор можно легко декантировать. Восстановление проводят в THF в течение 4 часов (или в диэтиловом эфире). Для гидролизации охлажденного раствора используйте не более 1,5 мл воды на грамм использованного гидрида. Декантированный или отфильтрованный раствор замечательно бесцветен (но только в том случае, если вы послушались и использовали только кристаллический амид на стадии восстановления). Важно, чтобы следующие шаги выполнялись быстро. Не в спешке, не наскоком, но быстро. Если вы использовали THF, добавьте достаточно эфира, чтобы получить хорошее разделение фаз, и проведите кислотно-основную экстракцию, чтобы в итоге получить основание (триптамин) в эфирном растворе. Во время экстракции раствор будет становиться все более и более красноватым (это не очень хорошо). Если вы найдете способ избежать этого, пожалуйста, сообщите мне. После выпаривания сырой триптамин растворяют в кипящем гексане (лучше циклогексане).
Это очень сложно, и через некоторое время вы можете добавить этилацетат по каплям, чтобы все было в растворе, но не слишком много. Должно получиться около 30 мл гексана на грамм триптамина. Продолжайте кипятить! При охлаждении обычно отделяется масло. Это нормально, так как масло имеет глубокую окраску, оставляя гораздо менее окрашенный раствор. Через некоторое время слейте масло, которое либо скапливается на дне, либо прилипает к стенкам, в чистую колбу. Эта колба холодная, поэтому выделится еще много масла, снова нагрейте до рефлюкса, пока все не перейдет в раствор, и очистите первую колбу, пока вторая остывает. Снова декантируйте масла. Повторяйте так часто, как считаете нужным. Таким образом можно получить совершенно прозрачный раствор, но будьте осторожны с этилацетатом. Не переборщите. Если раствор достаточно чист, насыпьте в него кристалл и поставьте в морозилку. Без посевного материала задача довольно безнадежна. Если у вас действительно нет семян, растворите масло, которое вы декантировали ранее, и дайте ему испариться в чашке Петри или около того. В результате может получиться полутвердый материал, который, возможно, подойдет для посева, но не будет соответствовать моим требованиям к конечному продукту. Если посевной материал растворится, сделанный вами раствор можно разбавить, немного выпарить и попробовать снова. С помощью этого метода можно получить кристаллы DMT, которые лишь слегка желтоватые. Настоящий прозрачный материал можно получить только сублимацией.
То, что я предлагаю, не является прорывом, но очевидно, что автор потратил некоторое время на процесс очистки. К сожалению, материал не выдерживает колоночной хроматографии. Очень важно работать быстро и знать, что делаешь, возиться с триптаминами - не лучшая идея, они неумолимы. Попытки очистить грязный продукт только усугубляют ситуацию, поэтому важно начинать с довольно чистого продукта. Более мягкие условия восстановления простого амида вместо глиоксиламида позволяют получить гораздо более чистый сырой продукт.
Пожалуй, самое главное, что IAA, вероятно, доступен для тех, кто готов потратить немного усилий, а первый шаг настолько прост, насколько это возможно в органической химии. TLC необходима на протяжении всего процесса, чтобы контролировать, как идут дела.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Трехгорлая круглодонная колба объемом 200 мл;
- мензурка 100 мл (x2);
- Рефлюкс-конденсатор;
- Магнитная мешалка с нагревателем;
- Набор для TLC (SiO2/EtOAc/MeOH);
- Ротационная машина с водяной баней;
- Аспиратор;
- Лабораторный термометр (от -20 °C до 200 °C) с адаптером для трехгорлой колбы;
- Небольшая обычная воронка (d 10 см);
- Колба Эрленмейера 200 мл (x2);
- Колба Бюхнера и воронка;
- Лабораторные весы (подходит 0,1 г-100 г);
- Колба для выпаривания, 100 мл;
- Фильтровальная бумага;
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Баня со льдом (0 °C);
- Вакуумный осушитель;
- Мерный цилиндр на 100 мл и 20 мл.
Реактивы.
- 1 г индол-3-уксусной кислоты;
- 0,5 л MeOH;
- 100 мл EtOAc;
- 10 мл концентрированной H2SO4;
- 50 г CaCO3 (NaHCO3);
- ~5-6 л дистиллированной воды для заполнения ванны ротавап-машины;
- 20 мл 40% водного раствора диметиламина (DMA);
- 1 г LiAlH4;
- 50 мл THF (тетрагидрофуран);
- 50 мл DCM (дихлорметан);
- 200 г безводного MgSO4;
Техника безопасности: необходимо использовать химическое стекло, перчатки, химический халат и респиратор.
Процедура.
Метил индол-3-уксусная кислота (1) (IAA).Раствор 1 г (5,3 ммоль) индол-3-уксусной кислоты в 70 мл MeOH с несколькими каплями концентрированной серной кислоты (98,3% H2SO4) нагревали под рефлюксом в течение двух часов до полного исчезновения индолуксусной кислоты, что проверяли методом ТСХ на алюминиевых пластинках с использованием этилацетата (EtOAc), Rf индолуксусной кислоты (кислоты) 0,1, Rf метил индол-3-ацетата(1) 0,9. Раствор нейтрализовали с помощью CaCO3 (NaHCO3), отфильтровали и выпарили растворитель при пониженном давлении в ротаваппарате. Неочищенный продукт был кристаллизован из метанола с получением 0,95 г (5,0 ммоль, 95%), температура плавления (mp) 48-48,5 °C.
2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамид (2).
Индол-3-ацетат (1) растворяли в 20 мл 40% водного раствора диметиламина (DMA). Реакцию перемешивали при 20 °C в течение 40 ч, проверяли TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамида(2) 0,5; Rf Индол-3-Ацетата(1) 0,8. Избыток DMA выпаривали при 20 °C под пониженным давлением, чтобы избежать гидролиза амида. Продукт отфильтровали и очистили возгонкой при пониженном давлении, получив 0,8 г (4 ммоль, 80%), mp 119-120 °C.
Индол-3-ацетат (1) растворяли в 20 мл 40% водного раствора диметиламина (DMA). Реакцию перемешивали при 20 °C в течение 40 ч, проверяли TLC [SiO2/EtOAc], Rf 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамида(2) 0,5; Rf Индол-3-Ацетата(1) 0,8. Избыток DMA выпаривали при 20 °C под пониженным давлением, чтобы избежать гидролиза амида. Продукт отфильтровали и очистили возгонкой при пониженном давлении, получив 0,8 г (4 ммоль, 80%), mp 119-120 °C.
N,N-Диметилтриптамин (3).
К перемешиваемой суспензии LiAlH4 (0,4 г, 10,5 ммоль) в сухом THF (15 мл) медленно добавляли 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамид(2) (0,4 г, 1,98 ммоль), который был растворен в сухом дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота до полного исчезновения амида(2), что проверяли методом TLC, силикагель/метанол, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамида(2) 0,8. Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали несколькими каплями воды для разложения избытка реагента LiAlH4. Реакционную смесь отфильтровывали с помощью колбы Бюхнера для удаления оставшихся твердых частиц, сушили над безводным MgSO4 в вакуумном осушителе и удаляли растворители. Выход составил 76% (0,28 г, 1,5 ммоль) бесцветного масла, которое кристаллизовалось в морозильной камере (-20 °C) в течение одной недели, mp 44-45 °C (оксалат, mp 151-151 °C).
К перемешиваемой суспензии LiAlH4 (0,4 г, 10,5 ммоль) в сухом THF (15 мл) медленно добавляли 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамид(2) (0,4 г, 1,98 ммоль), который был растворен в сухом дихлорметане (25 мл). Смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота до полного исчезновения амида(2), что проверяли методом TLC, силикагель/метанол, Rf DMT(3) 0,2, Rf 2-(3-Индолил)-N,N-диметилацетамида(2) 0,8. Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали несколькими каплями воды для разложения избытка реагента LiAlH4. Реакционную смесь отфильтровывали с помощью колбы Бюхнера для удаления оставшихся твердых частиц, сушили над безводным MgSO4 в вакуумном осушителе и удаляли растворители. Выход составил 76% (0,28 г, 1,5 ммоль) бесцветного масла, которое кристаллизовалось в морозильной камере (-20 °C) в течение одной недели, mp 44-45 °C (оксалат, mp 151-151 °C).
Синтез метил индол-3-ацетата (1) (IAA) из индола.
Этот шаг описан для крупномасштабного производства IAA, но в то же время вы можете уменьшить партию и использовать меньшее оборудование. Очень важно использовать металлическое оборудование, так как стеклянная посуда будет повреждена щелочью при высокой температуре и длительном воздействии.
Процедура.
В автоклав из нержавеющей стали, качающийся, помещают 270 г (4,1 моль) 85% гидроксида калия и 351 г (3,00 моль) индола, а затем постепенно добавляют 360 г (3,3 моль) 70% водной гликолевой кислоты. Если реактивы добавляются в таком порядке, а гликолевая кислота вводится в течение 5-10 минут, то сильного нагревания не происходит, так как тепло нейтрализации используется для плавления индола. Можно использовать эквивалентное количество безводной гликолевой кислоты, но это не дает особых преимуществ. Автоклав закрывают и качают при 250 °C около 18 часов. Эти пределы не являются критическими, но, вероятно, оптимальными. Время реакции 24-30 часов не является особенно вредным, а высокие выходы продукта могут быть получены в течение 12 часов. Температура может варьироваться от 230 °C до 270 °C, что незначительно влияет на выход продукта. Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 50 °C, добавляют 500 мл воды и качают автоклав при 100 °C в течение 30 минут, чтобы растворить индол-3-ацетат калия.
Процедура.
В автоклав из нержавеющей стали, качающийся, помещают 270 г (4,1 моль) 85% гидроксида калия и 351 г (3,00 моль) индола, а затем постепенно добавляют 360 г (3,3 моль) 70% водной гликолевой кислоты. Если реактивы добавляются в таком порядке, а гликолевая кислота вводится в течение 5-10 минут, то сильного нагревания не происходит, так как тепло нейтрализации используется для плавления индола. Можно использовать эквивалентное количество безводной гликолевой кислоты, но это не дает особых преимуществ. Автоклав закрывают и качают при 250 °C около 18 часов. Эти пределы не являются критическими, но, вероятно, оптимальными. Время реакции 24-30 часов не является особенно вредным, а высокие выходы продукта могут быть получены в течение 12 часов. Температура может варьироваться от 230 °C до 270 °C, что незначительно влияет на выход продукта. Реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 50 °C, добавляют 500 мл воды и качают автоклав при 100 °C в течение 30 минут, чтобы растворить индол-3-ацетат калия.
Водный раствор охлаждают до 25 °C и удаляют из автоклава, автоклав хорошо промывают водой и добавляют воду до тех пор, пока общий объем раствора не составит 3 л. Раствор экстрагируют 500 мл эфира (эту экстракцию можно не проводить. Однако она удаляет следы нейтрального вещества и, следовательно, дает продукт с большей стабильностью цвета). Водную фазу подкисляют при 20-30 °C концентрированной соляной кислотой (HCl aq) и затем охлаждают до 10 °C.
Эту операцию удобнее всего проводить в колбе, оснащенной мешалкой. Выпавшую в осадок индол-3-уксусную кислоту собирают на воронке Бюхнера, промывают большим количеством холодной воды и сушат на воздухе или в вакуумном осушителе вдали от прямого света. Продукт высыхает медленно, поэтому обычно требуется несколько дней на воздухе или 24 часа в вакуумном осушителе. Если сушить на прямом свету, то будет наблюдаться значительное окрашивание. Сушка в нагретой печи или удаление воды в виде бензольного азеотропа неудовлетворительны из-за некоторого декарбоксилирования до скатола. Продукт следует хранить в темной бутылке вдали от прямых солнечных лучей.; вес 455-490 г. (87-93%); м.п. 163-165 °C.
Индол-3-уксусная кислота кремового цвета отличается высокой чистотой. Если требуется дальнейшая очистка, ее удобно проводить путем перекристаллизации из воды. На 30 г кислоты расходуется один литр воды, добавляется 10 г обесцвечивающего углерода. Получается около 22 г почти бесцветного продукта, м.п. 164-166 °C.
Индол-3-уксусная кислота кремового цвета отличается высокой чистотой. Если требуется дальнейшая очистка, ее удобно проводить путем перекристаллизации из воды. На 30 г кислоты расходуется один литр воды, добавляется 10 г обесцвечивающего углерода. Получается около 22 г почти бесцветного продукта, м.п. 164-166 °C.
Last edited by a moderator:
