Inte så smart? "Smarta" läkemedel ökar nivån men minskar kvaliteten på den kognitiva ansträngningen
Sammanfattning
Det är ännu inte fastställt hur effektiva kognitiva förstärkare i form av läkemedel är i komplexa vardagliga uppgifter. Med hjälp av optimeringsproblemet knapsack som en stiliserad representation av svårigheten i uppgifter som uppstår i det dagliga livet, upptäcker vi att metylfenidat, dextroamfetamin och modafinil orsakar att knapsackvärdet som uppnås i uppgiften minskar avsevärt jämfört med placebo, även om chansen att hitta den optimala lösningen (~ 50%) inte minskas avsevärt. Ansträngningen (beslutstid och antal steg som tas för att hitta en lösning) ökar signifikant, men produktiviteten (kvaliteten på ansträngningen) minskar signifikant. Samtidigt minskar produktivitetsskillnaderna mellan deltagarna och till och med vänder, så att de som presterar över genomsnittet hamnar under genomsnittet och vice versa. Det senare kan hänföras till ökad slumpmässighet i lösningsstrategierna. Våra resultat tyder på att "smarta droger" ökar motivationen, men att en minskning av ansträngningens kvalitet, som är avgörande för att lösa komplexa problem, upphäver denna effekt.INTRODUKTION
Stimulerande receptbelagda läkemedel används allt oftare av anställda och studenter som "smarta droger" för att öka produktiviteten på arbetsplatsen eller i skolan (1-4). Men även om det finns en subjektiv uppfattning om att dessa läkemedel är effektiva som kognitiva förstärkare hos friska individer, är bevisen för att stödja detta antagande i bästa fall tvetydiga (5). Även om förbättrade kognitiva förmågor som arbetsminne har visats, verkar dessa effekter vara mer uppenbara i kliniska prover än i den allmänna befolkningen (6-9), ett resultat som kan förklaras av takeffekter. Det mest förbryllande är att även i kliniska populationer har lindring av kognitiva brister endast milda fördelar för funktionen, till exempel i skolan eller på arbetsplatsen (4), vilket kan vara relaterat till upptäckten i kliniska prövningar att effekten på exekutiv funktion är mindre och/eller dosrelaterad (10, 11). Det återstår alltså att på ett övertygande sätt fastställa att sådana läkemedel har en meningsfull inverkan på den verkliga funktionen.Det är ofta underskattat hur svåra de uppgifter är som människor ställs inför i det moderna livet. På en abstrakt nivå tillhör många vardagliga uppgifter (Fig. 1A) en matematisk klass av problem som anses vara "svåra", en svårighetsgrad som inte fångas upp av de kognitiva uppgifter som använts i tidigare studier av stimulantia [tekniskt sett tillhör dessa problem komplexitetsklassen NP (nondeterministiska polynom) svåra] (12). Vanligtvis är det kombinatoriska uppgifter som kräver systematiska tillvägagångssätt ("algoritmer") för optimala resultat. I värsta fall ökar antalet beräkningar som krävs med storleken på probleminstansen (antalet sätt att reparera en produkt, antalet artiklar som finns att köpa, antalet stopp som ska göras på en leveransresa etc.) så att det snabbt växer ur den kognitiva kapaciteten. Att approximera lösningar är ingen patentlösning, eftersom detta kan vara lika svårt som att hitta själva lösningen (13).
Fig. 1. Uppgiftens relevans, experimentets utformning och deltagarnas övergripande prestationer.
(A) Beräkningsmässigt svåra uppgifter är allestädes närvarande i vardagslivet. (B) Uppgiftsgränssnitt med exempelinstans (gråskaleversion; original i färg). Objekten blir markerade när de väljs. (C) Tidslinje för experimentet och randomisering med latinska kvadrater över fyra experimentella sessioner. (D) Andel korrekta lösningar som lämnats in, stratifierat efter uppgiftssvårighet (Sahni-k-index, från låg 0 till hög 4); cirkel: uppskattning av andel; staplar, ±2 SE.
Vi rapporterar resultat från ett experiment som utformats för att avgöra om och hur tre populära smarta droger fungerar med hjälp av en uppgift som inkapslar svårigheten med verkliga dagliga uppgifter: 0-1 knapsack-optimeringsproblemet ("knapsack-uppgiften"). Deltagarna ombads att välja, från en uppsättning av N föremål med olika vikter och värden, den delmängd som passar en ryggsäck med specificerad kapacitet (viktbegränsning) samtidigt som det totala värdet på ryggsäcken maximeras. Vi presenterade exempel på ryggsäcksuppgiften med hjälp av ett användargränssnitt med mindre beskattning av arbetsminne och aritmetik jämfört med rent numeriska gränssnitt eller gränssnitt som inte spårar värden och vikter för aktuella val (fig. 1B). Förutom placebo (PLC) var de tre läkemedel som administrerades metylfenidat (MPH), modafinil (MOD) och dextroamfetamin (DEX).
Beväpnade med förmodade åtgärder av dessa läkemedel hoppades vi kunna belysa varför våra resultat uppstod. Läkemedlen MPH och DEX är främst indirekta katekolaminerga agonister: De förstärker dopaminerg aktivitet i kortikala och subkortikala områden samtidigt som de främjar noradrenalinaktivitet (14). MPH är en hämmare av dopamintransportören; det hämmar också svagt noradrenalintransportören. DEX delar denna mekanism samtidigt som det också ökar dopaminfrisättningen i synapsen genom interaktioner med en vesikulär monoamintransportör (15). MOD:s effekter på kortikala och subkortikala katekolaminer har visat sig vara mycket svårare att upptäcka: Det har en hämmande effekt på dopamintransporten (16, 17) samtidigt som det också påverkar noradrenalintransporten (18), men det ökar också glutamat i thalamus och hippocampus och minskar γ-aminosmörsyra i cortex och hypotalamus (19, 20). Vi förväntade oss att de inducerade drogerna på grund av ökad dopamin skulle öka motivationen och, i kombination med en samtidig ökning av noradrenalin, orsaka en ökning av ansträngningen på uppgiften, vilket i sin tur skulle leda till högre prestanda.
Fyrtio deltagare i åldern 18-35 år deltog i en randomiserad, dubbelblind, PLC-kontrollerad singeldosstudie av standarddoser för vuxna av de tre läkemedlen (30 mg MPH, 15 mg DEX och 200 mg MOD) och PLC, som administrerades innan de ombads lösa åtta fall av ryggsäcksuppgiften. Doserna ligger i den övre delen av de doser som administreras i klinisk praxis och återspeglar typiska doser i icke-medicinska miljöer, där användningen tenderar att vara tillfällig snarare än kronisk. Etiskt godkännande erhölls från University of Melbourne (HREC 1749142; registrerad som klinisk prövning PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Deltagarna försökte varje instans två gånger. En tidsgräns på 4 minuter infördes, vilket endast ~1% av de giltiga svaren var bindande. De fyra experimentella sessionerna var minst 1 vecka från varandra. Deltagarna tilldelades slumpmässigt villkor med hjälp av en latinsk kvadratdesign (fig. 1C). För att mäta jämförbarheten mellan våra resultat och resultaten från tidigare experiment ombads deltagarna också att slutföra fyra uppgifter från det kognitiva batteriet CANTAB (reaktionstidsuppgiften för enkla och fem val, Cambridge-strumporna, den rumsliga arbetsminnesuppgiften och stoppsignaluppgiften) (21).
Med tanke på den väldokumenterade oberäkneliga karaktären hos läkemedlens effekter på kognitiva funktioner vid baslinjen (10, 11) och bristen på förståelse för hur kognitiva funktioner vid baslinjen översätts till framgång i komplexa kombinatoriska uppgifter som ryggsäcksuppgiften, avstår vi från att formulera hypoteser om de resultat som kan förväntas. Istället följde vi strikt ett strikt statistiskt protokoll för modellval, med hjälp av Akaike och Bayesian informationskriterier, för att välja de bäst passande modellerna. Vi utförde sedan statistiska tester endast på dessa modeller (se Material och metoder).
RESULTAT
Prestanda minskar med instansspecifika mätvärden för svårigheter
Deltagarna löste 50,3 % av instanserna korrekt (SEM = 0,9 %). Instanserna skilde sig åt i svårighet. För att karakterisera det senare använde vi ett mått, Sahni-k, som framgångsrikt har förutsagt prestanda för mänskliga deltagare i ryggsäcksuppgiften i tidigare experiment (22-24). Enligt detta mått är en uppgift "lätt" (Sahni-k = 0) om den kan lösas med hjälp av den s.k. greedy-algoritmen, som går ut på att fylla ryggsäcken med föremål i fallande ordning efter förhållandet mellan värde och vikt tills kapacitetsgränsen är nådd. Om det måste finnas n föremål i ryggsäcken innan den giriga algoritmen kan användas för att få fram lösningen, så är Sahni-k = n. Svårighetsgraden ökar alltså med Sahni-k. I vårt experiment varierade Sahni-k mellan olika instanser, från 0 till 4 (se Material och metoder). Bekräftande resultat från tidigare experiment(22-24)observerade vi en signifikant minskning av prestanda (andel korrekta försök) när Sahni-k ökade (lutning = -0,56, P < 0,0001; Fig. 1D och tabell S1).Vi använde ytterligare två svårighetsmått: (i) DP-komplexitet, ett svårighetsmått som härrör från den dynamiska programmeringsalgoritmen som används för att lösa knapsackproblem (25), och (ii) rekvisita, antalet förökningar och därmed den tid det tar MiniZinc, en allmänt använd lösare för svåra beräkningsproblem (26). Mänskliga prestationer visar ofta liten enkel korrelation med dessa svårighetsmått (fig. S1 och S2), men de ingår i analysen eftersom de förklarar en del av prestationsvariansen som inte förklaras av Sahni-k. Svårighetsmåtten är positivt men ofullständigt korrelerade (se Material och metoder).
Läkemedel påverkade inte chansen att hitta rätt lösning
Vi undersökte först läkemedlets inverkan på en deltagares förmåga att lösa en instans. För detta ändamål uppskattade vi en logistisk modell som relaterade prestanda till instanssvårighet och läkemedelstillstånd, med hänsyn till möjliga interaktioner och deltagarspecifika slumpmässiga effekter. Vi övervägde alltid flera olika modellspecifikationer och rapporterade den som hade bäst passform (se Material och metoder för mer information). Den bäst passande modellen var en som poolade de aktiva läkemedelsförhållandena och där slumpmässiga effekter på intercepttermen på individnivå redovisades, och två svårighetsmått inkluderades som förklarande variabler för prestanda, Sahni-k och DP-komplexitet. Det fanns ingen signifikant effekt av läkemedlet på prestationen (lutning = -0,16, P = 0,11; se tabell S1).Läkemedel minskade det uppnådda värdet
Därefter undersökte vi läkemedlets effekt på det värde som uppnåddes i ett försök. Vi fann att droger hade en negativ effekt på värdet (lutning = -0,003, P = 0,02; tabell S2), det vill säga deltagarna tenderade att uppnå ett lägre värde i fallen under drogförhållandena. En plottning av fördelningen av uppnådda värden i läkemedelsförhållandena mot den under PLC visar att den negativa effekten sträcker sig till hela fördelningen: Chansen att lyckas under en viss nivå är större under droger än under PLC (punktvisa 95% konfidensintervall skär varandra oftast inte; Fig. 2A).
Fig. 2. Prestanda, ansträngning och hastighet.
(A till C) Empirisk kumulativ fördelningsfunktion under PLC (blå) och droger (röd) och punktvisa 95 % konfidensintervall (CB; baserat på Greenwoods formel). (A) Knapsack-värde som uppnåtts som en bråkdel av maximalt värde. PLC dominerar droger stokastiskt i första ordningen, vilket innebär att chansen att deltagarna når något värde är enhetligt lägre under droger än under PLC. (B) Ansträngning är lika med den tid som går åt till att lämna in en lösning. Droger dominerar PLC stokastiskt i första ordningen, vilket innebär att chansen att spendera någon tid är enhetligt högre med droger än med PLC. (C) Ansträngning är lika med antalet förflyttningar av föremål i/ur ryggsäcken fram till inlämning av lösningen; droger dominerar PLC stokastiskt, vilket innebär att chansen att utföra ett visst antal förflyttningar är enhetligt högre under droger än under PLC. (D) Uppskattningar av sannolikhetstätheten för hastighet under PLC (blå) och droger (röd), där hastighet är lika med antalet sekunder per drag. Eftersom tätheten under droger är förskjuten till vänster om den under PLC, tenderar hastigheten att vara högre under droger än under PLC.
ÖPPNA I VIEWER
Droger ökade tidsåtgången
Vi vände oss sedan till ansträngningen. För detta undersökte vi den tid som deltagarna tillbringade på en instans innan de skickade in sitt förslag till lösning. Deltagarna tillbringade betydligt mer tid på en instans i läkemedelsförhållandena [lutning (DEX) = 18,8; lutning (MPH) = 29,1; båda P <0,0001; lutning (MOD) = 9,1, P = 0,10; tabell S3]. Inspektion av fördelningsfunktionen för spenderad tid avslöjar en betydande och signifikant förflyttning av fördelningen under läkemedelsförhållanden till vänster i förhållande till den under PLC (punktvis 95% konfidensintervall skärs inte utom i svansarna; Fig. 2B). Ökningen av den tid som spenderades under MPH motsvarar en ökning av svårighetsgraden (Sahni-k) med mer än 4 poäng. Det vill säga att deltagarna tillbringade nästan lika mycket tid på de enklaste instanserna under MPH som på de svåraste instanserna under PLC, utan någon motsvarande förbättring av prestationen.Droger ökar antalet drag
Ett annat index för ansträngning är antalet förflyttningar av objekt in och ut ur den föreslagna lösningen som görs när man försöker lösa en instans (indikeras genom att klicka på objektsymbolen i användargränssnittet; se fig. 1B). Läkemedel ökar antalet förflyttningar av objekt: DEX, 7,2 förflyttningar (P < 0,0001); MPH, 6,1 förflyttningar (P < 0,0001); och MOD, 1,9 förflyttningar (P > 0,1; tabell S3). Fördelningen av rörelser skiftar åt vänster under droger (fig. 2C), analogt med det skifte som observerats i förhållande till spenderad tid (fig. 2B). Storleken på effekten på drag av DEX och MPH är densamma som att öka svårighetsgraden (Sahni-k) med mer än 2 poäng. Eftersom både tidsåtgången och antalet drag ökar i läkemedelsförhållandena är effekten på hastigheten oklar. Figur 2D visar att fördelningen av antalet sekunder per drag förskjutits åt vänster, men regressionsanalysen (tabell S5) ger inga signifikanta samband (P > 0,05). Om man mäter motivation i termer av tidsåtgång eller antal flyttade föremål, ökade drogerna således tydligt motivationen. Om motivationen däremot ska fångas upp med hastighet är bevisen blandade.Droger minskar avsevärt kvaliteten på ansträngningen
Vi fortsatte därför med att studera kvaliteten på de rörelser som deltagarna gjorde. Vi definierade produktivitet som den genomsnittliga värdeökningen per drag av försökta ryggsäckar (som en bråkdel av det optimala värdet). Figur 3A visar violinplottar av produktiviteten för PLC och de tre läkemedlen separat. Produktiviteten är enhetligt mindre för alla läkemedel (i förhållande till PLC). Regressionsanalysen bekräftade en signifikant och betydande minskning av produktiviteten med droger (alla P < 0,001; se tabell S6) med en genomsnittlig minskning av produktiviteten som motsvarar att öka uppgiftens svårighetsgrad med 1,5 (Sahni-k) poäng.
Fig. 3. Kvaliteten på ansträngningen.
(A) Violinplottar av produktivitet, mätt som genomsnittlig ökning av värdet på ryggsäcken per föremål som flyttas in/ut ur ryggsäcken. Stjärnor anger signifikans för skillnader i medelvärden baserat på en generaliserad linjär modell som tar hänsyn till förväxlingsfaktorer och deltagarspecifika slumpmässiga effekter för genomsnittlig produktivitet och påverkan av läkemedel (tabell S6); *P < 0,05 och ***P < 0,001. (B och C) Beräknade deltagarspecifika (slumpmässiga) avvikelser i produktivitet från genomsnittlig produktivitet. Produktivitet mäts som genomsnittlig ökning av värdet på ryggsäcken per flyttat föremål; slumpmässiga effekter uppskattades med en generaliserad linjär modell som tar hänsyn till förväxlingsfaktorer och deltagarspecifika slumpmässiga effekter för genomsnittlig produktivitet och läkemedelseffekter (tabell S6). (B) MOD mot DEX. Den röda linjen visar OLS-anpassning, med signifikant positiv lutning (P < 0,001). (C) MPH mot PLC. Den röda linjen visar OLS-anpassning, med signifikant negativ lutning (P < 0,001). Pilarna visar intervallet för produktivitetsavvikelser under PLC (horisontellt) och MPH (vertikalt). Intervallet är mindre under MPH än under PLC, vilket tyder på en återgång till medelvärdet. (D) Minskad kvalitet på den första fulla ryggsäcken som väljs under droger (höger) jämfört med PLC (vänster). Kvaliteten mäts som överlappning mellan antalet föremål i den valda ryggsäcken och den optimala ryggsäcken. Minskningen av medelkvaliteten är signifikant vid **P < 0,01, baserat på en generaliserad linjär modell som tar hänsyn till effekten av instanssvårigheter och överlappning med föremål i Greedy-lösningen, samt deltagarspecifika slumpmässiga effekter för genomsnittlig kvalitet (tabell S7); överlappningen tenderar att vara lägre under läkemedel än under PLC, vilket innebär lägre kvalitet på lösningssökningen.
Expandera för mer
ÖPPNA I VISARE
Droger orsakar omvänd kvalitet på ansträngningarna
Den genomsnittliga effekten av droger på produktiviteten maskerar betydande heterogenitet mellan deltagarna. Undersökning av avvikelser i individuell produktivitet från medelvärdet under PLC jämfört med under droger avslöjade en betydande åtstramning: Intervallet för de uppskattade avvikelserna minskade med mer än hälften. För MPH sjönk intervallet från [-0,038, 0,0046] till [-0,02, 0,0092] (se fig. 3B). Ett signerat Wilcoxon-rangtest bekräftade att individuella produktivitetsavvikelser var stokastiskt mindre under MPH än under PLC (P < 0,0001). Detta resultat får inte tolkas som en regression mot medelvärdet (27), eftersom deltagarnas fördelning mellan MPH och PLC var slumpmässig. En analog statistiskt signifikant stokastisk minskning uppmättes för MOD i förhållande till PLC (P = 0,02; fig. S4) och för DEX i förhållande till PLC (P = 0,002; fig. S5).Signifikant negativ korrelation mellan produktivitet under MPH och under PLC uppstod [lutning av Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 baserat på z-statistik beräknad från Maximum Likelihood Estimation (MLE) uppskattningar av korrelation av uppskattade slumpmässiga effekter som rapporteras i tabell S6, korrelationen är lika med -0,43; Fig. 3B). Vi observerade således en störande omvänd prestation. Deltagare som låg över medelvärdet under PLC tenderade att hamna under medelvärdet under MPH. På samma sätt uppstod signifikanta vändningar under MOD (korrelation på -0,55, P <0,001; fig. S4 och tabell S6) och under DEX (korrelation på -0,21, P = 0,01; fig. S5 och tabell S6).
Över droger framkom stark korrelation i enskilda deltagares avvikelser i individuell produktivitet från de genomsnittliga effekterna över läkemedelsförhållanden (tabell S6). Korrelationen var så hög som 0,70 för MOD och DEX (lutningen på OLS-linjen, nära 45 °, är mycket signifikant: P < 0,001; Fig. 3C). Även om DEX och MPH tros påverka neurotransmission på analoga sätt, fann vi en stark negativ korrelation mellan individuella effekter under de två läkemedlen [se fig. S6 (OLS lutning = -0,29; P < 0,0001)].
Kvaliteten på ansträngningen minskar eftersom rörelserna blir mer slumpmässiga
Slutligen undersökte vi försök på en finare nivå av granularitet. Tidigare arbete har visat att resultatet av ett försök att lösa en instans i knapsackuppgiften beror på kvaliteten på den första fulla knapsack som en deltagare komponerar (23). Här definierar vi kvalitet som antalet föremål som är gemensamma för den första kompletta ryggsäcken och den optimala ryggsäcken. Kvaliteten på den första ryggsäcken var lägre i läkemedelsförhållandena jämfört med PLC (lutning = -0,176, P = 0,003; tabell S8). Den genomsnittliga överlappningen är betydligt lägre under droger än under PLC (fig. 3D).Den första fulla knapsäcken överlappar mer med den optimala om det finns fler likheter mellan lösningen från den giriga algoritmen och den optimala lösningen, och denna korrelation ökar med instansens svårighetsgrad (Sahni-k; tabell S7). Detta överensstämmer med tidigare resultat som visar att den första fullständiga knapsacken tenderar att erhållas med hjälp av greedy-algoritmen (23). Uppenbarligen tenderar läkemedel att göra den första fulla knapsacken mer slumpmässig. Detta, tillsammans med upptäckten att utforskningen (antalet drag) ökar, tyder på att deltagarnas tillvägagångssätt för att lösa ett svårt problem som knapsackuppgiften blir mindre systematiskt under droger; med andra ord, medan droger ökar uthålligheten, verkar de minska kvaliteten på ansträngningen.
Poäng på CANTAB-uppgifter förutsäger inte läkemedelseffekter
Vi fann ett signifikant samband mellan poäng på endast två CANTAB-uppgifter (arbetsminnesuppgift: P < 0,001; uppgift om enkel reaktionstid: P < 0,01) och prestationen i ryggsäcksuppgiften (prestationen bedömdes utifrån om den inlämnade lösningen var korrekt; se fig. S7 och S8). Det fanns emellertid ingen signifikant interaktion med droger, eftersom poäng på CANTAB-uppgifterna inte förutspådde läkemedelseffekter i ryggsäcksuppgiften (P> 0,10; exempel: fig. S9 till S12). På samma sätt kunde vi inte förutsäga individuella läkemedelseffekter i ryggsäcksuppgiften från läkemedelseffekter på individuella poäng i CANTAB-uppgifterna (P> 0,10; exempel: fig. S13 till S16).DISKUSSION
Även om läkemedelsbehandlingar inte orsakade en betydande minskning av den genomsnittliga chansen att hitta lösningen på knapsack-probleminstanser, ledde de till en betydande total minskning av det uppnådda värdet. Oavsett om den definierades som tidsåtgång eller antal förflyttningar (av föremål i/ur ryggsäcken) ökade ansträngningen signifikant i genomsnitt. Eftersom båda aspekterna av ansträngning ökade blev effekten på hastighet (antal sekunder per drag) tvetydig.Den mest anmärkningsvärda aspekten av våra resultat gäller dock heterogenitet i ansträngningens kvalitet. Ansträngningens kvalitet definierades som den genomsnittliga ökningen av knapsackens värde per drag. Vi fann en signifikant stokastisk minskning av storleken på individuella avvikelser från den genomsnittliga ansträngningskvaliteten under varje drog, jämfört med PLC. Det vill säga heterogeniteten i ansträngningskvalitet under droger dominerade stokastiskt den under PLC.
Dessutom framkom en signifikant negativ korrelation mellan individuella avvikelser från genomsnittlig ansträngningskvalitet mellan varje drog och PLC. Detta innebär att om en individ uppvisade en över genomsnittlig ökning av ryggsäckens värde per drag under PLC, tenderade hon att vara under genomsnittet under MPH, DEX och MOD. Omvänt, om en individ presterade under genomsnittet under PLC, var kvaliteten på ansträngningen över genomsnittet under MPH, DEX och MOD.
Vi fann att denna omkastning i ansträngningskvalitet uppstod eftersom deltagarna blev mer oberäkneliga i sina val när de var under droger: Den första fulla ryggsäcken som de övervägde var mer slumpmässig än under PLC. Detta påverkade oproportionerligt deltagare över genomsnittet; de som presterade under genomsnittet under PLC ökade sin ansträngningskvalitet bara för att de spenderade mer ansträngning (spenderade mer tid).
Vår uppgift var beräkningsmässigt svår, och därför kräver optimala val systematiskt tänkande. Slumpmässig utforskning är inte effektiv i denna uppgift, till skillnad från probabilistiska uppgifter, där strategier som epsilon-greedy eller softmax kan vara optimala (28). Eftersom kvaliteten på valet är sekundär i probabilistiska uppgifter förväntas det att läkemedel som MPH eller MOD förbättrar prestationen, om än i mindre grad (29-34).
En bra fördelning av ansträngningarna är avgörande för knapsackuppgiften. Det har hävdats att dopamin och noradrenalin, två neuromodulatorer som är inriktade på de läkemedel som administrerades i denna studie, reglerar avvägningen mellan belöning och ansträngningskostnad (35) och att denna avvägning styrs av det övergripande målet att maximera det förväntade värdet av kontroll; det senare styr inte bara mängden ansträngning utan också den typ av ansträngning som valts (kallas effektivitet). Uppenbarligen belyser denna teori hur de läkemedel som vi administrerade fungerar: De ökar den subjektiva belöningen samtidigt som de minskar den upplevda ansträngningen, men de har en skadlig effekt på effektiviteten.
De läkemedel som vi administrerade är kända för att minska prestationen hos friska deltagare i några av de CANTAB-uppgifter som vi inkluderade i vårt experiment (6-9). Vi bekräftade dessa effekter och utvidgade dem till ryggsäcksuppgiften. Vi kunde dock inte förutsäga individuella läkemedelseffekter i ryggsäcksuppgiften från poäng på CANTAB-uppgifterna eller från läkemedelseffekter i CANTAB-uppgifterna.
Jämfört med registrerade effekter på baslinjekognition (CANTAB-uppgifter) hos patienter med ADHD (8, 10, 11) verkar det finnas en överlappning: Bevisen för effekter är spridda, och om de framträder kännetecknas effekterna av betydande heterogenitet. Bevisen från friska deltagare verkar därför vara en utvidgning av bevisen från den kliniska populationen, så att ADHD kanske inte är en kategorisk störning utan istället bättre beskrivs som en dimensionell störning (36, 37).
Eftersom ryggsäcksuppgiften omfattar svårigheter som uppstår vid problemlösning i vardagen, kan vårt paradigm bidra till att belysa hur läkemedel som MPH förbättrar den dagliga funktionen hos patienter som lider av t.ex. ADHD. Dessutom underlättar ryggsäcksuppgiften den välbehövliga jämförelsen mellan kliniska och subkliniska populationer (36). För subkliniska populationer ger vårt paradigm slutligen ett lämpligt ramverk för att så småningom upptäcka de verkligt smarta läkemedlen, dvs. de läkemedel som inte bara ökar ansträngningen utan också förbättrar kvaliteten på ansträngningen.
MATERIAL OCH METODER
Experimentellt protokoll
Fyrtio friska manliga (n = 17) och kvinnliga (n = 23) volontärer mellan 18 och 35 år (medelvärde 24,5 år) rekryterades från campusannonser. Alla frivilliga screenades av en kliniker via semistrukturerad intervju och undersökning innan de registrerades i studien. Studiens exklusionskriterier inkluderade tidigare psykiatrisk eller neurologisk sjukdom, inklusive epilepsi eller skallskada, tidigare användning av psykofarmaka, tidigare omfattande droganvändning, hjärtsjukdomar (inklusive högt blodtryck, definierat som över 140 mm/Hg systoliskt och/eller 90 mm/Hg diastoliskt tryck, uppmätt vid det första bedömningstillfället), graviditet eller glaukom. En kortfattad hjärtundersökning genomfördes och om en släkting i första led hade drabbats av plötslig död av hjärt- eller okända orsaker före 50 års ålder uteslöts deltagaren också. Deltagarna uppmanades att avstå från alkohol och koffein från midnatt kvällen före varje testtillfälle.Deltagarna var skyldiga att närvara vid fyra testtillfällen, varje tillfälle med minst 7 dagars mellanrum från föregående tillfälle. Vid varje session fick deltagarna en av antingen 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX eller mikrokristallin cellulosa (Avicel) PLC. Alla läkemedel levererades som identiska vita kapslar i dubbelblindade förpackningar. Deltagarna delades slumpmässigt in i fyra grupper, där varje grupp fick olika sekvenser av läkemedel och PLC under olika sessioner enligt en balanserad latin square-design (se fig. 1B). Randomiseringssekvenserna genererades av Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
Deltagarna anlände till testlokalen på morgonen och fick sitt blodtryck uppmätt efter att ha suttit stilla i minst 5 minuter. Kapseln för sessionen gavs med ett glas vatten och en 90-minuters väntetid inleddes. Deltagarna uppmanades att ta med sig något att studera eller läsa i lugn och ro under denna period. Efter 90 minuter mättes deltagarnas blodtryck och de fick sedan genomföra komplexa optimerings- och kognitiva uppgifter. Efter att ha slutfört alla uppgifter mättes deltagarnas blodtryck en sista gång och deltagarna fick sedan gå. Försöket registrerades som en klinisk prövning (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Etiskt godkännande erhölls från University of Melbourne (HREC1749142).
Knapsack-uppgiften
Knapsack-optimeringsproblemet ("knapsack-uppgift") är en kombinatorisk optimeringsuppgift där deltagaren får ett antal objekt, där varje objekt har en associerad vikt och ett värde. Målet är att hitta den kombination av föremål som maximerar det sammanlagda värdet av de valda föremålen, samtidigt som föremålens sammanlagda vikt håller sig under en given viktgräns. Knapsack-uppgiften är i klassen NP-tid svåra problem.Deltagarna fick åtta unika instanser av ryggsäcksuppgiften, där varje instans innehöll 10 eller 12 olika föremål och olika viktgränser. Uppgiften presenterades via en bärbar dator och deltagarna klickade på föremålen för att välja eller välja bort dem från sin lösning. Uppgiftens viktbegränsning och de valda föremålens sammanlagda vikt och värde visades högst upp på skärmen. Deltagarna hindrades från att välja föremål som skulle överskrida viktgränsen. Varje presentation av problemet var begränsad till 4 minuter och deltagarna kunde lämna in sin lösning när som helst under dessa 4 minuter genom att trycka på mellanslagstangenten. Deltagarna informerades inte om huruvida deras lösning var optimal eller inte, och varje instans presenterades två gånger. Varje val eller bortval av ett objekt före inlämning, liksom tidpunkten för varje val, registreras för senare analys.
Samma åtta instanser användes som de som rapporterades i (23). Detaljer om instanserna, inklusive lösningar, finns där. I tabell 1 listas instanserna tillsammans med de svårighetsmått som används här. Instanserna är numrerade på samma sätt som i artikeln.
CANTAB-uppgifter
Reaktionstidsuppgifter med enkla och fem val
Reaktionstidsuppgifterna bedömer deltagarnas svarshastighet på en visuell signal på antingen en förutsägbar plats (den enkla varianten) eller på en av fem platser (femvalsvarianten). Den genomsnittliga varaktigheten mellan att släppa svarsknappen och att röra målknappen, beräknad över alla korrekta försök, är det viktigaste resultatet av intresse.Cambridge-strumpor
Uppgiften "Stockings of Cambridge" undersöker rumslig planering och, i mindre utsträckning, rumsligt arbetsminne. Deltagaren ska matcha ett sekventiellt mönster av bollar och samtidigt följa regler för hur bollarna får röra sig i rummet. Uppgiftens svårighetsgrad varierar beroende på det minsta antal drag som krävs för att matcha det givna mönstret och sträcker sig från två till fem drag. Det viktigaste resultatet av intresse är antalet mönster som matchas i de minsta rörelserna, beräknat över alla korrekta försök. Förändringen i antalet korrekta försök med ökande svårighetsgrad kan också undersökas. Observera att vid ett tillfälle misslyckades den appbaserade uppgiften att köras, vilket resulterade i att det inte fanns några data för den uppgiften under den sessionen.Spatialt arbetsminne
Uppgiften om spatialt arbetsminne är ett test av deltagarens förmåga att hålla kvar spatial information i arbetsminnet. Deltagaren ska samla polletter som är gömda i en slumpmässigt placerad uppsättning lådor, där en funnen pollett aldrig kommer att dyka upp i samma låda igen. Uppgiftens svårighetsgrad ökas genom att öka antalet polletter och lådor, från 4 till 6, 8 och 12 lådor. Prestationen beräknas oftast som en "strategipoäng", det vill säga antalet gånger som sökandet efter symbolen startade från samma låda, vilket innebär att en specifik rumslig strategi används. Ofta undersöks också antalet fel mellan och inom fel, dvs. hur många gånger en ruta där en symbol tidigare har hittats återbesöks och hur många gånger en deltagare återbesöker en ruta som redan har visat sig vara tom.Uppgiftenstoppsignal
Stoppsignaluppgiften är ett test av reaktionshämning som genererar en uppskattning av stoppsignalens reaktionstid med hjälp av trappstegsfunktioner. Deltagaren trycker på en vänsterknapp när en signalpil pekar åt vänster och på en högerknapp när signalen pekar åt höger, utom när en ton hörs. Om en ton hörs ska deltagaren avstå från att trycka på knappen. Tidpunkten för tonen i förhållande till ledtråden justeras under hela försöket, beroende på prestation, tills deltagaren kan stoppa i endast cirka 50 % av försöken. Denna varaktighet mellan ledtråd och ton är det viktigaste måttet av intresse.Statistisk analys
Formella statistiska tester av läkemedelseffekter, både på populationsnivå och, om det anses lämpligt, på individnivå, baseras på generaliserad linjär modellering med slumpmässiga effekter med MATLAB-funktionen glmfit i version 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). I avsaknad av specifika hypoteser baserades modellspecifikationen, inklusive huruvida (individuella) slumpmässiga effekter måste inkluderas och på vilken nivå (per läkemedel), eller för alla läkemedelsbehandlingar kombinerade, på strikt efterlevnad av modellval med hjälp av Akaike och Bayesian informationskriterier.MATLAB-koden som genererar statistiken och figurerna, tillsammans med underliggande data, finns i anteckningsboken "figures.mlx" och "SOM.mlx" i GitHub-arkivet bmmlab/PECO (https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). MATLAB-koden gör det möjligt för läsaren att förstå exakt vilken typ av modell som uppskattas. Koden underlättar också replikering. Kombinationen av kod och data gör det möjligt för läsaren att replikera alla statistiska resultat som rapporteras i artikeln och dess kompletterande material, samt generera alla tabeller och figurer. Tester av stokastisk dominans av enskilda slumpmässiga effekter under läkemedel kontra under PLC baserades på Wilcoxons signerade rangtest av nollalternativet att storleken (kvadraterna) på de enskilda slumpmässiga effekterna är utbytbara under behandlingarna.
Erkännande
Finansiering: Detta arbete stöddes av University of Melbourne R@MAP Chair (till PB).Författarens bidrag: Konceptualisering: E.B., D.C., C.M. och P.B. Metod: E.B., D.C., C.M. och P.B. Datainsamling: E.B. Statistisk analys: P.B., C.M. och EB. Skrivande (originalutkast): P.B. Skrivande (granskning och redigering): P.B., E.B., C.M. och D.C.
Konkurrerande intressen: D.C. har under de senaste 3 åren varit konsult till/medlem i rådgivande kommittén för och/eller talare för Takeda/Shire, Medice, Novartis och Servier och har erhållit royalties från Oxford University Press och Cambridge University Press. Alla övriga författare uppger att de inte har några konkurrerande intressen.
Tillgång till data och material: Alla data som behövs för att utvärdera slutsatserna i artikeln finns i artikeln och/eller i det kompletterande materialet. Data och program för att reproducera alla resultat finns på https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
