Впредишната част говорихме за това какво представляват енантиомерите по принцип и използвахме примера с амфетамина. Няма да се спирам на обяснението на термините, всички необходими определения бяха дадени в тази тема. Днес ще поговорим за огледалните близнаци на метамфетамина. И тук ситуацията не е толкова еднозначна, колкото при амфетамина.
Тъй като в този раздел все още няма отделна тема за метамфетамина, ще разгледаме по-подробно неговата фармакокинетика във връзка със стереоизомеризма. Както винаги, съществуват D- и L-енантиомери. Нека се потопим в техните прилики и разлики.
Често се изказва предположението, че d-мета оказва по-мощни физиологични и фармакологични ефекти от L-мета, както и че стимулиращите ефекти, които l-мета оказва върху централната нервна система, са 2-10 пъти по-слаби от тези на D-мета.
Данните за фармакологичната активност на енантиомерите на мет са представени в едно от класическите изследвания от 2006 г. В това проучване 12 лица, злоупотребяващи с метамфетамин, получават интравенозно D-мета (0,25 и 0,5 mg/kg), L-мета (0,25 и 0,5 mg/kg), рацемичен метамфетамин (0,5 mg/kg) или плацебо, като се използва 6-сесионен, двойно-сляп, плацебо-контролиран, балансиран кросоувър дизайн. Съвършенството!
Като цяло d-метамфетаминът и рацемичният метамфетамин предизвикват значително по-продължителни сърдечносъдови и субективни ефекти от l-метамфетамин. Въпреки че пиковите ефекти на 0,5 mg/kg l-meth са сходни с тези при дозите, съдържащи d-meth, тези ефекти бързо се разсейват.
Дозата от 0,5 mg/kg л-метамфетамин е предизвикала значително по-малко субективни ефекти във времето, отколкото сравнимата доза d-meth и рацемичен meth. Изключение прави паричната стойност, която остава сходна с тази на всички дози, съдържащи d-meth, във времето. За тези ефекти, които са се увеличили от по-високата доза л-метамфетамин, величината е била подобна на дозата 0,25 mg/kg д-метамфетамин. За разлика от това, дозата от 0,25-mg/kg l-meth е предизвикала малко физиологични или субективни ефекти, често не по-големи от тези на плацебо. И двата изомера предизвикват ефект "доза-отговор" за повечето субективни показатели.
Смята се, че метамфетаминът упражнява поведенческите си ефекти чрез повишаване на синаптичните концентрации на допамин и норепинефрин в средния мозък чрез комбинация от засилено освобождаване и инхибиране на поглъщането. Освобождаването на допамин в nucleus accumbens обаче изглежда е най-активно в медиирането на възнаграждаващите ефекти. Амфетамините взаимодействат с няколко компонента на моноаминовия синапс, включително невронния транспортер (транспортер за усвояване), везикуларната система за съхранение и моноаминооксидазата. Съобщенията показват, че тези действия върху синапса са стереоселективни, като d-енантиомерът е по-силен от l-енантиомера.
Стереоизомерите на метамфетамина предизвикват подчертано различни реакции на допамин, норепинефрин и серотонин в различни области на мозъка при плъхове. D-метамфетаминът (2 mg/kg) е по-силен в освобождаването на допамин в каудата, отколкото l-метамфетаминът (12 и 18 mg/kg). Чрез използване на in vitro тестове за поглъщане и освобождаване, д-мета е 17 пъти по-силен в освобождаването на допамин от л-мета и значително по-силен в блокирането на поглъщането на допамин (инхибираща константа [Ki], 114+-11 nm спрямо 4840+-178 nm (sic!). Тези разлики в освобождаването на допамин биха могли да обяснят значително по-големите субективни ефекти, предизвикани от d-meth (рацемичен и 0,5 mg/kg) в сравнение с l-meth (0,5 mg/kg) по няколко показателя. Ефектите от 0,5 mg/kg l-meth са били по-слаби дори от по-ниската доза d-meth.
Освен това субективните ефекти при l-meth се разсейват сравнително бързо, достигайки изходни стойности на 3 часа след дозата в сравнение с приблизително 6 часа при d-meth. Пиковите оценки за възбуда, въодушевление, положително настроение и бодрост са значително по-високи за дозите, съдържащи d-metha, отколкото за плацебо и продължават да се увеличават с течение на времето, докато l-meth (0,5 mg/kg) дава по-високи оценки само за възбуда, които също се разсейват бързо (най-ниска стойност на 1,5 часа).
По-рано беше съобщено, че сърдечносъдовата система се влияе повече от l-изомера на амфетамина, може да ни накара да очакваме подобен или по-голям сърдечносъдов отговор след l-meth. За разлика от това всички дози, съдържащи d-meth, значително повишават систоличното и диастоличното кръвно налягане, сърдечната честота и произведението скорост-налягане, докато l-meth има значително по-малко сърдечносъдови ефекти.
Интересни резултати са получени и от проучване от 2017 г., при което локомоторните ефекти на мета-енантиомерите са изследвани при мишки.
Те показват, че психостимулантните ефекти, предизвикани от l-meth, са по-ниски от тези, предизвикани от една десета от дозата на d-metha. Освен това плазмените фармакокинетични параметри и стриаталните концентрации на метамфетамин след прилагане на l-meth в доза 10 mg/kg (която не предизвиква психомоторна активност) са съответно приблизително 11 и 16 пъти по-високи от тези след прилагане на 1 mg/kg d-meth. Въпреки факта, че между двата енантиомера има различими психостимулиращи ефекти, не е установена значителна разлика във фармакокинетичните параметри на плазмата при 1 mg/kg.
Например, според съобщенията ефектът на D-meth върху освобождаването и усвояването на допамин в синаптозомите на каудата на плъхове е съответно около 17 и 42 пъти по-голям от този на l-meth, което показва, че пиковата концентрация на допамин в каудата на плъхове след с.с. приложение на 2 mg/kg D-meth е приблизително 2,3 пъти по-висока от тази след приложение на 12 mg/kg L-meth.
Взети заедно, резултатите показват, че психостимулиращите ефекти, предизвикани от d-meth, са поне 10 пъти по-силни от тези, предизвикани от L-meth, въз основа на техните дози за предизвикване на психомоторни дейности. Освен това различната психоактивна ефикасност на енантиомерите не се дължи на разлики в плазмената фармакокинетика или мозъчните концентрации на метамфетамин/амфетамин след прилагане на съответните енантиомери.
Как действа?
Фармакодинамичните разлики между изомерите биха могли да се обяснят с метаболит на d-метамфетамин, d-амфетамин. Въпреки че вариацията на концентрацията на лекарството в кръвната плазма за метаболита амфетамин е значително по-малка от тази за изходния продукт - метамфетамин, амфетаминът сам по себе си е мощен стимулант на централната нервна система. Разпределението на d-амфетамина в стриатума е бързо след прилагане на d-метамфетамин.34 Следователно специфичната за енантиомера разлика в разпределението на амфетамина може да увеличи мозъчните нива на d-амфетамина, предизвиквайки значителни ефекти върху централната нервна система.
Д-метамфетаминът може също така да активира алфа-адренергичните рецептори, като освобождава норепинефрин от периферните симпатикови терминали чрез механизмите на моноаминовия транспорт. In vitro активността на d-meth по отношение на освобождаването на норепинефрин е два пъти по-голяма от тази на l-meth, което може да обяснява по-големите сърдечносъдови ефекти, които наблюдавахме в отговор на d-meth. Предишни доклади при хора установиха, че след прилагане на d-meth систоличното кръвно налягане и диастоличното кръвно налягане се повишават значително. Но сега става ясно, че сърдечната честота се увеличава, но съвсем леко, а произведението скорост-налягане се увеличава значително в резултат на повишеното систолично кръвно налягане.
Какво да кажем за рацемата?
Интерес представлява фактът, че рацемичният метамфетамин има ефекти, сходни с тези на най-високата доза d-meth. Логично е да се предположи, че поради по-големите сърдечносъдови и субективни ефекти на d-изомера, рацемичната смес да е по-малко възнаграждаваща като психостимулант, но резултатите не потвърждават това. Няма просто обяснение защо рацемичният метамфетамин често е толкова силен, колкото и същото количество d-метамфетамин. Изменението на концентрацията на лекарството в кръвната плазма на d-meth или l-meth, приложен самостоятелно като 0,25 mg/kg, и изменението на същия изомер, когато е приложен като 0,25 mg/kg в рацемична смес, са еквивалентни, което предполага сходни фармакологични ефекти между дозите. Рацемичният метамфетамин обаче има повече от адитивен ефект в сравнение с еквивалентните дози г/л-мета в рацемичната смес. Едно от възможните обяснения е, че разликите могат да са резултат от метаболитния d-амфетамин. Както субективните, така и сърдечните ефекти на рацемичния метамфетамин често са сходни с тези на дозата, съдържаща повече d-meth.
За разлика от това по-ниската доза d-мета (0,25 mg/kg) често е била сходна с високата доза l-мета (0,5 mg/kg). Това предполага, че поведенческата и сърдечната активация от l-meth може да е резултат от разлики в динамиката на рецепторите или да действа по различни пътища или механизми от d-meth.
Период на полуразпад
След прилагане на доза от 0,5 mg/kg d- и l-мета полуживотът е съответно 10,3+-2,6 и 13,3+-3,5 часа.
Средният полуживот на l-meth е бил малко по-дълъг след рацемично приложение.
Някои заключения
D-meth, самостоятелно или като рацемат, предизвиква повече субективни и сърдечносъдови ефекти, отколкото еквивалентни дози l-meth. Въпреки че а
сравнително голяма доза l-meth предизвиква сходни пикови субективни и сърдечносъдови ефекти, те се разсейват по-бързо. Специфичната за енантиомера разлика в диспозицията на d-амфетамин и по-големите допаминови и серотонинови реакции при животни с d-meth предполагат фармакологични механизми за разликите в реакциите, наблюдавани при изомерите.
Рацемичният метамфетамин има потенциал за злоупотреба, подобен на този при d-мета. Вероятно степента на поведенческа или сърдечно-съдова токсичност при злоупотреба с рацемични смеси е ниска. Не изглежда L-мета да засилва токсичните ефекти на d-мета. Въпреки това токсичните ефекти могат да се увеличат, особено в условията на многократно дозиране, тъй като стереоселективните разлики във фармакокинетиката на d-meth, l-meth и рацемичния meth могат да доведат до натрупване на l-meth.
И ако d-meth и рацематът не се забравят, то съдбата на изолирания l- е подобна на l-амфетамин. Но малко по-добра. Поне l-meth се използва сега като симпатикомиметичен вазоконстриктор, който е активна съставка в някои инхалатори за отпушване на носа без рецепта в някои страни. Но като вещество за развлечение шансовете му са малки.
Благодаря за отделеното време.
Както винаги, ако имате мисли или опит, свързани с темата, ви каня на диалог.
Би ми било интересно също така да разбера дали си струва да продължим да говорим за стереоизомеризма на стимулантите и веществата за развлечение.
Last edited:
