Sinteza lefetamina (santenola)

[G.Patton]

Uvod

V tej temi predstavljam sintezo lefetamina (santenola), ki naj bi bila videti precej preprosta. Prav tako so v tem priročniku opisane sinteze predhodnikov 2-fenilacetofenona (2) in dimetilamina. Bodite pozorni na varnostne ukrepe pri dimetilaminu, uporabljajte dobro prezračevano sondo in respirator.

Oprema in steklovina.

• 250 ml trikrat nenasičena bučka z okroglim bombažem (RBF);
• 250 ml x 2 bučki s ploščatim dnom (FBF);
• povratni kondenzator;
• Magnetnomešalo z grelno površino;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• laboratorijska tehtnica (primerna za 0,05 do 200 g);
• 500 ml ločilni lij;
• Vakuumski vir;
• 100 mL x2; 50 mL x2 čaše;
• Laboratorijski termometer (od 0 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko;
• steklena palica;
• 500 mL Buchnerjeva bučka in lij;
• gumijasti zamašek;
• x2 Steklena cevka;
• Plastična cevka;
• Vodna kopel;
• Priprava za destilacijo;
• Rotacijski uparjalnik - neobvezno;
• pH indikatorski papir;
• vakuumski eksikator -po izbiri.

Reagenti.

• 10,4 g benzoina (98 %);
• 25 ml ocetne kisline (AcOH; 80 %);
• 3,2 g cinka v prahu (Zn);
• ~50 mL 3 % aq raztopine klorovodikove kisline (HCl) in ~50 mL 30 % aq raztopine klorovodikove kisline (HCl);
• ~1 L destilirane vode;
• 10 g dimetilformamida (DMF);
• ~50 g natrijevega hidroksida (NaOH);
• 90 ml metanola (MeOH);
• 3 g (0,11 mola) aluminijaste (Al) folije;
• ~200 mg hidrargijevega klorida (HgCl2);
• ~50 g natrijevega klorida (NaCl);
• ~10 ml izopropanola (IPA);
• ~200 mL toluena.

N, N-dimetil-α-fenilbenzenetanamin hidroklorid:
Vrenje:
Tališče: 218-219 °C;
Molekulska masa: 261,8 g/mole;
Gostota: 1,5 g/mole: Ne obstaja;
CAS številka: 14148-99-3.

Postopki

2-fenilacetofenon

V 250 mL bučki z okroglim dnom, opremljeni s povratnim hladilnikom, smo 10,4 g benzoina (98 %, Acros Organics) (1) suspendirali v 25 mL 80 % ocetne kisline (tehnične kakovosti iz trgovine s strojno opremo) in zmes segreli ob močnem mešanju. Ko je temperatura zmesi dosegla 115 °C, smo dobili bistro raztopino. 3,2 g cinkovega prahu smo aktivirali tako, da smo ga za 15 minut potopili v 3-odstotno raztopino HCl. Razredčeno kislino smo dekantirali in splaknili z alikvotom destilirane vode, cink v prahu pa smo po delih dodali vroči, močno mešajoči raztopini benzoina (1), pri čemer smo morali paziti, da je nastalo penjenje pod nadzorom. Nato se je temperatura zvišala, tako da je zmes zavrela. Po eni uri je bil ves cink porabljen, ko se je mešanje začasno ustavilo, pa je nastala oljnata oborina.

Aktivacija praška Zn pred to redukcijo je zelo pomembna. Pri meni se je reakcija končala v manj kot eni uri, pri čemer se je porabil ves cinkov prah.

Vsebino bučke smo prelili v 100 ml vroče vode v čaši in na dnu opazili nastanek oljne plasti. Po nočni ohladitvi se je olje strdilo v bele kristale 2-fenilacetofenona (2), ki so imeli le šibek vonj, izrazito drugačen od vonja benzoina, podobnega mandljem. Kristale smo filtrirali in jih sprali z majhno količino hladne vode. Po rekristalizaciji iz metanola (4 ml na 1 g) smo dobili 7,35 g desoksibenzoina (2-fenilocetofenona) (2), kar ustreza 76 % celotnega izkoristka.

Dimetilamin

V bučko z ravnim dnom (FBF) smo dali 10 g dimetilformamida (DMF) in dodali 40 g 30-odstotne raztopine NaOH, pri čemer se je raztopina obarvala rumeno. Fibro smo zaprli z gumijastim zamaškom, ki je bil opremljen s stekleno cevjo, iz katere je bila pritrjena plastična cev, ki je vodila do druge steklene cevi, potopljene v 90 ml metanola v drugi fibri. FVF z mešanico DMF/NaOH smo postavili na grelno ploščo in postopoma povečevali temperaturo, dokler se ni začel ustvarjati plin (potrebno je bilo le blago segrevanje, približno 50 °C). Ves dimetilamin se je zlahka raztopil v metanolu in zaradi tega ni bilo neprijetnega vonja. Ko je nastajanje plina prenehalo, je rumena barva prvotne mešanice nenadoma zbledela in postala bistra. Na tej točki se je alkalna hidroliza DMF končala, zato bodite pozorni na povratno sesanje, ki se lahko pojavi, če ste neprevidni! Po tehtanju raztopine dimetilamina v metanolu smo ugotovili, da se je masa povečala za 4,75 g (~77 % izkoristek ali približno 0,1 mola, pri čemer ne upoštevamo dejstva, da plin ni bil posušen).

N,N-dimetil-α-fenilbenzenetanamin (lefetamin) hidroklorid
Slednjo raztopino smo prenesli v 250 mL RBF, opremljen z refluksnim kondenzatorjem, in dodali raztopino 5,9 g (0,03 mol) dezoksibenzoina (2-fenilacetofenona) v 50 mL metanola. Dobljeno raztopino smo mešali 2 uri (da bi zagotovili popolno tvorbo enamina), nato pa smo dodali 3 g (0,11 mola) zdrobljene 18 µ kuhinjske Al folije, čemur je sledila kapljica (res konica noža) HgCl2. Bučka je bila opremljena s povratnim hladilnikom, med celotno reakcijo pa se je močno mešalo. Prve pol ure je reakcija potekala počasi, čeprav so bili prisotni vsi jasni znaki amalgamiranja. Z vodno kopeljo smo 5 minut rahlo segrevali, kar je povzročilo zmerno eksotermno reakcijo, ki se je nadaljevala, dokler se ni porabila večina Al (še 30 minut). Preko noči se je pustilo mešanje.

Naslednje jutro je bila bučka pripravljena za destilacijo, del metanola je bil destiliran, po ohladitvi pa je bila raztopina bazificirana s koncentrirano raztopino NaOH aq. To smo dvakrat ekstrahirali s toluenom, združene ekstrakte pa 3 x izprali z veliko količino vode in 2 x s slanico. Po izparevanju topila je ostalo 2,35 g rumenkasto rjavega olja z ostrim vonjem in bazičnimi lastnostmi. Pri redčenju olja s 4 ml izopropanola, ki mu je sledila nevtralizacija na 7 pH s kapljičnim dodajanjem 30 % HCl, je nastala oborina lefetamina. Lefetaminsko oborino smo filtrirali, jo splaknili z majhno količino hladnega IPA in posušili v vakuumskem eksikatorju.