- By chuckmcgill
Благодаря имате ли линкове с по-подробни условия на реакциите и количествата на реагентите? Благодаря
Синтез на кетамин от 2-(2-хлорофенил)-2-хидроксициклохексанон
- Thread starter G.Patton
- Start date
Този метод е разработен от руския химик Зилот от Hyperlab.
1. о-хлорбензоена киселина
След приключване на разпадането, ппт се филтрира, промива се със студена вода и се утаява отново от алкалния Na2CO3. Продуктът представлява фини кристали и се топи при 140-141°С.
o-Бромбензоената киселина може да се получи по аналогичен начин, като CuCl се замени с CuBr.
2. о-хлорбензонитрил
Приготвяне А.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Най-добри резултати се получават, когато вместо свободна киселина се използва цинкова сол. Този метод е неподходящ за амино-, нитро- и окси- киселини, но може да се използва за бромо- и хлорбензоена киселина.
Към горещ разтвор на 50 g NaOH в 400 ml вода се добавят 195 g о-хлорбензоена киселина. Внимателно се неутрализира с NH3 или NaHCO3 и се прибавя с нагряване 105 g (~5% излишък) ZnSO4 в 400 ml вода. Утаената сол се изсушава продължително време при 200°C и се смесва с 205g Pb(SCN)2. Сместа се кофигрундира и се суши продължително време при 120-140°С, след което се нагрява на открит огън - сместа се топи и се отделят газове.
Дестилираният нитрил се обработва с NH4OH, дестилира се с пара и се осолява. Добив 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обикновено rxn се извършва в рамките на 30-60 min, но продължителността на сушенето прави метода доста времеемък.
Приготвяне Б.
Този метод не изисква продължително сушене. Сулфаминовата киселина е много евтина и може да бъде придобита, без да предизвиква подозрения.
о-бромобензонитрил
50 g о-бромобензамид и 35 g (25 g=теория) сулфаминова (сулфамова) киселина се смесват добре и се нагряват в колба на Вурц. При 250-255°С започва дестилация, която приключва при 285-295°С (отнема приблизително 1,5-2 часа). Събраният продукт се редестилира, добив 36 g (80 % от теорията).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Циклопентанон
100 g адипинова киселина и 10 g Ba(OH)2 се смесват плътно и се поставят в колба с термометър. Колбата се нагрява до 280°С, сместа първоначално се разтапя и след това се извършва дестилация, която продължава около 1-2 часа. Горещият дестилат се насища с NaCl, горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 128-130 °С. Изсушава се с MgSO4.
Добив: 51 g (89 % от теорията).
4. Алуминиев изопропоксид
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C при 7mmHg; mp 118°C.
В 250ml RBF, оборудван с ефективен рефлуксен кондензатор, се добавят 6g Al фолио, 70mls (51mls на теория) абс. IPA (използван е IPA с търговско реактивно качество без никакво изсушаване) и 0,1g HgSO4. Сместа се нагрява.
В началото на кипенето се добавят 0,5мл CCl4 (ОПАСНО! Изключително токсично! ) и нагряването продължава, докато започне отделянето на H2, когато то се прекрати, като понякога е необходимо дори охлаждане. След като rxn намалее, нагряването се продължава до почти пълно разтваряне на Al (5-7 часа). Полученият разтвор се използва веднага в същия вид при следващото приготвяне.
5. Циклопентанол
В 250ml RBF, оборудван с 15cm колона на Vigreux и дестилационен кондензатор, се добавят 53mls (50g) циклопентанон в 50mls IPA и разтворът от предишната prep'n, който съдържа около 40g Al изопропоксид. Съставът се нагрява внимателно, което води до дестилация на ацетон с малко вода. Дестилацията се прекратява, когато температурата на изпаренията се повиши до ~85°C.
Ппт вътре в колбата се разлага внимателно с 50% H2SO4, докато стане кисела и наситена с NaCl. Горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 137-140 °С. Изсушава се с MgSO4.
Добив: 47 g (94 %)
6. Циклопентилбромид
В колба се смесват 47ml (45g) циклопентанол и 60mls (90g) 48% aq. HBr. Добавят се 10 g Na2SO4. Сместа се оставя за 24 часа при интензивно разбъркване. След това се разрежда с 200ml вода и долната органична фаза се отделя и се промива с вода два пъти. Дестилира се, като се събира фракцията между 137-138°С. Изсушава се с MgSO4.
Добив = 58 g (74 %)
7. Циклопентил магнезиев бромид
В 250мл колба с три гърла, оборудвана с обратен хладник, присъединителна фуния и вход за инертен газ, се поставят 50мл THF (съхраняван върху KOH, преди това 150мл рефлуксиран върху 30g CaO за 6 часа и дестилиран). Добавят се 9 g фини Mg стружки, последвани от няколко йодни кристала. Апаратът се промива с аргон и се оставя лека струя газ да се влива. Започва се магнитно разбъркване. Сместа веднага става мътна от MgI. От фунията за добавяне се капва 55 g (40 ml) циклопентилбромид в 100 ml THF, така че разтворът да кипи гладко. Обикновено разтворът приключва за един час, съпроводен е с утаяване на бяла желеобразна маса, а на дъното може би остава малко нереагирал Mg като тъмносив прах.
Използването на THF вместо етер е за предпочитане, тъй като в него рексинацията протича по-добре и по-бързо (THF е по-специфичен разтворител за Grignards), а добивът също е по-добър. Освен това THF може да се изсуши с CaO, докато за етера обикновено се използва натриев метал.
8. о-хлорфенил циклопентил кетон
Към така получения разтвор на Гринярд се добавят 48 g о-хлорбензонитрил и сместа се разбърква в продължение на 3 дни при RT. След това се изсипва в смес от лед/NH4Cl, с добавяне на малко конц. аква NH3 и се оставя при стайна температура, докато целият лед се разтопи. Кетонът частично изплува, частично отива на дъното. Той се екстрахира с бензол.
Добивите варират, но рядко падат под 55 %.
9. алфа-бромо(о-хлорфенил)-циклопентилов кетон
40 g кетон се разтваря в 70 ml CCl4 и при охлаждане в сняг се добавя в разтвор на 48 g диоксиан дибромид в 50 ml диоксиан и се разбърква при RT в продължение на 30 min. След това се добавят 30ml вода и разтворът се промива с Na2CO3 aq. до неутрализиране. Това може да доведе до известно преципитация на бромокетона, който остава в CCl4. Разтворителят се отстранява, като се получават 47 g (85 %) бромокетон.
10. (1-хидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетимин
45 g от горепосочения бромокетон се разтварят в 50 ml бензол, добавят се 50 ml триетиламин (17 g/23 ml са необходими за неутрализиране на HBr, но се използва 2 пъти по-голям излишък). След това разтворът се насища с 5 g метиламин, получен чрез накапване на наситен разтвор на 15 g MeNH2-HCl върху 10 g NaOH, изсушен чрез NaOH. Рхн се оставя за 1 ден и разтворителите се отстраняват под вакуум в аспиратор, като се получават 30 g (80 %) метилкетимин.
11. Кетамин
10 g метилкетимин се разтварят в 100 ml ундекан и се варят при 195 °С в продължение на 3-4 часа. Кетаминът се екстрахира с 20% HCl. Киселият екстракт се базифицира и се екстрахира с DCM. Разтворителят се отстранява, като продуктът се получава под формата на масло, което бързо кристализира. Той може да се пречисти чрез рекристализация от пентан/етер или хексан/етер.
1. о-хлорбензоена киселина
- Антранилова киселина 13,7 g
- HCl (конц., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
След приключване на разпадането, ппт се филтрира, промива се със студена вода и се утаява отново от алкалния Na2CO3. Продуктът представлява фини кристали и се топи при 140-141°С.
o-Бромбензоената киселина може да се получи по аналогичен начин, като CuCl се замени с CuBr.
2. о-хлорбензонитрил
Приготвяне А.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Най-добри резултати се получават, когато вместо свободна киселина се използва цинкова сол. Този метод е неподходящ за амино-, нитро- и окси- киселини, но може да се използва за бромо- и хлорбензоена киселина.
Към горещ разтвор на 50 g NaOH в 400 ml вода се добавят 195 g о-хлорбензоена киселина. Внимателно се неутрализира с NH3 или NaHCO3 и се прибавя с нагряване 105 g (~5% излишък) ZnSO4 в 400 ml вода. Утаената сол се изсушава продължително време при 200°C и се смесва с 205g Pb(SCN)2. Сместа се кофигрундира и се суши продължително време при 120-140°С, след което се нагрява на открит огън - сместа се топи и се отделят газове.
Дестилираният нитрил се обработва с NH4OH, дестилира се с пара и се осолява. Добив 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Обикновено rxn се извършва в рамките на 30-60 min, но продължителността на сушенето прави метода доста времеемък.
Приготвяне Б.
Този метод не изисква продължително сушене. Сулфаминовата киселина е много евтина и може да бъде придобита, без да предизвиква подозрения.
о-бромобензонитрил
50 g о-бромобензамид и 35 g (25 g=теория) сулфаминова (сулфамова) киселина се смесват добре и се нагряват в колба на Вурц. При 250-255°С започва дестилация, която приключва при 285-295°С (отнема приблизително 1,5-2 часа). Събраният продукт се редестилира, добив 36 g (80 % от теорията).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Циклопентанон
100 g адипинова киселина и 10 g Ba(OH)2 се смесват плътно и се поставят в колба с термометър. Колбата се нагрява до 280°С, сместа първоначално се разтапя и след това се извършва дестилация, която продължава около 1-2 часа. Горещият дестилат се насища с NaCl, горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 128-130 °С. Изсушава се с MgSO4.
Добив: 51 g (89 % от теорията).
4. Алуминиев изопропоксид
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C при 7mmHg; mp 118°C.
В 250ml RBF, оборудван с ефективен рефлуксен кондензатор, се добавят 6g Al фолио, 70mls (51mls на теория) абс. IPA (използван е IPA с търговско реактивно качество без никакво изсушаване) и 0,1g HgSO4. Сместа се нагрява.
В началото на кипенето се добавят 0,5мл CCl4 (ОПАСНО! Изключително токсично! ) и нагряването продължава, докато започне отделянето на H2, когато то се прекрати, като понякога е необходимо дори охлаждане. След като rxn намалее, нагряването се продължава до почти пълно разтваряне на Al (5-7 часа). Полученият разтвор се използва веднага в същия вид при следващото приготвяне.
5. Циклопентанол
В 250ml RBF, оборудван с 15cm колона на Vigreux и дестилационен кондензатор, се добавят 53mls (50g) циклопентанон в 50mls IPA и разтворът от предишната prep'n, който съдържа около 40g Al изопропоксид. Съставът се нагрява внимателно, което води до дестилация на ацетон с малко вода. Дестилацията се прекратява, когато температурата на изпаренията се повиши до ~85°C.
Ппт вътре в колбата се разлага внимателно с 50% H2SO4, докато стане кисела и наситена с NaCl. Горният слой се декантира и дестилира, като се събира фракцията, кипяща при 137-140 °С. Изсушава се с MgSO4.
Добив: 47 g (94 %)
6. Циклопентилбромид
В колба се смесват 47ml (45g) циклопентанол и 60mls (90g) 48% aq. HBr. Добавят се 10 g Na2SO4. Сместа се оставя за 24 часа при интензивно разбъркване. След това се разрежда с 200ml вода и долната органична фаза се отделя и се промива с вода два пъти. Дестилира се, като се събира фракцията между 137-138°С. Изсушава се с MgSO4.
Добив = 58 g (74 %)
7. Циклопентил магнезиев бромид
В 250мл колба с три гърла, оборудвана с обратен хладник, присъединителна фуния и вход за инертен газ, се поставят 50мл THF (съхраняван върху KOH, преди това 150мл рефлуксиран върху 30g CaO за 6 часа и дестилиран). Добавят се 9 g фини Mg стружки, последвани от няколко йодни кристала. Апаратът се промива с аргон и се оставя лека струя газ да се влива. Започва се магнитно разбъркване. Сместа веднага става мътна от MgI. От фунията за добавяне се капва 55 g (40 ml) циклопентилбромид в 100 ml THF, така че разтворът да кипи гладко. Обикновено разтворът приключва за един час, съпроводен е с утаяване на бяла желеобразна маса, а на дъното може би остава малко нереагирал Mg като тъмносив прах.
Използването на THF вместо етер е за предпочитане, тъй като в него рексинацията протича по-добре и по-бързо (THF е по-специфичен разтворител за Grignards), а добивът също е по-добър. Освен това THF може да се изсуши с CaO, докато за етера обикновено се използва натриев метал.
8. о-хлорфенил циклопентил кетон
Към така получения разтвор на Гринярд се добавят 48 g о-хлорбензонитрил и сместа се разбърква в продължение на 3 дни при RT. След това се изсипва в смес от лед/NH4Cl, с добавяне на малко конц. аква NH3 и се оставя при стайна температура, докато целият лед се разтопи. Кетонът частично изплува, частично отива на дъното. Той се екстрахира с бензол.
Добивите варират, но рядко падат под 55 %.
9. алфа-бромо(о-хлорфенил)-циклопентилов кетон
40 g кетон се разтваря в 70 ml CCl4 и при охлаждане в сняг се добавя в разтвор на 48 g диоксиан дибромид в 50 ml диоксиан и се разбърква при RT в продължение на 30 min. След това се добавят 30ml вода и разтворът се промива с Na2CO3 aq. до неутрализиране. Това може да доведе до известно преципитация на бромокетона, който остава в CCl4. Разтворителят се отстранява, като се получават 47 g (85 %) бромокетон.
10. (1-хидрокси-циклопентил)-(о-хлорфенил)-N-метилкетимин
45 g от горепосочения бромокетон се разтварят в 50 ml бензол, добавят се 50 ml триетиламин (17 g/23 ml са необходими за неутрализиране на HBr, но се използва 2 пъти по-голям излишък). След това разтворът се насища с 5 g метиламин, получен чрез накапване на наситен разтвор на 15 g MeNH2-HCl върху 10 g NaOH, изсушен чрез NaOH. Рхн се оставя за 1 ден и разтворителите се отстраняват под вакуум в аспиратор, като се получават 30 g (80 %) метилкетимин.
11. Кетамин
10 g метилкетимин се разтварят в 100 ml ундекан и се варят при 195 °С в продължение на 3-4 часа. Кетаминът се екстрахира с 20% HCl. Киселият екстракт се базифицира и се екстрахира с DCM. Разтворителят се отстранява, като продуктът се получава под формата на масло, което бързо кристализира. Той може да се пречисти чрез рекристализация от пентан/етер или хексан/етер.
Синтез на 2-хидрокси-2-(2-хлорофенил)-1-циклохексан-N-метилимин (2)
В колба с кръгло дъно от 250 ml се изсипват 2-(2-хлорофенил)-2-хидроксициклохексан-1-он (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) и 50 ml метиламин, които се държат на тъмно и се разбъркват в продължение на 48 h при стайна температура. По-нататък реакционната смес се промива със сух THF (3 x 100 mL) в делителна фуния, филтрира се и разтворителят се изпарява с ротационен изпарител. Накрая, при пречистване на продукта чрез хроматографска колона от силикагел (20:3 хексан/етилацетат) се получава 2-хидрокси-2-(2-хлорофенил)-1-циклохексан-N-метилимин (2) като бяла течност (добив 91 %).
Мога ли да попитам какъв вид метиламин е използван тук? 40% воден разтвор? Или чист течен MeNH2?
Благодаря!
В колба с кръгло дъно от 250 ml се изсипват 2-(2-хлорофенил)-2-хидроксициклохексан-1-он (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) и 50 ml метиламин, които се държат на тъмно и се разбъркват в продължение на 48 h при стайна температура. По-нататък реакционната смес се промива със сух THF (3 x 100 mL) в делителна фуния, филтрира се и разтворителят се изпарява с ротационен изпарител. Накрая, при пречистване на продукта чрез хроматографска колона от силикагел (20:3 хексан/етилацетат) се получава 2-хидрокси-2-(2-хлорофенил)-1-циклохексан-N-метилимин (2) като бяла течност (добив 91 %).
Мога ли да попитам какъв вид метиламин е използван тук? 40% воден разтвор? Или чист течен MeNH2?
Благодаря!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 вече не е наличен, така че не би трябвало да има значение.
Благодаря за отговора. Четох една статия относно систезата на 1823362-29-3. Бих искала да направя опит.
....
bbgate.com
Смятате ли, че това е осъществимо?
Синтез на прекурсор на кетамин
Въведение 2-(2-хлорофенил)-2-хидроксициклохексанон (cas 1823362-29-3) е прекурсор в простия синтез на кетамин
Този синтез има по-малко стъпки от класическия синтез на кетамин от циклопентилбромид и о-хлорбензонитрил и малко по-голям добив.
Освен това можете да изпратите
bbgate.comСмятате ли, че това е осъществимо?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.