O kadar da akıllı değil mi? "Akıllı" ilaçlar bilişsel çabanın seviyesini artırıyor ancak kalitesini düşürüyor
Özet
Farmasötik bilişsel güçlendiricilerin günlük karmaşık görevlerdeki etkinliği henüz belirlenmemiştir. Günlük hayatta karşılaşılan görevlerdeki zorluğun stilize bir temsili olarak sırt çantası optimizasyon problemini kullanarak, metilfenidat, dekstroamfetamin ve modafinilin, optimum çözümü bulma şansı (~%50) önemli ölçüde azalmasa bile, görevde elde edilen sırt çantası değerinin plaseboya kıyasla önemli ölçüde azalmasına neden olduğunu keşfettik. Çaba (karar süresi ve bir çözüm bulmak için atılan adım sayısı) önemli ölçüde artmakta, ancak üretkenlik (çabanın kalitesi) önemli ölçüde azalmaktadır. Aynı zamanda, katılımcılar arasındaki üretkenlik farklılıkları azalmakta, hatta ortalamanın üzerinde performans gösterenlerin ortalamanın altında kaldığı ve bunun tersinin de geçerli olduğu ölçüde tersine dönmektedir. İkincisi, çözüm stratejilerinin artan rastlantısallığına bağlanabilir. Bulgularımız, "akıllı ilaçların" motivasyonu artırdığını, ancak karmaşık problemleri çözmek için çok önemli olan çaba kalitesindeki azalmanın bu etkiyi ortadan kaldırdığını göstermektedir.GİRİŞ
Sadece reçeteyle satılan uyarıcı ilaçlar, çalışanlar ve öğrenciler tarafından işyeri veya akademik verimliliği artırmak için "akıllı ilaçlar" olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır(1-4). Ancak, bu ilaçların sağlıklı bireylerde bilişsel güçlendirici olarak etkili olduğuna dair öznel bir inanç olsa bile, bu varsayımı destekleyen kanıtlar en iyi ihtimalle belirsizdir(5). Çalışma belleği gibi bilişsel kapasitelerde iyileşme gösterilmiş olsa da, bu etkiler klinik örneklerde genel popülasyondan daha belirgin görünmektedir(6-9); bu bulgu tavan etkileriyle açıklanabilir. En şaşırtıcı olanı, klinik popülasyonlarda bile, bilişsel eksikliklerin azaltılmasının, örneğin okulda veya işyerinde işlevsellik için yalnızca hafif faydaları olmasıdır(4); bu, klinik çalışmalarda yürütme işlevi üzerindeki etkinin daha küçük ve/veya doza bağlı olduğu bulgusuyla ilişkili olabilir (10, 11). Dolayısıyla, bu tür ilaçların gerçek dünyadaki işlevler üzerinde anlamlı bir etkisi henüz ikna edici bir şekilde ortaya konmamıştır.İnsanların modern yaşamda karşılaştıkları görevlerin ne kadar zor olduğu genellikle yeterince takdir edilmemektedir. Soyut bir düzeyde, birçok günlük görev(Şekil 1A), geçmiş uyarıcı çalışmalarında kullanılan bilişsel görevler tarafından yakalanmayan bir zorluk seviyesi olan "zor" olarak kabul edilen matematiksel bir problem sınıfına aittir [teknik olarak, bu problemler NP (nondeterministic polynomial) zor karmaşıklık sınıfındadır](12). Tipik olarak, optimum sonuçlar için sistematik yaklaşımlar ("algoritmalar") gerektiren kombinatoryal görevlerdir. En kötü durumda, gerekli hesaplamaların sayısı problem örneğinin boyutuyla birlikte artar (bir ürünü tamir etmenin yollarının sayısı, satın alınabilecek ürünlerin sayısı, bir teslimat yolculuğunda yapılacak durakların sayısı, vb), öyle ki bilişsel kapasiteleri hızla aşar. Çözümleri yaklaştırmak her derde deva değildir, çünkü bu çözümün kendisini bulmak kadar zor olabilir(13).
Şekil 1. Görev alaka düzeyi, deney tasarımı ve genel katılımcı performansı.
(A) Hesaplama açısından zor görevler günlük hayatta her yerde bulunur.(B) Örnek görev arayüzü (gri tonlamalı versiyon; orijinali renkli). Öğeler seçildikçe vurgulanır.(C) Deneyin zaman çizelgesi ve dört deneysel oturum boyunca Latin kare rastgeleleştirmesi.(D) Görev zorluğuna göre katmanlandırılmış doğru çözümlerin oranı (Sahni-k endeksi, düşük 0'dan yüksek 4'e); daire: oran tahmini; çubuklar, ±2 SE.
Üç popüler akıllı ilacın gerçek hayattaki günlük görevlerin zorluğunu özetleyen bir görev kullanarak çalışıp çalışmadığını ve nasıl çalıştığını belirlemek için tasarlanan bir deneyin sonuçlarını rapor ediyoruz: 0-1 sırt çantası optimizasyon problemi ("sırt çantası görevi"). Katılımcılardan, farklı ağırlık ve değerlere sahip N öğeden oluşan bir kümeden, toplam sırt çantası değerini en üst düzeye çıkarırken belirli kapasitedeki bir sırt çantasına (ağırlık kısıtı) uyan alt kümeyi seçmeleri istendi. Sırt çantası görevinin örneklerini, tamamen sayısal arayüzlere veya mevcut seçimlerin değerlerini ve ağırlıklarını takip etmeyen arayüzlere kıyasla çalışma belleği ve aritmetiğin daha az vergilendirildiği bir kullanıcı arayüzü aracılığıyla sunduk(Şekil 1B). Plasebonun (PLC) yanı sıra, uygulanan üç ilaç metilfenidat (MPH), modafinil (MOD) ve dekstroamfetamin (DEX) idi.
Bu ilaçların varsayılan eylemleriyle donanmış olarak, sonuçlarımızın neden ortaya çıktığına ışık tutmayı umduk. MPH ve DEX ilaçları öncelikle dolaylı katekolaminerjik agonistlerdir: Kortikal ve subkortikal alanlarda dopaminerjik aktiviteyi artırırken aynı zamanda norepinefrin aktivitesini de teşvik ederler(14). MPH, dopamin taşıyıcısının bir inhibitörüdür; ayrıca norepinefrin taşıyıcısını da zayıf bir şekilde inhibe eder. DEX bu mekanizmayı paylaşırken aynı zamanda veziküler bir monoamin taşıyıcı ile etkileşimler yoluyla sinapsa dopamin salınımını artırır(15). MOD'un kortikal ve subkortikal katekolaminler üzerindeki etkilerini ortaya çıkarmak çok daha zor olmuştur: Dopamin taşınımı üzerinde inhibitör bir etkiye sahiptir(16, 17) norepinefrin taşınımını da etkilerken(18), aynı zamanda talamus ve hipokampusta glutamatı artırır ve korteks ve hipotalamusta γ-aminobütirik asidi azaltır (19, 20). Artan dopamin nedeniyle, indüklenen ilaçların motivasyonu artıracağını ve norepinefrinde eşzamanlı bir artışla birlikte, görev için harcanan çabada bir artışa neden olacağını ve bunun da daha yüksek performansa yol açacağını bekledik.
Yaşları 18 ila 35 arasında değişen kırk katılımcı, üç ilacın standart yetişkin dozlarının (30 mg MPH, 15 mg DEX ve 200 mg MOD) ve sırt çantası görevinin sekiz örneğini çözmeleri istenmeden önce uygulanan PLC'nin randomize çift kör, PLC kontrollü tek doz denemesine katılmıştır. Dozlar, klinik uygulamada uygulananların üst sınırında olup, kullanımın kronik olmaktan ziyade ara sıra olduğu tıbbi olmayan ortamlardaki tipik dozları yansıtmaktadır. Melbourne Üniversitesi'nden etik onay alınmıştır (HREC 1749142; klinik çalışma PECO olarak kaydedilmiştir: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Katılımcılar her bir örneği iki kez denemiştir. Geçerli yanıtların yalnızca ~%1'inde bağlayıcı olan 4 dakikalık bir zaman sınırı uygulanmıştır. Dört deneysel oturum birbirinden en az 1 hafta arayla gerçekleştirilmiştir. Katılımcılar Latin kare tasarımı kullanılarak rastgele koşullara atanmıştır(Şekil 1C). Sonuçlarımızın önceki deneylerle karşılaştırılabilirliğini ölçmek için katılımcılardan ayrıca CANTAB bilişsel bataryasından dört görevi (basit ve beş seçenekli reaksiyon süresi görevi, Cambridge Çorapları Görevi, uzamsal çalışma belleği görevi ve dur işareti görevi) tamamlamaları istenmiştir(21).
İlaçların temel bilişsel işlevler üzerindeki etkilerinin iyi belgelenmiş düzensiz doğası(10, 11) ve temel bilişsel işlevlerin sırt çantası görevi gibi karmaşık kombinatoryal görevlerde başarıya nasıl dönüştüğüne dair anlayış eksikliği göz önüne alındığında, beklenecek sonuçlar hakkında hipotezler formüle etmekten kaçınıyoruz. Bunun yerine, en uygun modelleri seçmek için Akaike ve Bayesian bilgi kriterlerini kullanarak katı istatistiksel model seçim protokolüne sıkı sıkıya bağlı kaldık. Daha sonra sadece bu modeller üzerinde istatistiksel testler gerçekleştirdik (bkz. Materyaller ve Yöntemler).
SONUÇLAR
Performans, örneğe özgü zorluk ölçütleriyle azalır
Katılımcılar örneklerin %50,3'ünü doğru çözmüştür (SEM = %0,9). Örnekler zorluk bakımından farklılık göstermiştir. İkincisini karakterize etmek için, daha önceki deneylerde insan katılımcıların sırt çantası görevindeki performansını başarılı bir şekilde tahmin eden bir metrik olan Sahni-k'yi kullandık(22-24). Bu metriğe göre, bir örnek, kapasite sınırına ulaşılana kadar sırt çantasını değer/ağırlık oranının azalan sırasına göre öğelerle doldurmak olan açgözlü algoritma kullanılarak çözülebiliyorsa "kolaydır" (Sahni-k = 0). Açgözlü algoritmanın çözüm üretebilmesi için sırt çantasında n öğe olması gerekiyorsa, Sahni-k = n. Dolayısıyla zorluk Sahni-k ile artar. Deneyimizde, Sahni-k 0 ila 4 arasında değişen örnekler arasında değişmiştir (bkz. Materyaller ve Yöntemler). Daha önceki deneylerin(22-24) bulgularını teyit ederek, Sahni-k arttıkça performansta (doğru denemelerin oranı) önemli bir düşüş gözlemledik (eğim = -0,56, P < 0,0001; Şekil 1D ve tablo S1).İki ek zorluk ölçütü kullandık: (i) DP karmaşıklığı, sırt çantası problemlerini çözmek için kullanılan dinamik programlama algoritmasından türetilen bir zorluk ölçütü (25) ve (ii) sahne, yayılma sayısı ve dolayısıyla zor hesaplama problemleri için yaygın olarak kullanılan genel amaçlı bir çözücü olan MiniZinc'in aldığı süre(26). İnsan performansı genellikle bu zorluk ölçütleriyle çok az basit korelasyon gösterir (Şekil S1 ve S2), ancak bunlar analize dahil edilmiştir çünkü Sahni-k tarafından açıklanamayan performans varyansının bir kısmını açıklarlar. Zorluk ölçütleri pozitif ancak kusurlu bir korelasyona sahiptir (bkz. Materyaller ve Yöntemler).
İlaçlar doğru çözümü bulma şansını etkilememiştir
İlk olarak ilaçların bir katılımcının bir örneği çözme becerisi üzerindeki etkisini inceledik. Bu amaçla, olası etkileşimleri ve katılımcıya özgü rastgele etkileri hesaba katarak performansı örnek zorluğu ve ilaç durumu ile ilişkilendiren lojistik bir model tahmin ettik. Her zaman birkaç farklı model spesifikasyonunu dikkate aldık ve en iyi uyum iyiliğine sahip olanı rapor ettik (ayrıntılar için bkz. Materyaller ve Yöntemler). En iyi uyum sağlayan model, aktif ilaç koşullarını bir araya getiren ve bireysel düzeyde kesişme terimi üzerindeki rastgele etkilerin hesaba katıldığı ve performans, Sahni-k ve DP karmaşıklığı için açıklayıcı değişkenler olarak iki zorluk ölçütünün dahil edildiği modeldi. İlacın performans üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır (eğim = -0.16, P = 0.11; bkz. tablo S1).İlaçlar elde edilen değeri düşürdü
Daha sonra, ilaçların bir denemede elde edilen değer üzerindeki etkisini araştırdık. İlaçların değer üzerinde negatif bir etkisi olduğunu bulduk (eğim = -0.003, P = 0.02; tablo S2), yani katılımcılar ilaç koşullarındaki örneklerde daha düşük bir değer elde etme eğilimindeydi. İlaç koşullarında elde edilen değerlerin dağılımının PLC koşullarındakine karşı grafiği, negatif etkinin tüm dağılıma yayıldığını göstermektedir: Başarının herhangi bir seviyenin altında olma ihtimali ilaç koşullarında PLC'ye göre daha yüksektir (noktasal %95 güven aralıkları çoğunlukla kesişmez; Şekil 2A).
Şekil 2. Performans, efor ve hız.
(A 'dan C'ye) PLC (mavi) ve ilaçlar (kırmızı) altında ampirik kümülatif dağılım fonksiyonu ve noktasal %95 güven sınırları (CB; Greenwood formülüne dayalı). (A) Maksimum değerin bir kesri olarak ulaşılan sırt çantası değeri. PLC birinci dereceden stokastik olarak ilaçlara baskındır, bu da katılımcıların herhangi bir değere ulaşma şansının ilaçlar altında PLC altında olduğundan daha düşük olduğu anlamına gelir. (B) Çaba, çözümün sunulmasına kadar geçen süreye eşittir. İlaçlar birinci dereceden stokastik olarak PLC'yi domine eder, bu da herhangi bir süreyi harcama şansının ilaçlarda PLC'ye göre tekdüze olarak daha yüksek olduğunu ima eder. (C) Çaba, çözümün sunulmasına kadar sırt çantasına giren/çıkan öğelerin hamle sayısına eşittir; ilaçlar birinci dereceden stokastik olarak PLC'ye baskındır, bu da herhangi bir sayıda hamle gerçekleştirme şansının ilaçlar altında PLC'ye göre tekdüze olarak daha yüksek olduğunu ima eder.(D) Hızın hamle başına saniye sayısına eşit olduğu PLC (mavi) ve ilaçlar (kırmızı) altında hızın olasılık yoğunluğu tahminleri. Uyuşturucu altındaki yoğunluk PLC altındakinin soluna kaydığı için, hız uyuşturucu altında PLC altındakinden daha yüksek olma eğilimindedir.
GÖRÜNTÜLEYİCİDE AÇ
İlaçlar harcanan zamanı artırdı
Daha sonra harcanan çabaya yöneldik. Bunun için, katılımcıların önerdikleri çözümü göndermeden önce bir örnek üzerinde harcadıkları zamanı inceledik. Katılımcılar uyuşturucu koşullarında bir örnek üzerinde önemli ölçüde daha fazla zaman harcamıştır [eğim(DEX) = 18.8; eğim(MPH) = 29.1; her ikisi de P < 0.0001; eğim(MOD) = 9.1, P = 0.10; tablo S3]. Harcanan zamanın dağılım fonksiyonunun incelenmesi, ilaç koşulları altındaki dağılımın PLC'ye göre sola doğru büyük ve önemli bir hareketini ortaya koymaktadır (noktasal %95 güven aralıkları kuyruklar dışında kesişmemektedir; Şek. 2B). MPH altında harcanan süredeki artış, zorlukta (Sahni-k) 4 puandan fazla bir artışa eşdeğerdir. Yani, katılımcılar MPH altındaki en kolay örneklerde neredeyse PLC altındaki en zor örneklerde olduğu kadar zaman harcamış, ancak performansta buna karşılık gelen bir iyileşme olmamıştır.İlaçlar hamle sayısını artırdı
Çabanın bir başka göstergesi de bir örneği çözmeye çalışırken önerilen çözümün içine ve dışına yapılan öğe hareketlerinin sayısıdır (kullanıcı arayüzündeki öğe simgesine tıklanarak gösterilir; bkz. Şekil 1B). İlaçlar öğe hareketlerinin sayısını artırır: DEX, 7,2 hamle(P < 0,0001); MPH, 6,1 hamle (P < 0,0001); ve MOD, 1,9 hamle (P > 0,1; tablo S3). İlaçlar altında hareketlerin dağılımı sola doğru kaymaktadır(Şekil 2C), harcanan zamanla ilgili olarak gözlemlenen kaymaya benzer şekilde(Şekil 2B). DEX ve MPH'nin hamleler üzerindeki etkisinin boyutu, zorluğu (Sahni-k) 2 puandan fazla artırmakla aynıdır. İlaç koşullarında hem harcanan zaman hem de yapılan hamleler arttığı için hız üzerindeki etki belirsizdir. Şekil 2D, hamle başına saniye sayısı dağılımının sola kaydığını göstermektedir, ancak regresyon analizi (tablo S5) anlamlı ilişkiler üretememektedir (P > 0.05). Dolayısıyla, motivasyon harcanan zaman veya taşınan eşya sayısı açısından ölçülürse, ilaçlar motivasyonu açıkça artırmıştır. Ancak motivasyon hız ile ölçülmek istenirse, kanıtlar karışıktır.İlaçlar efor kalitesini önemli ölçüde düşürür
Bu nedenle, katılımcılar tarafından yapılan hamlelerin kalitesini incelemeye devam ettik. Üretkenliği, denenen sırt çantası hamlesi başına ortalama değer kazancı olarak tanımladık (optimal değerin bir kesri olarak). Şekil 3A, PLC ve üç ilaç için ayrı ayrı üretkenliğin keman grafiklerini göstermektedir. Verimlilik tüm ilaçlarda eşit oranda daha düşüktür (PLC'ye göre). Regresyon analizi, ilaçlarla birlikte üretkenlikte önemli ve büyük bir düşüş olduğunu doğrulamıştır (tümü P < 0,001; bkz. Tablo S6); üretkenlikteki ortalama düşüş, görev zorluğunu 1,5 (Sahni-k) puan artırmaya eşdeğerdir.
Şekil 3. Çaba kalitesi.
(A) Sırt çantasına giren/çıkan eşya başına sırt çantası değerindeki ortalama artış olarak ölçülen üretkenliğin keman grafikleri. Yıldızlar, ortalama üretkenlik ve ilaçların etkisi için karıştırıcı faktörleri ve katılımcıya özgü rastgele etkileri hesaba katan genelleştirilmiş bir doğrusal modele dayalı ortalamalardaki farklılıkların önemini göstermektedir (tablo S6); *P < 0.05 ve ***P < 0.001.(B ve C) Verimlilikte ortalama verimlilikten tahmini katılımcıya özgü (rastgele) sapmalar. Üretkenlik, hareket eden eşya başına sırt çantası değerindeki ortalama artış olarak ölçülmüştür; rastgele etkiler, karıştırıcı faktörleri ve ortalama üretkenlik ve ilaçların etkisi için katılımcıya özgü rastgele etkileri hesaba katan genelleştirilmiş bir doğrusal model ile tahmin edilmiştir (tablo S6). (B) DEX'e karşı MOD. Kırmızı çizgi, önemli pozitif eğimle(P < 0.001) OLS uyumunu göstermektedir. (C) PLC'ye karşı MPH. Kırmızı çizgi, anlamlı negatif eğimle (P < 0.001) OLS uyumunu göstermektedir. Oklar, PLC (yatay) ve MPH (dikey) altındaki verimlilik sapmaları aralığını göstermektedir. Aralık, MPH altında PLC altında olduğundan daha küçüktür ve ortalamaya dönüş anlamına gelir.(D) PLC'ye (sol) kıyasla ilaçlar (sağ) altında seçilen ilk tam sırt çantasının kalitesindeki azalma. Kalite, seçilen sırt çantasındaki öğe sayısı ile optimum sırt çantası arasındaki örtüşme olarak ölçülür. Ortalama kalitedeki düşüş **P < 0,01 düzeyinde anlamlı olup, örnek zorluğu ve Greedy çözümündeki öğelerle örtüşmenin yanı sıra ortalama kalite için katılımcıya özgü rastgele etkileri hesaba katan genelleştirilmiş bir doğrusal modele dayanmaktadır (tablo S7); örtüşme, uyuşturucu altında PLC'den daha düşük olma eğilimindedir, bu da daha düşük çözüm arama kalitesi anlamına gelir.
Daha fazlası için genişletin
GÖRÜNTÜLEYİCİDE AÇ
İlaçlar çaba kalitesinin tersine dönmesine neden olur
İlaçların üretkenlik üzerindeki ortalama etkisi, katılımcılar arasındaki önemli heterojenliği maskelemektedir. Bireysel üretkenlikteki sapmaların PLC altında ve ilaçlar altında ortalamadan incelenmesi önemli bir daralma ortaya çıkarmıştır: Tahmin edilen sapmaların aralığı yarıdan fazla azalmıştır. MPH için aralık [-0.038, 0.0046]'dan [-0.02, 0.0092]'ye düşmüştür (bkz. Şekil 3B). Wilcoxon işaretli sıralama testi, bireysel verimlilik sapmalarının MPH altında PLC'ye göre stokastik olarak daha küçük olduğunu doğrulamıştır(P < 0.0001). Bu sonuç ortalamaya gerileme olarak yorumlanmamalıdır(27), çünkü MPH ve PLC'ye geçici katılımcı ataması rastgele yapılmıştır. Benzer bir istatistiksel olarak anlamlı stokastik azalma, PLC'ye göre MOD için(P = 0,02; şek. S4) ve PLC'ye göre DEX için(P = 0,002; şek. S5) ölçülmüştür.MPH ve PLC altında verimlilik arasında önemli negatif korelasyon ortaya çıkmıştır [Sıradan En Küçük Kareler (OLS)] uyumunun eğimi = -0,13, P < 0,001 tablo S6'da bildirildiği gibi tahmin edilen rastgele etkilerin korelasyonunun Maksimum Olabilirlik Tahmini (MLE) tahminlerinden hesaplanan z-istatistiğine dayanmaktadır, korelasyon -0,43'e eşittir; Şekil 3B). Böylece rahatsız edici bir performans tersine dönüşü gözlemledik. PLC altında ortalamanın üzerinde olan katılımcılar MPH altında ortalamanın altına düşme eğilimi göstermiştir. Benzer şekilde, MOD (korelasyon -0,55, P < 0,001; şek. S4 ve tablo S6) ve DEX (korelasyon -0,21, P = 0,01; şek. S5 ve tablo S6) altında önemli tersine dönüşler ortaya çıkmıştır.
İlaçlar arasında, bireysel üretkenlikteki bireysel katılımcı sapmalarında ilaç koşulları arasındaki ortalama etkilerden güçlü korelasyon ortaya çıkmıştır (tablo S6). Korelasyon MOD ve DEX için 0,70 kadar yüksekti (OLS çizgisinin 45°'ye yakın eğimi oldukça anlamlıdır: P < 0,001; Şek. 3C). DEX ve MPH'nin nörotransmisyonu benzer şekillerde etkilediği düşünülse de, iki ilaç altındaki bireysel etkiler arasında güçlü bir negatif korelasyon bulduk [bkz. şekil S6 (OLS eğimi = -0,29; P < 0,0001)].
Eforun kalitesi düşer çünkü hamleler daha rastgele hale gelir
Son olarak, daha ince bir ayrıntı düzeyindeki girişimleri inceledik. Önceki çalışmalar, sırt çantası görevindeki bir örneği çözme girişiminin performansının, bir katılımcının oluşturduğu ilk tam sırt çantasının kalitesine bağlı olduğunu ortaya koymuştur(23). Burada kaliteyi, ilk tam sırt çantası ve optimum sırt çantası için ortak olan öğe sayısı olarak tanımlıyoruz. İlk sırt çantasının kalitesi ilaç koşullarında PLC'ye kıyasla daha düşüktür (eğim = -0.176, P = 0.003; tablo S8). Ortalama örtüşme, ilaçlar altında PLC'ye göre önemli ölçüde daha düşüktür(Şekil 3D).Açgözlü algoritmanın çözümü ile optimal çözüm arasında daha fazla ortaklık varsa, ilk tam sırt çantası optimal olanla daha fazla örtüşür ve bu korelasyon örnek zorluğu ile artar (Sahni-k; tablo S7). Bu, ilk tam sırt çantasının açgözlü algoritma kullanılarak elde edilme eğiliminde olduğuna dair daha önceki bulgularla tutarlıdır(23). Açıkçası, ilaçlar ilk tam sırt çantasını daha rastgele hale getirme eğilimindedir. Bu durum, keşfetmenin (hamle sayısı) arttığı bulgusuyla birlikte, katılımcıların sırt çantası görevi gibi zor bir problemi çözme yaklaşımının uyuşturucu altında daha az sistematik hale geldiğini göstermektedir; başka bir deyişle, uyuşturucu kalıcılığı artırırken, çabanın kalitesini düşürüyor gibi görünmektedir.
CANTAB görevlerindeki puanlar ilaç etkilerini öngörmez
Sadece iki CANTAB görevindeki puanlar (çalışma belleği görevi: P < 0,001; basit tepki süresi görevi: P < 0,01) ile sırt çantası görevindeki performans arasında anlamlı bir korelasyon bulduk (performans, sunulan çözümün doğru olup olmadığına göre değerlendirildi; bkz. S7 ve S8). Bununla birlikte, CANTAB görevlerindeki puanların sırt çantası görevindeki ilaç etkilerini öngörmemesi nedeniyle ilaçlarla önemli bir etkileşim yoktu(P > 0.10; örnekler: şekiller S9 ila S12). Benzer şekilde, sırt çantası görevindeki bireysel ilaç etkilerini, CANTAB görevlerindeki bireysel puanlar üzerindeki ilaç etkilerinden tahmin edemedik(P > 0.10; örnekler: şekiller S13 ila S16).TARTIŞMA
İlaç uygulamaları, sırt çantası problemi örneklerinin ortalama çözüm bulma şansında önemli bir düşüşe neden olmazken, elde edilen değerde önemli bir genel düşüşe yol açmıştır. İster harcanan zaman ister hamle sayısı (sırt çantasına giren/çıkan öğeler) olarak tanımlansın, çaba ortalama olarak önemli ölçüde artmıştır. Çabanın her iki yönü de arttığı için hız (hamle başına saniye sayısı) üzerindeki etki belirsizleşmiştir.Ancak bulgularımızın en dikkat çekici yönü çaba kalitesindeki heterojenlikle ilgilidir. Çaba kalitesi, hamle başına sırt çantası değerindeki ortalama artış olarak tanımlanmıştır. PLC'ye kıyasla, her bir ilaç altında ortalama çaba kalitesinden bireysel sapmaların büyüklüklerinde önemli bir stokastik azalma bulduk. Yani, ilaçlar altındaki çaba kalitesindeki heterojenlik, PLC altındaki heterojenliği stokastik olarak domine etmiştir.
Buna ek olarak, her bir ilaç ve PLC arasında ortalama çaba kalitesinden bireysel sapmalar arasında önemli negatif korelasyon ortaya çıkmıştır. Bunun anlamı, eğer bir birey PLC altında hamle başına sırt çantası değerinde ortalamanın üzerinde bir artış sergilemişse, MPH, DEX ve MOD altında ortalamanın altında olma eğiliminde olduğudur. Tersine, eğer bir birey PLC altında ortalamanın altında performans göstermişse, MPH, DEX ve MOD altında çaba kalitesi ortalamanın üzerinde olmuştur.
Çaba kalitesindeki bu tersine dönüşün, katılımcıların uyuşturucu altındayken seçimlerinde daha kararsız hale gelmeleri nedeniyle ortaya çıktığını bulduk: Düşündükleri ilk tam sırt çantası, PLC altında olduğundan daha rastlantısaldı. Bu durum, ortalamanın üzerindeki katılımcıları orantısız bir şekilde etkiledi; PLC altında ortalamanın altında performans gösterenler, yalnızca daha fazla çaba harcadıkları (daha fazla zaman harcadıkları) için çaba kalitelerini artırdılar.
Görevimiz hesaplama açısından zordu ve dolayısıyla optimal seçimler sistematik düşünce gerektiriyordu. Epsilon-greedy veya softmax gibi stratejilerin optimal olabildiği olasılıksal görevlerin aksine, rastgele keşif bu görevde etkili değildir(28). Olasılıklı görevlerde seçim kalitesi ikincil olduğundan, bunlar için MPH veya MOD gibi ilaçların hafif de olsa performansı artırması beklenir(29-34).
İyi çaba tahsisi, sırt çantası görevi için birincil öneme sahiptir. Bu çalışmada uygulanan ilaçlar tarafından hedeflenen iki nöromodülatör olan dopamin ve norepinefrinin, ödül ve çaba maliyeti arasındaki dengeyi düzenlediği(35) ve bu dengenin, beklenen kontrol değerini en üst düzeye çıkarma hedefi tarafından yönetildiği iddia edilmiştir; ikincisi sadece çaba miktarını değil, aynı zamanda seçilen çaba türünü de yönlendirir (etkinlik olarak adlandırılır). Açıkçası, bu teori uyguladığımız ilaçların işleyişini açıklamaktadır: Algılanan çabayı azaltırken öznel ödülü artırıyorlar, ancak etkinlik üzerinde zararlı bir etkiye sahipler.
Uyguladığımız ilaçların, deneyimize dahil ettiğimiz bazı CANTAB görevlerinde sağlıklı katılımcıların performansını düşürdüğü bilinmektedir(6-9). Bu etkileri doğruladık ve bunları sırt çantası görevine genişlettik. Ancak, sırt çantası görevindeki bireysel ilaç etkilerini CANTAB görevlerindeki puanlardan veya CANTAB görevlerindeki ilaç etkilerinden tahmin edemedik.
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB)(8, 10, 11) olan hastalarda başlangıç bilişi (CANTAB görevleri) üzerinde kaydedilen etkilerle karşılaştırıldığında, örtüşme olduğu görülmektedir: Etkilere dair kanıtlar dağınıktır ve eğer ortaya çıkarsa, etkiler önemli ölçüde heterojenlik ile karakterize edilir. Dolayısıyla, sağlıklı katılımcılardan elde edilen kanıtlar klinik popülasyondakilerin bir uzantısı gibi görünmektedir, bu nedenle DEHB kategorik bir bozukluk olmayabilir, bunun yerine boyutsal bir bozukluk olarak daha iyi tanımlanabilir(36, 37).
Sırt çantası görevi günlük problem çözmede karşılaşılan zorlukları kapsadığından, paradigmamız MPH gibi ilaçların örneğin DEHB'den muzdarip hastaların günlük işleyişini nasıl iyileştirdiğine ışık tutmaya yardımcı olabilir. Buna ek olarak, sırt çantası görevi klinik ve subklinik popülasyonlar arasında çok ihtiyaç duyulan karşılaştırmayı kolaylaştırmaktadır(36). Son olarak, subklinik popülasyonlar için paradigmamız, sonunda gerçekten akıllı ilaçları, yani sadece çabayı artırmakla kalmayıp aynı zamanda çabanın kalitesini de artıran ilaçları keşfetmek için uygun bir çerçeve sağlar.
MALZEMELER VE YÖNTEMLER
Deneysel protokol
Yaşları 18 ila 35 arasında değişen (ortalama 24,5 yıl) kırk sağlıklı erkek (n = 17) ve kadın (n = 23) gönüllü kampüs reklamlarından işe alınmıştır. Tüm gönüllüler çalışmaya katılmadan önce bir klinisyen tarafından yarı yapılandırılmış görüşme ve muayene yoluyla taranmıştır. Çalışma dışı bırakma kriterleri arasında epilepsi veya kafa travması dahil olmak üzere psikiyatrik veya nörolojik hastalık öyküsü, daha önce psikotrop ilaç kullanımı, önemli ilaç kullanımı öyküsü, kalp rahatsızlıkları (ilk değerlendirme oturumunda ölçülen 140 mm/Hg sistolik ve/veya 90 mm/Hg diyastolik basıncın üzerinde olarak tanımlanan yüksek tansiyon dahil), hamilelik veya glokom yer almıştır. Kısa bir kalp muayenesi yapılmış ve ailede 50 yaşından önce birinci dereceden bir akrabanın kardiyak veya bilinmeyen nedenlerle ani ölüm öyküsü olması da katılımcıyı kapsam dışı bırakmıştır. Katılımcılardan her test seansından önceki gece yarısından itibaren alkol ve kafeinden uzak durmaları istenmiştir.Katılımcıların, her oturum bir önceki oturumdan en az 7 gün sonra olmak üzere dört test oturumuna katılmaları gerekmiştir. Her seansta katılımcılara 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX veya mikrokristalin selüloz (Avicel) PLC'den biri verilmiştir. Tüm ilaçlar çift kör ambalajda aynı beyaz kapsüller olarak dağıtılmıştır. Katılımcılar rastgele dört gruba ayrılmış, her bir grup dengelenmiş Latin kare tasarımına göre seanslar boyunca farklı bir ilaç ve PLC dizisi almıştır (bkz. Şekil 1B). Randomizasyon dizileri Melbourne Klinik Araştırmalar Merkezi (Melbourne Çocuk Kampüsü) tarafından oluşturulmuştur.
Katılımcılar sabah test mekanına gelmiş ve en az 5 dakika sessizce oturduktan sonra kan basınçlarını ölçtürmüşlerdir. Seans kapsülü bir bardak su ile birlikte verilmiş ve 90 dakikalık bir bekleme süresi başlamıştır. Katılımcılar bu süre zarfında yanlarında ders çalışmak ya da sessiz bir şekilde kitap okumak için bir şeyler getirmeleri konusunda teşvik edilmiştir. 90 dakika sonra katılımcıların kan basıncı ölçülmüş ve ardından karmaşık optimizasyon ve bilişsel görevleri tamamlamışlardır. Tüm görevler tamamlandıktan sonra katılımcıların kan basıncı son bir kez ölçülmüş ve katılımcılar serbest bırakılmıştır. Deney klinik bir çalışma olarak kaydedilmiştir (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Melbourne Üniversitesi'nden etik onay alınmıştır (HREC1749142).
Sırt çantası görevi
Sırt çantası optimizasyon problemi ("sırt çantası görevi"), katılımcıya her bir öğenin ilişkili bir ağırlığı ve değeri olan bir dizi öğenin sunulduğu bir kombinatoryal optimizasyon görevidir. Amaç, öğelerin birleşik ağırlığı belirli bir ağırlık sınırının altında kalırken, seçilen öğelerin birleşik değerini en üst düzeye çıkaran öğe kombinasyonunu bulmaktır. Sırt çantası görevi NP-zaman zor problemler sınıfındadır.Katılımcılara, her biri 10 veya 12 farklı öğe ve farklı bir ağırlık limiti içeren sekiz benzersiz sırt çantası görevi örneği sunulmuştur. Görev dizüstü bilgisayar aracılığıyla sunulmuş ve katılımcılar öğelerin üzerine tıklayarak onları çözümlerinden seçmiş ya da çıkarmışlardır. Problemin ağırlık limiti ve seçilen öğelerin kümülatif ağırlığı ve değeri ekranın üst kısmında görüntülenmiştir. Katılımcıların ağırlık sınırını aşacak öğeleri seçmeleri engellenmiştir. Problemin her sunumuna 4 dakikalık bir sınırlama getirilmiştir ve katılımcılar bu 4 dakika içinde istedikleri zaman boşluk tuşuna basarak çözümlerini sunabilmişlerdir. Katılımcılara çözümlerinin optimal olup olmadığı bildirilmemiş ve her örnek iki kez sunulmuştur. Sunumdan önce bir öğenin her seçimi ya da seçimden vazgeçilmesi ve her seçimin zamanlaması daha sonraki analizler için kaydedilmiştir.
(23)'te rapor edilenlerle aynı sekiz örnek kullanılmıştır. Çözümler de dahil olmak üzere örneklerin ayrıntıları orada bulunabilir. Tablo 1, burada kullanılan zorluk ölçütleriyle birlikte örnekleri listelemektedir. Örnekler makalede olduğu gibi numaralandırılmıştır.
CANTAB görevleri
Basit ve beş seçenekli tepki süresi görevi
Tepki süresi görevleri, katılımcıların öngörülebilir bir konumda (basit varyant) veya beş konumdan birinde (beş seçenekli varyant) görsel bir işarete tepki hızını değerlendirir. Tüm doğru denemeler üzerinden hesaplanan, yanıt düğmesinin bırakılması ile hedef düğmeye dokunulması arasındaki ortalama süre, ilgilenilen ana sonuçtur.Cambridge Çorapları
Cambridge çorapları görevi, uzamsal planlamayı ve daha az ölçüde uzamsal çalışma belleğini inceler. Katılımcının, topların uzayda izin verilen hareketine ilişkin kuralları takip ederken sıralı bir top modelini eşleştirmesi gerekmektedir. Görevin zorluğu, verilen deseni eşleştirmek için gereken minimum hamle sayısına göre değişir ve iki ila beş hamle arasında değişir. İlgilenilen ana sonuç, tüm doğru denemeler üzerinden hesaplanan minimum hamlede eşleşen desen sayısıdır. Artan zorlukla birlikte doğru deneme sayısındaki değişim de incelenebilir. Bir keresinde, uygulama tabanlı görevin çalışmadığını ve bu nedenle o oturum için bu göreve ilişkin veri bulunmadığını unutmayın.Uzamsal çalışma belleği
Uzamsal çalışma belleği görevi, katılımcının uzamsal bilgileri çalışma belleğinde tutma becerisini test eden bir testtir. Katılımcıdan rastgele yerleştirilmiş bir dizi kutuya gizlenmiş jetonları toplaması istenir; burada bulunan bir jeton asla aynı kutunun içinde tekrar görünmeyecektir. Görevin zorluğu, 4 ile başlayıp 6, 8 ve 12 kutu dizileri ile ilerleyerek jeton ve kutu sayısı artırılarak artırılır. Performans çoğunlukla bir "strateji puanı" olarak hesaplanır, yani jeton aramalarının aynı kutudan başlama sayısı, belirli bir uzamsal stratejinin kullanıldığını ima eder. Hata arası ve hata içi sayıları da sıklıkla incelenir; daha önce bir belirtecin bulunduğu bir kutunun kaç kez tekrar ziyaret edildiği, bir katılımcının daha önce boş olduğu gösterilen bir kutuyu kaç kez tekrar ziyaret ettiği.Durdurma sinyali görevi
Dur sinyali görevi, merdiven fonksiyonlarını kullanarak dur sinyali reaksiyon süresinin bir tahminini oluşturan bir yanıt engelleme testidir. Katılımcı, bir işaret oku solu gösterdiğinde sol taraftaki bir düğmeye, işaret sağı gösterdiğinde ise sağ taraftaki bir düğmeye basar. Eğer bir ses duyulursa, katılımcı düğmeye basmaktan kaçınmalıdır. Tonun işarete göre zamanlaması, katılımcı denemelerin yalnızca yaklaşık %50'sinde durabilene kadar performansa bağlı olarak deneme boyunca ayarlanır. İşaret ve ton arasındaki bu süre, ilgilenilen ana ölçüdür.İstatistiksel analiz
Hem popülasyon düzeyinde hem de uygun görüldüğü takdirde bireysel düzeyde ilaç etkilerinin resmi istatistiksel testleri, 2022b sürümünde (The MathWorks Inc., MA, ABD) MATLAB glmfit işlevi kullanılarak rastgele etkili genelleştirilmiş doğrusal modellemeye dayanmaktadır. Belirli hipotezler olmadığında, (bireysel) rastgele etkilerin dahil edilip edilmeyeceği ve hangi düzeyde (ilaç başına) veya tüm ilaç tedavileri için dahil edilmesi gerektiği de dahil olmak üzere model spesifikasyonu, Akaike ve Bayesian bilgi kriterlerini kullanarak model seçimine sıkı sıkıya bağlı kalmaya dayanıyordu.İstatistikleri ve şekilleri oluşturan MATLAB kodu, temel verilerle birlikte GitHub bmmlab/PECO deposundaki "figures.mlx" ve "SOM.mlx" not defterinde bulunabilir(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). MATLAB kodu, okuyucunun tahmin edilen modelin doğasını tam olarak anlamasını sağlar. Kod ayrıca çoğaltmayı da kolaylaştırır. Kod ve veri kombinasyonu, okuyucunun makalede ve Ek Materyallerde bildirilen tüm istatistiksel sonuçları tekrarlamasına ve ayrıca tüm tablo ve şekilleri oluşturmasına olanak tanır. İlaçlar altında ve PLC altında bireysel rastgele etkilerin stokastik baskınlık testleri, bireysel rastgele etkilerin boyutlarının (karelerinin) tedaviler altında değiştirilebilir olduğu boşluğunun Wilcoxon işaretli sıra testine dayanmaktadır.
Teşekkür
Finansman: Bu çalışma Melbourne Üniversitesi R@MAP Kürsüsü tarafından desteklenmiştir (P.B.'ye).Yazar katkıları: Kavramsallaştırma: E.B., D.C., C.M. ve P.B. Metodoloji: E.B., D.C., C.M. ve P.B. Veri toplama: E.B. İstatistiksel analiz: P.B., C.M. ve EB. Yazım (orijinal taslak): P.B. Yazım (gözden geçirme ve düzenleme): P.B., E.B., C.M. ve D.C.
Yarışan çıkarlar: D.C. son 3 yıl içinde Takeda/Shire, Medice, Novartis ve Servier'in danışmanlığını ve/veya danışma kurulu üyeliğini ve/veya konuşmacılığını yapmıştır ve Oxford University Press ve Cambridge University Press'ten telif ücreti almıştır. Diğer tüm yazarlar rakip çıkarları olmadığını beyan etmişlerdir.
Veri ve materyal mevcudiyeti: Makaledeki sonuçları değerlendirmek için gereken tüm veriler makalede ve/veya Ek Materyallerde mevcuttur. Tüm sonuçları yeniden üretmek için veriler ve programlar https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835 adresinde bulunabilir.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
