Efedrin Guide

Introduktion till

Efedrin, en naturligt förekommande alkaloid, har en rik historia som är djupt sammanflätad med traditionell medicin och modern farmakologi. Efedrin isolerades första gången 1885 och började användas kommersiellt 1926. Det finns med på Världshälsoorganisationens lista över essentiella läkemedel. Det finns tillgängligt som ett generiskt läkemedel. Denna förening härrör från växter som Ephedra sinica och har hittat applikationer som sträcker sig från avsvällande medel till viktminskningshjälpmedel. Denna uttömmande guide syftar till att belysa efedrin, utforska dess fysiska och kemiska egenskaper, syntesmetoder, tillämpningar, rättsliga status, lagring, bortskaffande, toxicitet och de regler som styr dess hantering.

Efedrinhydrokloridkristaller

Efedrins kemiska egenskaper

Efedrin, klassificerad som en sympatomimetisk amin och substituerad amfetamin, delar en molekylär strukturlikhet med fenylpropanolamin, metamfetamin och epinefrin (adrenalin). I sin kemiska sammansättning är denna alkaloid med ett fenetylaminskelett vanligt förekommande i olika växter inom Ephedra-släktet i Ephedraceae-familjen. Dess primära verkningsmekanism innebär att aktiviteten hos noradrenalin (noradrenalin) ökar på adrenerga receptorer. Vanligtvis marknadsförs det i form av hydroklorid- eller sulfatsalt.

Efedrins struktur

Efedrin visar optisk isomerism och har två kirala centra och ger upphov till fyra stereoisomerer. Konventionen betecknar enantiomerparet med stereokemi (1R,2S) och (1S,2R) som efedrin, medan enantiomerparet med stereokemi (1R,2R) och (1S,2S) kallas pseudoefedrin. Funktionellt är efedrin en substituerad amfetamin och strukturellt analog med metamfetamin, som endast skiljer sig genom närvaron av en hydroxylgrupp (-OH).

Den kommersiellt tillgängliga isomeren är specifikt (-)-(1R,2S)-efedrin. I det föråldrade D/L-systemet identifieras (+)-efedrin som D-efedrin och (-)-efedrin som L-efedrin, med fenylringen placerad längst ner i Fisher-projektionen.

Det är viktigt att notera att det ofta uppstår förvirring mellan D/L-systemet (med små bokstäver) och d/l-systemet (med små bokstäver), vilket leder till felbenämningar. I detta scenario benämns det levorotära l-efedrinet felaktigt L-efedrin och det dextrorotära d-pseudoefedrinet (dess diastereomer) benämns felaktigt D-pseudoefedrin. IUPAC-namnen för de två enantiomererna är (1R,2S)-2-metylamino-1-fenylpropan-1-ol och (1S,2R)-2-metylamino-1-fenylpropan-1-ol, med en synonym som är erytro efedrin.

Efedrin isomerer

Efedrins fysikaliska egenskaper

Efedrin är ett kristallint pulver, med en orörd vit nyans, luktfri eller lätt aromatisk. Det har en distinkt bitter smak. När det gäller form uppvisar efedrin en kristallin struktur med väldefinierade geometriska mönster. Efedrin uppvisar anmärkningsvärd löslighet i vatten, en egenskap som påverkar dess formulering i läkemedel och medicinska beredningar.

I varmt väder förflyktigas det långsamt. Den vattenfria substansen smälter vid 36°C och hemihydratet smälter vid 42°C. Det är en svag bas, med en pKa = 9,6. Efedrin sönderdelas med ljus. Lösningar i olja kan ha en vitlöksaktig lukt. Det är lösligt i vatten (1 i 20) och i alkohol, kloroform, eter, glycerol, olivolja och i flytande paraffin (Windholz, 1983). Nästan olöslig i petroleumeter vid kylning.

Efedrin är en stark bas och tränger därför undan ammoniak från sina salter. Lösningar av salterna i vatten varierande från 1 till 10 procent visade sig vara mycket stabila. Ingen förändring i styrka inträffade efter 6 månaders lagring vid rumstemperatur. Lösningarna är ganska stabila vid kokande temperatur.

• Efedrinfri bas (se fig. 2)
  Molekylformel: C10H15NO
  Molekylmassa: 165,2 g/mol
  Strukturnamn: (1R,2S)-2-metylamino-1-fenylpropan-1-ol
• Efedrinhydroklorid
  Molekylär formel: C10H15ON-HCl
  Prismatiska nålar, mp 216°C. Lättlöslig i alkohol och vatten. Dess vattenlösning är stabil vid kokande temperatur ( se fig. 1).
• Efedrinsulfat
  Molekylär formel: C10H15ON-H2SO4
  Hexagonala plattor; mp 257°C. Svårlösligt i alkohol, lättlösligt i vatten, neutralt för lackmus.
• Efedrinoxalat
  Molekylär formel: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Prismatiska nålar från. vatten; mp 245°C. med sönderdelning; neutral till lackmus; endast mycket svårlöslig i kallt vatten ( se fig. 3).
• Efedrinfosfat
  Molekylär formel: C10H15ON-H3PO4.
  Kristalliseras från alkohol i långa silkeslena nålar; mp 178°C; surt till lackmus.
• Pseudoefedrin
  Rent pseudoefedrin kristalliserades ut från alkohol i rombiska prismor, mp 118°C ( se fig 4). Till skillnad från efedrin var det endast lätt lösligt i vatten. Dess salter framställdes och gav följande fysikaliska konstanter.
• Pseudoefedrinhydroklorid
  Molekylär formel: C10H15ON-HCl.
  Kristalliserades från alkohol i tjocka nålar; mp 179-181°C; mycket löslig i vatten och i alkohol ( se fig. 5).
• Pseudoefedrinsulfat
  Molekylär formel: C10H15ON-H2SO4 .
  Prismatiska nålar; inget skarpt mp; lättlösligt i vatten och alkohol.
• Pseudoefedrinoxalat
  Molekylär formel: 2C10H15ON-C2H2O4
  Nålar; mp 218°C med sönderdelning; svårlöslig i alkohol; mycket löslig i kall H2O; neutral till lackmus ( se fig. 6).

Efedrin kristaller

Efedrin syntes sätt

En primär väg för att erhålla efedrin är genom traditionella extraktionsmetoder från Ephedra-växtsläktet, särskilt Ephedra sinica. Detta naturliga tillvägagångssätt utnyttjar det alkaloidrika innehållet i dessa växter, vilket kräver noggranna extraktions- och reningsprocesser för att isolera efedrin från den komplexa matrisen.

Det finns också L-PAC-sätt att syntetisera efedrin. L-fenylacetylkarbinol (L-PAC; (1)) som är en prekursor för efedrin (3) produceras genom biotransformation av bensaldehyd med användning av jästkulturer. Den kemiska omvandlingen av L-PAC till efedrin har visat sig vara mer fördelaktig än extraktionsvägen. L-PAC kan omvandlas genom en kemisk reduktiv amination med metylamin till optiskt rent L-efedrin. Användningen av mikrovågsbestrålning för kemisk syntes blir allt viktigare, eftersom det ger ett enkelt alternativ till klassiska kemiska vägar med snabba reaktioner som ger hög omvandling och selektivitet.

Alternativt erbjuder kemiska syntesmetoder ett mer kontrollerat och skalbart sätt att producera efedrin. En sådan väg innefattar syntesmetoden för d,l-efedrin från 1-fenyl-1,2-propandion med hjälp av katalytisk reduktion med vätgas och Adams katalysator. 1-Fenyl-1,2-propandion Kan köpas på den internationella kemiska marknaden, andra reagenser är inte så svåra att köpa. Detta är en en-pot-reaktion som använder mild exponering för vätgas.

En annan anmärkningsvärd kemisk syntesmetod använder bensenutgångsmaterial, som kondenseras med monoklorpropionsyraklorhydrid i närvaro av aluminiumklorid. Den resulterande kloretylfenylketonen kondenserar med metylamin, vilket erhåller en sekundär amin, som reduceras till efedrin.

Syntesen av efedrin från propiofenon innebär en flerstegsprocess som omvandlar prekursorföreningen till den önskade alkaloiden. En vanlig syntetisk väg är aminering av propiofenon, en viktig mellanprodukt i syntesen. Initialt genomgår propiofenon bromering, varvid en bromgrupp införs i propanongruppens 2 kolatom. I efterföljande steg substitueras den nybildade bromoketonen, vanligen med hjälp av metylamin. Därefter reduceras aminoketon med ett medel som natriumborhydrid (NaBH4) direkt till efedrin. Även om det finns olika metoder är syntesen från propiofenon en väletablerad väg för att producera efedrin i en skala som är lämplig för farmaceutiska tillämpningar.

Valet mellan naturlig extraktion och kemisk syntes beror på faktorer som kostnad, skalbarhet och den önskade stereokemin hos slutprodukten. Varje metod innebär sin egen uppsättning utmaningar och kräver en nyanserad kunskap om organiska kemiska principer.

Tillämpningar för efedrin

Efedrin, som är ett centralstimulerande medel, används ofta för att förhindra hypotension under anestesi. Även om det har historiska tillämpningar för tillstånd som astma, narkolepsi och fetma, är det inte den föredragna behandlingen för dessa sjukdomar. Dess effekt för att lindra nästäppa är fortfarande oklar. Administreringsmetoder inkluderar oralt intag eller injektion i en muskel, ven eller subkutant. Intravenös användning resulterar i snabb start, medan muskelinjektion kan ta cirka 20 minuter och oral konsumtion kan ta upp till en timme för märkbara effekter. Verkningstiden är cirka en timme för injektioner och upp till fyra timmar när de tas oralt. Efedrin utövar sina effekter genom att öka aktiviteten hos α- och β-adrenerga receptorer.

Efedrin tabletter

Efedrin isolerades ursprungligen 1885 och började användas kommersiellt 1926 och finns med på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel. Det finns tillgängligt som ett generiskt läkemedel och förekommer naturligt i växter av Ephedra-släktet. I USA är kosttillskott som innehåller efedrin i allmänhet förbjudna, utom inom traditionell kinesisk medicin, där det är erkänt som má huáng.

Má huáng-växten

Inom den medicinska domänen speglar efedrins kardiovaskulära effekter de av adrenalin, vilket framkallar ökat blodtryck, hjärtfrekvens och kontraktilitet. Det fungerar som en bronkdilaterare som liknar pseudoefedrin, men med mindre styrka. Efedrin har undersökts för att mildra åksjuka och motverka lugnande effekter som induceras av andra åksjukemediciner. Dessutom har dess snabba och ihållande effekt observerats vid kongenitalt myasteniskt syndrom, både i tidig barndom och vuxna med en ny COLQ-mutation.

När det gäller viktminskning underlättar efedrin blygsam viktminskning på kort sikt, särskilt i fett, men dess långsiktiga inverkan är fortfarande osäker. Föreningen stimulerar termogenes i brun fettvävnad, som främst finns hos möss, och minskar gastrisk tömning. Kombinerat med metylxantiner som koffein och teofyllin bildar efedrin sammansatta produkter, såsom ECA-stacken, populär bland kroppsbyggare som syftar till att minska kroppsfett. En systematisk granskning från 2021 noterade en viktminskning på 2 kg (4.4 lb) med efedrin jämfört med placebo, åtföljd av en förhöjd hjärtfrekvens, minskad LDL, ökad HDL och ingen statistiskt signifikant skillnad i blodtryck.

ECA fettförbrännare

På grund av sin strukturella likhet med amfetaminer är efedrin mottagligt för missbruk för syntes av metamfetamin. Den kemiska reduktionen av efedrin, avlägsnande av dess hydroxylgrupp, är en känd metod vid metamfetaminproduktion. Efedrin klassificeras därför som en prekursor i tabell I enligt FN:s konvention mot handel med narkotika och psykotropa ämnen.

Metamfetamins syntesform efedrin

Efedrins rättsliga status

Efedrins rättsliga status är en komplex väv som formas av olika jurisdiktioner och farhågor om dess potential för missbruk. Dess klassificering varierar globalt, vilket återspeglar den mångfacetterade karaktären hos denna förening.

Inom läkemedelsområdet är efedrin erkänt för sina terapeutiska tillämpningar och är ofta tillgängligt för medicinskt bruk under kontrollerade förhållanden. Tillsynsorgan kan införa strikta riktlinjer för förskrivning och administrering, vilket säkerställer att det används på ett ansvarsfullt sätt i kliniska miljöer. Det juridiska landskapet blir dock mer komplicerat när man överväger efedrins inkludering i receptfria produkter, särskilt kosttillskott.

Många regioner, däribland USA, har infört strikta regler för kosttillskott som innehåller efedrin. På grund av säkerhetsproblem i samband med missbruk av efedrin för viktminskning och förbättrad idrottsprestation har flera länder förbjudit eller begränsat användningen av efedrin i dessa kosttillskott. Det finns dock undantag, särskilt inom traditionell kinesisk medicin, där beredningar som innehåller efedrin, t.ex. má huáng, är erkända och tillåtna.

Kanada: Efedrin får säljas receptfritt för andningsändamål i doser om 8 milligram.
Sverige: Efedrin är ett receptbelagt läkemedel.

Förvaring

Förvara detta läkemedel i rumstemperatur, mellan 15 och 25 °C (59 och 77 °F). Förvaras åtskilt från värme, fukt och ljus. Förvara inte i badrummet. Förvara efedrin utom räckhåll för barn och borta från husdjur.

Efedrins farmakologi och toxikologi

Toxikodynamik
Efedrin kan ge upphov till stimulering av adrenerga receptorer och frisättning av noradrenalin i nervcellerna (Kelley 1998).

Farmakodynamik
Efedrin har både alfa- och beta-adrenerga aktiviteter och både direkta och indirekta effekter på receptorer. Det höjer blodtrycket både genom att öka hjärtminutvolymen och genom att framkalla perifer vasokonstriktion (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Det kan ge bronkdilatation. Vid lokal applicering orsakar det pupilldilatation. De viktigaste metaboliska effekterna vid överdosering är hyperglykemi och hypokalemi. Efedrin är ett centralt verkande andningsstimulerande medel och kan öka den motoriska aktiviteten.

Toxicitet
Efedrinkoncentrationerna i tre dödsfall var 3,49, 7,85 och 20,5 mg/l (Kelley 1998). Överlevnad vid nivåer på 23 mg/L har dock rapporterats (Basalt och Cravey 1995).

Slutsats

Sammanfattningsvis har denna undersökning fördjupat sig i efedrinets invecklade aspekter, från dess historiska rötter till dess nutida betydelse. Efedrins kristallina natur, syntesmetoder, olika tillämpningar och juridiska överväganden har granskats.