- By chuckmcgill
Vďaka máte nejaké odkazy s podrobnejšími reakčnými podmienkami a množstvami činidiel? Vďaka
Syntéza ketamínu z 2-(2-chlórfenyl)-2-hydroxycyklohexanónu
- Thread starter G.Patton
- Start date
Túto metódu vyvinul ruský chemik Zealot zo spoločnosti Hyperlab.
1. Kyselina o-chlórbenzoová
Keď sa rxn skončí, ppt sa prefiltruje, premyje studenou vodou a znovu sa vyzráža z aq. Na2CO3. Produkt predstavuje jemné kryštály a topí sa pri 140 - 141 °C.
Kyselinu o-brómbenzoovú možno získať analogickým spôsobom, pričom CuCl sa nahradí CuBr.
2. o-chlórbenzonitril
Príprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepšie výsledky sa dosiahnu, ak sa namiesto voľnej kyseliny použije zinková soľ. Táto rxn nie je vhodná pre amino-, nitro- a oxokyseliny, ale môže sa použiť pre bróm- a chlórbenzoové kyseliny.
K horúcemu roztoku 50 g NaOH v 400 ml vody sa pridá 195 g kyseliny o-chlórbenzoovej. Opatrne sa neutralizuje NH3 alebo NaHCO3 a pridá sa 105 g (~5 % prebytok) ZnSO4 v 400 ml vody. Vysrážená soľ sa suší dlhší čas pri 200 °C a zmieša sa s 205 g Pb(SCN)2. Zmes sa kofiguruje a suší sa dlhší čas pri 120 - 140 °C, potom sa zahrieva na otvorenom plameni - zmes sa topí a uvoľňujú sa plyny.
Destilovaný nitril sa upraví NH4OH, vydestiluje parou a odsoľuje. Výťažok 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zvyčajne prebieha v priebehu 30-60 min, ale trvanie sušenia spôsobuje, že metóda je pomerne časovo náročná.
Príprava B.
Tento si nevyžaduje dlhšie sušenie. Kyselina sulfámová je lacná a dá sa získať bez toho, aby vyvolala akékoľvek podozrenie.
o-brómbenzonitril
50 g o-brómbenzamidu a 35 g (25 g = teória) kyseliny sulfamínovej (sulfámovej) sa dôkladne premieša a zahreje vo Wurtzovej banke. Pri 250-255 °C sa začne destilácia, ktorá sa skončí pri 285-295 °C (trvá približne 1,5-2 hodiny). Získaný produkt sa redestiluje, výťažok 36 g (80 % teórie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Cyklopentanón
100 g kyseliny adipovej a 10 g Ba(OH)2 sa dôkladne premieša a vloží do banky s teplomerom. Rxn sa zahreje na 280 °C, zmes sa najprv roztaví a potom sa uskutoční destilácia, ktorá trvá asi 1 - 2 hod. Horúci destilát sa nasýti NaCl, horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zbiera frakcia vriaca pri 128 - 130 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4.
Výťažok: 51 g (89 % teórie).
4. Izopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavenej účinným spätným chladičom sa pridá 6g Al fólie, 70ml (51ml v teórii) abs. IPA (použila sa komerčná reagenčná IPA bez sušenia) a 0,1 g HgSO4. Zmes sa zahrieva.
Na začiatku varu sa pridá 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémne toxický! ) a zahrievanie pokračuje až do začiatku vývinu H2, keď sa zastaví, niekedy je potrebné aj chladenie. Po ustúpení rxn sa pokračuje v zahrievaní až do takmer úplného rozpustenia Al (5-7 hodín). Získaný roztok sa okamžite použije v nasledujúcej príprave.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybaveného 15cm Vigreuxovou kolónou a destilačným kondenzátorom sa pridá 53 ml (50 g) cyklopentanónu v 50 ml IPA a roztok z predchádzajúcej prípravy, ktorý obsahuje približne 40 g izopropoxidu Al. Rxn sa jemne zahrieva, čo spôsobuje destiláciu acetónu s trochou vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota pár stúpne na ~85 °C.
Ppt vo vnútri banky sa opatrne rozloží pomocou 50% H2SO4, až kým nie je kyslý a nasýtený NaCl. Horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zachytí frakcia vriaca pri 137 - 140 °C. Sušenie pomocou MgSO4.
Výťažok: 47 g (94 %)
6. Cyklopentylbromid
V banke sa zmieša 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridá sa 10 g Na2SO4. Rxn sa nechá 24 hodín za intenzívneho miešania. Potom sa zriedi 200 ml vody a spodná organická fáza sa oddelí a dvakrát premyje vodou. Destiluje sa, pričom sa zbiera frakcia s teplotou medzi 137 - 138 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4.
Výťažok = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid horečnatý
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom, adičným lievikom a prívodom inertného plynu sa vloží 50 ml THF (uchovávaného nad KOH, pred rxn 150 ml refluxovaného nad 30 g CaO počas 6 hodín a vydestilovaného). Pridá sa 9 g jemných Mg točítok a následne niekoľko kryštálov jódu. Aparatúra sa prepláchne argónom a nechá sa v nej prúdiť jemný prúd plynu. Začne sa magnetické miešanie. Zmes sa okamžite zakalí od MgI. Z adičného lievika sa nakvapká 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu v 100 ml THF tak, aby roztok plynulo vrel. Rxn sa zvyčajne skončí za hodinu, sprevádza ho vyzrážanie bielej rôsolovitej hmoty a na dne možno zostane trochu nezreagovaného Mg ako tmavosivý prášok.
Uprednostňuje sa použitie THF namiesto éteru, pretože rxn v ňom prebieha lepšie a rýchlejšie (THF je špecifickejšie rozpúšťadlo pre Grignarda), výťažok je tiež lepší. Okrem toho sa THF môže sušiť pomocou CaO, zatiaľ čo v prípade éteru sa zvyčajne používa kovový sodík.
8. o-chlórfenylcyklopentylketón
K takto získanému Grignardovmu roztoku sa pridá 48 g o-chlórbenzonitrilu a zmes sa mieša 3 dni pri RT. Potom sa naleje do zmesi ľadu/NH4Cl s pridaním určitého množstva konk. aq. NH3 a nechá sa pri teplote okolia, kým sa neroztopí všetok ľad. Ketón čiastočne pláva, čiastočne klesá ku dnu. Extrahuje sa benzénom.
Výťažky kolíšu, ale zriedkavo klesnú pod 55 %.
9. Alfa-brómo(o-chlórfenyl)-cyklopentylketón
40 g ketónu sa rozpustí v 70 ml CCl4 a s chladením v snehu sa pridá do roztoku 48 g dioxán dibromidu v 50 ml dioxánu a mieša sa pri RT 30 min. Potom sa pridá 30 ml vody a roztok sa premyje kv. To môže viesť k určitej precipitácii bromoketónu, ktorý zostáva v CCl4. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 47 g (85 %) bromoketónu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlórfenyl)-N-metylketimín
45 g uvedeného bromoketónu sa rozpustí v 50 ml benzénu, pridá sa doň 50 ml trietylamínu (na neutralizáciu HBr je potrebných 17 g/23 ml, ale použije sa 2-násobný prebytok). Roztok sa potom nasýti 5 g metylamínu, ktorý sa získa kvapkaním nasýteného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší sa cez NaOH. Rxn sa ponechá 1 deň a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu aspirátora, čím sa získa 30 g (80 %) metylketimínu.
11. Ketamín
10 g metylketimínu sa rozpustí v 100 ml undekánu a varí sa pri 195 °C počas 3 - 4 hodín. Ketamín sa extrahuje 20% HCl. Kyslý extrakt sa bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa produkt vo forme oleja, ktorý rýchlo kryštalizuje. Môže sa čistiť rekryštalizáciou z pentánu/éteru alebo hexánu/éteru.
1. Kyselina o-chlórbenzoová
- Kyselina antranilová 13,7 g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Keď sa rxn skončí, ppt sa prefiltruje, premyje studenou vodou a znovu sa vyzráža z aq. Na2CO3. Produkt predstavuje jemné kryštály a topí sa pri 140 - 141 °C.
Kyselinu o-brómbenzoovú možno získať analogickým spôsobom, pričom CuCl sa nahradí CuBr.
2. o-chlórbenzonitril
Príprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepšie výsledky sa dosiahnu, ak sa namiesto voľnej kyseliny použije zinková soľ. Táto rxn nie je vhodná pre amino-, nitro- a oxokyseliny, ale môže sa použiť pre bróm- a chlórbenzoové kyseliny.
K horúcemu roztoku 50 g NaOH v 400 ml vody sa pridá 195 g kyseliny o-chlórbenzoovej. Opatrne sa neutralizuje NH3 alebo NaHCO3 a pridá sa 105 g (~5 % prebytok) ZnSO4 v 400 ml vody. Vysrážená soľ sa suší dlhší čas pri 200 °C a zmieša sa s 205 g Pb(SCN)2. Zmes sa kofiguruje a suší sa dlhší čas pri 120 - 140 °C, potom sa zahrieva na otvorenom plameni - zmes sa topí a uvoľňujú sa plyny.
Destilovaný nitril sa upraví NH4OH, vydestiluje parou a odsoľuje. Výťažok 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn zvyčajne prebieha v priebehu 30-60 min, ale trvanie sušenia spôsobuje, že metóda je pomerne časovo náročná.
Príprava B.
Tento si nevyžaduje dlhšie sušenie. Kyselina sulfámová je lacná a dá sa získať bez toho, aby vyvolala akékoľvek podozrenie.
o-brómbenzonitril
50 g o-brómbenzamidu a 35 g (25 g = teória) kyseliny sulfamínovej (sulfámovej) sa dôkladne premieša a zahreje vo Wurtzovej banke. Pri 250-255 °C sa začne destilácia, ktorá sa skončí pri 285-295 °C (trvá približne 1,5-2 hodiny). Získaný produkt sa redestiluje, výťažok 36 g (80 % teórie).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Cyklopentanón
100 g kyseliny adipovej a 10 g Ba(OH)2 sa dôkladne premieša a vloží do banky s teplomerom. Rxn sa zahreje na 280 °C, zmes sa najprv roztaví a potom sa uskutoční destilácia, ktorá trvá asi 1 - 2 hod. Horúci destilát sa nasýti NaCl, horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zbiera frakcia vriaca pri 128 - 130 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4.
Výťažok: 51 g (89 % teórie).
4. Izopropoxid hlinitý
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
Do 250ml RBF vybavenej účinným spätným chladičom sa pridá 6g Al fólie, 70ml (51ml v teórii) abs. IPA (použila sa komerčná reagenčná IPA bez sušenia) a 0,1 g HgSO4. Zmes sa zahrieva.
Na začiatku varu sa pridá 0,5 ml CCl4 (POZOR! Extrémne toxický! ) a zahrievanie pokračuje až do začiatku vývinu H2, keď sa zastaví, niekedy je potrebné aj chladenie. Po ustúpení rxn sa pokračuje v zahrievaní až do takmer úplného rozpustenia Al (5-7 hodín). Získaný roztok sa okamžite použije v nasledujúcej príprave.
5. Cyklopentanol
Do 250ml RBF vybaveného 15cm Vigreuxovou kolónou a destilačným kondenzátorom sa pridá 53 ml (50 g) cyklopentanónu v 50 ml IPA a roztok z predchádzajúcej prípravy, ktorý obsahuje približne 40 g izopropoxidu Al. Rxn sa jemne zahrieva, čo spôsobuje destiláciu acetónu s trochou vody. Destilácia sa ukončí, keď teplota pár stúpne na ~85 °C.
Ppt vo vnútri banky sa opatrne rozloží pomocou 50% H2SO4, až kým nie je kyslý a nasýtený NaCl. Horná vrstva sa dekantuje a destiluje, pričom sa zachytí frakcia vriaca pri 137 - 140 °C. Sušenie pomocou MgSO4.
Výťažok: 47 g (94 %)
6. Cyklopentylbromid
V banke sa zmieša 47 ml (45 g) cyklopentanolu a 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Pridá sa 10 g Na2SO4. Rxn sa nechá 24 hodín za intenzívneho miešania. Potom sa zriedi 200 ml vody a spodná organická fáza sa oddelí a dvakrát premyje vodou. Destiluje sa, pričom sa zbiera frakcia s teplotou medzi 137 - 138 °C. Vysuší sa pomocou MgSO4.
Výťažok = 58 g (74 %)
7. Cyklopentylbromid horečnatý
Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej spätným chladičom, adičným lievikom a prívodom inertného plynu sa vloží 50 ml THF (uchovávaného nad KOH, pred rxn 150 ml refluxovaného nad 30 g CaO počas 6 hodín a vydestilovaného). Pridá sa 9 g jemných Mg točítok a následne niekoľko kryštálov jódu. Aparatúra sa prepláchne argónom a nechá sa v nej prúdiť jemný prúd plynu. Začne sa magnetické miešanie. Zmes sa okamžite zakalí od MgI. Z adičného lievika sa nakvapká 55 g (40 ml) cyklopentylbromidu v 100 ml THF tak, aby roztok plynulo vrel. Rxn sa zvyčajne skončí za hodinu, sprevádza ho vyzrážanie bielej rôsolovitej hmoty a na dne možno zostane trochu nezreagovaného Mg ako tmavosivý prášok.
Uprednostňuje sa použitie THF namiesto éteru, pretože rxn v ňom prebieha lepšie a rýchlejšie (THF je špecifickejšie rozpúšťadlo pre Grignarda), výťažok je tiež lepší. Okrem toho sa THF môže sušiť pomocou CaO, zatiaľ čo v prípade éteru sa zvyčajne používa kovový sodík.
8. o-chlórfenylcyklopentylketón
K takto získanému Grignardovmu roztoku sa pridá 48 g o-chlórbenzonitrilu a zmes sa mieša 3 dni pri RT. Potom sa naleje do zmesi ľadu/NH4Cl s pridaním určitého množstva konk. aq. NH3 a nechá sa pri teplote okolia, kým sa neroztopí všetok ľad. Ketón čiastočne pláva, čiastočne klesá ku dnu. Extrahuje sa benzénom.
Výťažky kolíšu, ale zriedkavo klesnú pod 55 %.
9. Alfa-brómo(o-chlórfenyl)-cyklopentylketón
40 g ketónu sa rozpustí v 70 ml CCl4 a s chladením v snehu sa pridá do roztoku 48 g dioxán dibromidu v 50 ml dioxánu a mieša sa pri RT 30 min. Potom sa pridá 30 ml vody a roztok sa premyje kv. To môže viesť k určitej precipitácii bromoketónu, ktorý zostáva v CCl4. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 47 g (85 %) bromoketónu.
10. (1-hydroxy-cyklopentyl)-(o-chlórfenyl)-N-metylketimín
45 g uvedeného bromoketónu sa rozpustí v 50 ml benzénu, pridá sa doň 50 ml trietylamínu (na neutralizáciu HBr je potrebných 17 g/23 ml, ale použije sa 2-násobný prebytok). Roztok sa potom nasýti 5 g metylamínu, ktorý sa získa kvapkaním nasýteného roztoku 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, vysuší sa cez NaOH. Rxn sa ponechá 1 deň a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu aspirátora, čím sa získa 30 g (80 %) metylketimínu.
11. Ketamín
10 g metylketimínu sa rozpustí v 100 ml undekánu a varí sa pri 195 °C počas 3 - 4 hodín. Ketamín sa extrahuje 20% HCl. Kyslý extrakt sa bazifikuje a extrahuje DCM. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa produkt vo forme oleja, ktorý rýchlo kryštalizuje. Môže sa čistiť rekryštalizáciou z pentánu/éteru alebo hexánu/éteru.
Syntéza 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)-1-cyklohexán-N-metylimínu (2)
Do 250 ml banky s okrúhlym dnom sa nalial 2-(2-chlórfenyl)-2-hydroxycyklohexán-1-ón (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) a 50 ml metylamínu, ktorý sa udržiaval v tme a miešal 48 h pri izbovej teplote. Ďalej sa reakčná zmes premyla suchým THF (3 x 100 ml) v oddeľovacom lieviku, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo rotačnou odparkou. Nakoniec sa čistením produktu silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (20:3 hexán/etylacetát) získal 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)-1-cyklohexán-N-metylimín (2) ako biela kvapalina (výťažok 91 %).
Môžem sa opýtať, aký druh metylamínu sa tu použil? 40 % vodný roztok? Alebo čistý kvapalný MeNH2?
Ďakujem!
Do 250 ml banky s okrúhlym dnom sa nalial 2-(2-chlórfenyl)-2-hydroxycyklohexán-1-ón (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) a 50 ml metylamínu, ktorý sa udržiaval v tme a miešal 48 h pri izbovej teplote. Ďalej sa reakčná zmes premyla suchým THF (3 x 100 ml) v oddeľovacom lieviku, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo rotačnou odparkou. Nakoniec sa čistením produktu silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (20:3 hexán/etylacetát) získal 2-hydroxy-2-(2-chlórfenyl)-1-cyklohexán-N-metylimín (2) ako biela kvapalina (výťažok 91 %).
Môžem sa opýtať, aký druh metylamínu sa tu použil? 40 % vodný roztok? Alebo čistý kvapalný MeNH2?
Ďakujem!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 už nie je k dispozícii, takže by to nemalo mať význam.
Ďakujeme za odpoveď. Čítal som článok týkajúci sa syst ézy 1823362-29-3. Chcel by som to vyskúšať.
...
bbgate.com
Myslíte si, že je to uskutočniteľné?
Syntéza prekurzora ketamínu
Úvod 2-(2-chlórfenyl)-2-hydroxycyklohexanón (cas 1823362-29-3) je prekurzor v jednoduchej syntéze ketamínu
.Táto syntéza má menej krokov ako klasická syntéza ketamínu z cyklopentylbromidu a o-chlórbenzonitrilu a trochu väčší výťažok.
Okrem toho môžete dodať
bbgate.comMyslíte si, že je to uskutočniteľné?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.