- By chuckmcgill
Hvala, ali imate kakšne povezave s podrobnejšimi reakcijskimi pogoji in količinami reagentov? Hvala,
Sinteza ketamina iz 2-(2-klorofenil)-2-hidroksicikloheksanona
- Thread starter G.Patton
- Start date
To metodo je razvil ruski kemik Zealot iz podjetja Hyperlab.
1. o-klorobenzojska kislina
Ko se rxn konča, ppt filtriramo, speremo s hladno vodo in ponovno izločimo iz aq. Na2CO3. Produkt so drobni kristali, ki se talijo pri 140-141 °C.
o-Bromobenzojsko kislino lahko dobimo na podoben način, pri čemer CuCl nadomestimo s CuBr.
2. o-klorobenzonitril
Priprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najboljše rezultate dobimo, če namesto proste kisline uporabimo cinkovo sol. Ta rxn ni primeren za aminokisline, nitro- in oksikisline, lahko pa ga uporabimo za bromokisline in klorobenzojske kisline.
Vroči raztopini 50 g NaOH v 400 ml vode dodamo 195 g o-klorobenzojske kisline. Previdno nevtraliziramo z NH3 ali NaHCO3 in s segrevanjem dodamo 105 g (~5 % presežek) ZnSO4 v 400 ml vode. Oborjena sol se dalj časa suši pri 200 °C in se tesno zmeša z 205 g Pb(SCN)2. Mešanica se kofigurira in dalj časa suši pri 120-140 °C, nato se segreva na odprtem ognju - zmes se stopi in sproščajo se plini.
Destilirani nitril se obdela z NH4OH, destilira s paro in soli. Izdelek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn običajno poteka v 30-60 minutah, vendar je zaradi trajanja sušenja metoda precej dolgotrajna.
Priprava B.
Ta ne zahteva dolgotrajnega sušenja. Sulfaminska kislina je zelo poceni in jo je mogoče dobiti, ne da bi povzročila kakršen koli sum.
o-bromobenzonitril
50 g o-bromobenzamida in 35 g (25 g=teorija) sulfaminske (sulfo)kisline se temeljito zmeša in segreje v Wurtzovi bučki. Pri 250-255 °C se začne destilacija, ki se konča pri 285-295 °C (traja približno 1,5-2 ure). Zbrani produkt se ponovno destilira, izplen 36 g (80 % teorije).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Ciklopentanon
100 g adipinske kisline in 10 g Ba(OH)2 tesno zmešamo in damo v bučko s termometrom. Bučka se segreje na 280 °C, zmes se sprva stopi, nato pa sledi destilacija, ki traja približno 1-2 uri. Vroči destilat nasičimo z NaCl, zgornjo plast dekantiramo in destiliramo ter zberemo frakcijo, ki vre pri 128-130 °C. Posušimo z MgSO4.
Izplen: 51 g (89 % teorije).
4. Aluminijev izopropoksid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
V 250ml RBF, opremljen z učinkovitim refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6g Al folije, 70mls (51mls v teoriji) abs. IPA (uporabljen je bil komercialni reagenčni IPA brez sušenja) in 0,1 g HgSO4. Mešanica se segreje.
Na začetku vre 0,5 mls CCl4 (previdno! Zelo strupeno! ) in segrevanje se nadaljuje do začetka izločanja H2, ko se ustavi, včasih je potrebno celo hlajenje. Ko se rxn umiri, se segrevanje nadaljuje do skoraj popolnega raztapljanja Al (5-7 ur). Dobljena raztopina se takoj uporabi v naslednji pripravi.
5. Ciklopentanol
V 250 ml RBF, opremljen s 15 cm Vigreuxovo kolono in destilacijskim kondenzatorjem, se doda 53 ml (50 g) ciklopentanona v 50 ml IPA in raztopina iz prejšnje priprave, ki vsebuje približno 40 g Al izopropoksida. Rxn se rahlo segreva, pri čemer se destilira aceton z nekaj vode. Destilacija se konča, ko temperatura hlapov naraste na ~85 °C.
Ppt v erlenmajerici se previdno razgradi s 50 % H2SO4, dokler ni kisla in nasičena z NaCl. Zgornjo plast dekantiramo in destiliramo ter zberemo frakcijo, ki vre pri 137-140 °C. Sušenje z MgSO4.
Izplen: 47 g (94 %)
6. Ciklopentilbromid
V erlenmajerici zmešamo 47 ml (45 g) ciklopentanola in 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Dodamo 10 g Na2SO4. Ob močnem mešanju pustimo v erlenmajerici 24 ur. Nato se razredči z 200 ml vode, spodnja organska faza pa se loči in dvakrat spere z vodo. Destiliramo in zberemo frakcijo med 137-138 °C. Sušimo z MgSO4.
Izplen = 58 g (74 %)
7. Ciklopentil magnezijev bromid
V 250 ml bučko s tremi grli, opremljeno s povratnim hladilnikom, dodajnim lijem in dovodom za inertni plin, damo 50 ml THF (hranjenega nad KOH, pred tem pa 150 ml refluksiranega nad 30 g CaO 6 ur in destiliranega). Doda se 9 g drobnih Mg obračalk, nato nekaj kristalov joda. Aparaturo splaknemo z argonom in pustimo nežen tok plina. Začne se magnetno mešanje. Mešanica takoj postane motna zaradi MgI. Iz dodajalnega lijaka kapljamo 55 g (40 ml) ciklopentilbromida v 100 ml THF, tako da raztopina gladko vre. Običajno se rxn konča v eni uri, spremlja ga obarjanje bele želeju podobne mase, na dnu pa morda ostane nekaj nereagiranega Mg v obliki temno sivega prahu.
Uporaba THF namesto etra je primernejša, ker rxn v njem poteka bolje in hitreje (THF je bolj specifično topilo za Grignarde), tudi izkoristek je boljši. Poleg tega lahko THF sušimo s CaO, medtem ko za eter običajno uporabimo natrijev kovinski oksid.
8. o-klorofenil ciklopentil keton
Tako dobljenemu Grignardovemu raztopilu dodamo 48 g o-klorobenzonitrila in zmes mešamo 3 dni pri RT. Nato jo prelijemo v mešanico ledu/NH4Cl z dodatkom nekaj konc. aq. NH3 in pustimo pri sobni temperaturi, dokler se ves led ne stopi. Keton deloma plava, deloma gre na dno. Ekstrahira se z benzenom.
Donosi nihajo, vendar redko padejo pod 55 %.
9. alfa-bromo-(o-klorofenil)-ciklopentil keton
40 g ketona se raztopi v 70 ml CCl4 in se ob ohlajanju v snegu doda v raztopino 48 g dioksan dibromida v 50 ml dioksana ter se 30 min meša pri RT. Nato dodamo 30 ml vode in raztopino speremo z aq. Na2CO3, dokler ni nevtralna. Pri tem lahko pride do precipitacije bromoketona, ki ostane v CCl4. Topilo odstranimo in dobimo 47 g (85 %) bromoketona.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
45 g zgornjega bromoketona raztopimo v 50 ml benzena, dodamo 50 ml trietilamina (za nevtralizacijo HBr je potrebnih 17 g/23 ml, vendar se uporabi 2-kratni presežek). Raztopina se nato nasiči s 5 g metilamina, pridobljenega s kapanjem nasičene raztopine 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, ki se posuši z NaOH. Rxn se pusti en dan in topila se odstranijo v vakuumu z aspiratorjem, pri čemer dobimo 30 g (80 %) metilketimina.
11. Ketamin
10 g metilketimina se raztopi v 100 ml undekana in vre pri 195 °C 3-4 ure. Ketamin ekstrahiramo z 20 % HCl. Kisli ekstrakt bazificiramo in ekstrahiramo z DCM. Topilo odstranimo, pri čemer dobimo izdelek v obliki olja, ki hitro kristalizira. Očistimo ga lahko z rekristalizacijo iz pentan/eter ali heksan/eter.
1. o-klorobenzojska kislina
- Antranilna kislina 13,7 g
- HCl (konc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Ko se rxn konča, ppt filtriramo, speremo s hladno vodo in ponovno izločimo iz aq. Na2CO3. Produkt so drobni kristali, ki se talijo pri 140-141 °C.
o-Bromobenzojsko kislino lahko dobimo na podoben način, pri čemer CuCl nadomestimo s CuBr.
2. o-klorobenzonitril
Priprava A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najboljše rezultate dobimo, če namesto proste kisline uporabimo cinkovo sol. Ta rxn ni primeren za aminokisline, nitro- in oksikisline, lahko pa ga uporabimo za bromokisline in klorobenzojske kisline.
Vroči raztopini 50 g NaOH v 400 ml vode dodamo 195 g o-klorobenzojske kisline. Previdno nevtraliziramo z NH3 ali NaHCO3 in s segrevanjem dodamo 105 g (~5 % presežek) ZnSO4 v 400 ml vode. Oborjena sol se dalj časa suši pri 200 °C in se tesno zmeša z 205 g Pb(SCN)2. Mešanica se kofigurira in dalj časa suši pri 120-140 °C, nato se segreva na odprtem ognju - zmes se stopi in sproščajo se plini.
Destilirani nitril se obdela z NH4OH, destilira s paro in soli. Izdelek 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn običajno poteka v 30-60 minutah, vendar je zaradi trajanja sušenja metoda precej dolgotrajna.
Priprava B.
Ta ne zahteva dolgotrajnega sušenja. Sulfaminska kislina je zelo poceni in jo je mogoče dobiti, ne da bi povzročila kakršen koli sum.
o-bromobenzonitril
50 g o-bromobenzamida in 35 g (25 g=teorija) sulfaminske (sulfo)kisline se temeljito zmeša in segreje v Wurtzovi bučki. Pri 250-255 °C se začne destilacija, ki se konča pri 285-295 °C (traja približno 1,5-2 ure). Zbrani produkt se ponovno destilira, izplen 36 g (80 % teorije).
mp 53-57 °C, bp 251-253 °C
3. Ciklopentanon
100 g adipinske kisline in 10 g Ba(OH)2 tesno zmešamo in damo v bučko s termometrom. Bučka se segreje na 280 °C, zmes se sprva stopi, nato pa sledi destilacija, ki traja približno 1-2 uri. Vroči destilat nasičimo z NaCl, zgornjo plast dekantiramo in destiliramo ter zberemo frakcijo, ki vre pri 128-130 °C. Posušimo z MgSO4.
Izplen: 51 g (89 % teorije).
4. Aluminijev izopropoksid
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C pri 7 mmHg; mp 118 °C.
V 250ml RBF, opremljen z učinkovitim refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6g Al folije, 70mls (51mls v teoriji) abs. IPA (uporabljen je bil komercialni reagenčni IPA brez sušenja) in 0,1 g HgSO4. Mešanica se segreje.
Na začetku vre 0,5 mls CCl4 (previdno! Zelo strupeno! ) in segrevanje se nadaljuje do začetka izločanja H2, ko se ustavi, včasih je potrebno celo hlajenje. Ko se rxn umiri, se segrevanje nadaljuje do skoraj popolnega raztapljanja Al (5-7 ur). Dobljena raztopina se takoj uporabi v naslednji pripravi.
5. Ciklopentanol
V 250 ml RBF, opremljen s 15 cm Vigreuxovo kolono in destilacijskim kondenzatorjem, se doda 53 ml (50 g) ciklopentanona v 50 ml IPA in raztopina iz prejšnje priprave, ki vsebuje približno 40 g Al izopropoksida. Rxn se rahlo segreva, pri čemer se destilira aceton z nekaj vode. Destilacija se konča, ko temperatura hlapov naraste na ~85 °C.
Ppt v erlenmajerici se previdno razgradi s 50 % H2SO4, dokler ni kisla in nasičena z NaCl. Zgornjo plast dekantiramo in destiliramo ter zberemo frakcijo, ki vre pri 137-140 °C. Sušenje z MgSO4.
Izplen: 47 g (94 %)
6. Ciklopentilbromid
V erlenmajerici zmešamo 47 ml (45 g) ciklopentanola in 60 ml (90 g) 48 % aq. HBr. Dodamo 10 g Na2SO4. Ob močnem mešanju pustimo v erlenmajerici 24 ur. Nato se razredči z 200 ml vode, spodnja organska faza pa se loči in dvakrat spere z vodo. Destiliramo in zberemo frakcijo med 137-138 °C. Sušimo z MgSO4.
Izplen = 58 g (74 %)
7. Ciklopentil magnezijev bromid
V 250 ml bučko s tremi grli, opremljeno s povratnim hladilnikom, dodajnim lijem in dovodom za inertni plin, damo 50 ml THF (hranjenega nad KOH, pred tem pa 150 ml refluksiranega nad 30 g CaO 6 ur in destiliranega). Doda se 9 g drobnih Mg obračalk, nato nekaj kristalov joda. Aparaturo splaknemo z argonom in pustimo nežen tok plina. Začne se magnetno mešanje. Mešanica takoj postane motna zaradi MgI. Iz dodajalnega lijaka kapljamo 55 g (40 ml) ciklopentilbromida v 100 ml THF, tako da raztopina gladko vre. Običajno se rxn konča v eni uri, spremlja ga obarjanje bele želeju podobne mase, na dnu pa morda ostane nekaj nereagiranega Mg v obliki temno sivega prahu.
Uporaba THF namesto etra je primernejša, ker rxn v njem poteka bolje in hitreje (THF je bolj specifično topilo za Grignarde), tudi izkoristek je boljši. Poleg tega lahko THF sušimo s CaO, medtem ko za eter običajno uporabimo natrijev kovinski oksid.
8. o-klorofenil ciklopentil keton
Tako dobljenemu Grignardovemu raztopilu dodamo 48 g o-klorobenzonitrila in zmes mešamo 3 dni pri RT. Nato jo prelijemo v mešanico ledu/NH4Cl z dodatkom nekaj konc. aq. NH3 in pustimo pri sobni temperaturi, dokler se ves led ne stopi. Keton deloma plava, deloma gre na dno. Ekstrahira se z benzenom.
Donosi nihajo, vendar redko padejo pod 55 %.
9. alfa-bromo-(o-klorofenil)-ciklopentil keton
40 g ketona se raztopi v 70 ml CCl4 in se ob ohlajanju v snegu doda v raztopino 48 g dioksan dibromida v 50 ml dioksana ter se 30 min meša pri RT. Nato dodamo 30 ml vode in raztopino speremo z aq. Na2CO3, dokler ni nevtralna. Pri tem lahko pride do precipitacije bromoketona, ki ostane v CCl4. Topilo odstranimo in dobimo 47 g (85 %) bromoketona.
10. (1-hidroksi-ciklopentil)-(o-klorofenil)-N-metilketimin
45 g zgornjega bromoketona raztopimo v 50 ml benzena, dodamo 50 ml trietilamina (za nevtralizacijo HBr je potrebnih 17 g/23 ml, vendar se uporabi 2-kratni presežek). Raztopina se nato nasiči s 5 g metilamina, pridobljenega s kapanjem nasičene raztopine 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, ki se posuši z NaOH. Rxn se pusti en dan in topila se odstranijo v vakuumu z aspiratorjem, pri čemer dobimo 30 g (80 %) metilketimina.
11. Ketamin
10 g metilketimina se raztopi v 100 ml undekana in vre pri 195 °C 3-4 ure. Ketamin ekstrahiramo z 20 % HCl. Kisli ekstrakt bazificiramo in ekstrahiramo z DCM. Topilo odstranimo, pri čemer dobimo izdelek v obliki olja, ki hitro kristalizira. Očistimo ga lahko z rekristalizacijo iz pentan/eter ali heksan/eter.
Sinteza 2-hidroksi-2-(2-klorofenil)-1-cikloheksan-N-metilimina (2)
V 250 mL bučko z okroglim dnom smo nalili 2-(2-klorofenil)-2-hidroksicikloheksan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) in 50 mL metilamina ter ga hranili v temi in mešali 48 ur pri sobni temperaturi. Nato smo reakcijsko zmes v ločilnem lijaku izprali s suhim THF (3 x 100 mL), filtrirali in topilo izpareli z rotacijskim izparilnikom. Na koncu smo pri čiščenju produkta s silikagelsko kolonsko kromatografijo (20:3 heksan/etil acetat) dobili 2-hidroksi-2-(2-klorofenil)-1-cikloheksan-N-metilimin (2 ) kot belo tekočino (izkoristek 91 %).
Lahko vprašam, kakšna vrsta metilamina je bila uporabljena? 40-odstotna vodna raztopina? Ali čisti tekoči MeNH2?
Hvala!
V 250 mL bučko z okroglim dnom smo nalili 2-(2-klorofenil)-2-hidroksicikloheksan-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) in 50 mL metilamina ter ga hranili v temi in mešali 48 ur pri sobni temperaturi. Nato smo reakcijsko zmes v ločilnem lijaku izprali s suhim THF (3 x 100 mL), filtrirali in topilo izpareli z rotacijskim izparilnikom. Na koncu smo pri čiščenju produkta s silikagelsko kolonsko kromatografijo (20:3 heksan/etil acetat) dobili 2-hidroksi-2-(2-klorofenil)-1-cikloheksan-N-metilimin (2 ) kot belo tekočino (izkoristek 91 %).
Lahko vprašam, kakšna vrsta metilamina je bila uporabljena? 40-odstotna vodna raztopina? Ali čisti tekoči MeNH2?
Hvala!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 ni več na voljo, zato to ne bi smelo biti pomembno.
Hvala za vaš odgovor. Bral sem članek v zvezi s sistezo 1823362-29-3. Rad bi poskusil.
...
bbgate.com
Ali menite, da je to izvedljivo?
Sinteza prekurzorja ketamina
Uvod 2-(2-klorofenil)-2-hidroksicikloheksanon (cas 1823362-29-3) je prekurzor v preprosti sintezi ketamina
.Ta sinteza ima manj korakov kot klasična sinteza ketamina iz ciklopentil bromida in o-klorobenzonitrila ter nekoliko večji izkoristek.
Poleg tega lahko pošljete
bbgate.comAli menite, da je to izvedljivo?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.