Нека да уточним: има само един "вид" MDMA

[triptonaut123]

За да бъдем справедливи и да се придържаме към темата, има само един 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA). Наистина няма друг MDMA в 100% чиста форма, защото името представлява определена молекула. Можете да спорите колкото си искате за примесите, които влияят на ефектите и т.н., и за това, че синтезът е сложен, а 100% чист MDMA се продава рядко в нелегални вериги, но това е извън темата, която ОП прави.

 

[Richardrahl]

Включвате ли някакви хидрати и др.

 

[Richardrahl]

подробно описани по-рано тук, естеството на многокомпонентните твърди форми е такова, че има значително припокриване между соли, кокристали и хидрати (схема 2), а това може да създаде трудности, когато става въпрос за класификация. Като се има предвид това, авторите са единодушни, че кокристалите естествено трябва да се групират със солите поради тази и редица други причини:
-Като се има предвид, че разликата между солта и кокристала може да бъде само преместването на един протон с около 1 Å, има ли някаква причина, поради която видът на взаимодействието в една твърда форма трябва да се използва за нейното класифициране? Например, разтвор на мравчена киселина на API може да се класифицира като разтвор, кокристал или сол. Въпреки това само естеството на взаимодействието между двата компонента ще покаже как да се класифицира такъв молекулен комплекс. Има ли естеството на това взаимодействие някакво значение за фармацевтичната наука и клиничното представяне?
-Въпросът за "кокристалния континуум на солта" (17), който беше повдигнат от FDA, не е изследван достатъчно широко и задълбочено, за да се направи заключение за честотата или значението на това явление. Освен това той става спорен, ако солите и фармацевтичните кокристали се групират заедно.
-Подобно на солите, кокристалите имат определени стехиометрични характеристики и сходни характеристики на видоизменението на разтвора, като например ефекти на общите компоненти (подобни на ефектите на общите йони на солите), множествена йонизация (API и коформер) и асоциация (самоасоциация и комплексообразуване).
-Подобно на солите, кокристалите показват продукт на разтворимост (Ksp) и pHmax (който определя областта на термодинамична стабилност на кокристала). (18) Тези свойства са от първостепенно значение за аспектите на действие и аналитичните процедури, които кокристалите ще изискват (като ниво на коформера, общи компоненти), за да се осигури разумна гаранция за тяхната безопасност и ефективност.
-На пазара вече има лекарства, които биха могли да бъдат класифицирани като кокристали. Кофеиновият цитрат, (19) Depakote (кокристалът на натриев валпроат с валпроева киселина), (20) и Escitalopram oxalate се предлагат на пазара като соли, но биха могли да бъдат класифицирани като кокристали съгласно предложеното от нас определение.
-полиморфизъм в кокристалите (различно подреждане на опаковките с един и същ състав, напр. карбамазепин: захарин (21) (фигура 3), пироксикам: 4-хидроксибензоена киселина (11г) и хидрати на кокристали) (22) опровергават идеята, че кокристалообразуващите вещества играят същата роля като тази на помощно вещество. По-скоро кокристалите са нови твърди форми, които могат да бъдат патентовани (23) и за които е известно, че модулират физикохимичните свойства, като например разтворимостта в двете посоки

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Не съм аз "картите" По време на A-levels (британската версия на гимназията) направих избора да се откажа от уроците по изкуство и да се занимавам с химия. През ученическите години химията ми хареса и в крайна сметка ми се стори по-добър вариант за изучаване от изкуството, което ми се струваше твърде абстрактно - химията е точна и предвидима, нали? Това, което научих през тези години и последвалата ми диплома по химия, обаче беше нещо различно: науката не е точна и разбирането ни непрекъснато се развива. Започна да изглежда като непрестанен опит да се поставят все по-сложни комплекти от кръгли колчета в квадратни дупки.


Като казах това, не е като да не са поразителни и необходими резултатите от тези човешки научни начинания, тъй като те включват подвизи в областта на инженерството и медицината. Въпросът е, че дори тези постижения са несъвършени; те не винаги са напълно разбрани и могат да носят рискове. Точно както сградата, спечелила награди за структурна и архитектурна брилянтност, може да има неизвестни дефекти и да се провали години по-късно, така и лекарството, което е доказано високоефективно в целевата си индикация, може да донесе неизвестни странични ефекти, които да излязат наяве след лицензирането.


Този опит ми помага да разбера защо химията на MDMA, добре позната молекула, разработена за първи път през 1912 г. и патентована от Merck през 1914 г., не е точна, все още не е напълно известна и все още изисква подробни, строги анализи и контрол.

И защо човек не се разтваря просто лесно във вода. Мисля, че този последен аргумент е и най-силният срещу вашата теза. . Ако хората не го буферират, слагат го във вода и т.н. и т.н. и т.н. Дори след многократни рекристализации в многократни разтворители до точката, в която MDMA започна да изглежда като чисти метанови парчета, но все още има проблеми във вода или орално. има отлична биодостъпност в диапазона 60-70% сякаш излита през прозореца, когато рекристализирах MDMA, за да изглежда като чист метамфетамин. При мен и много други хора все още беше странно, че все още се чувствах недостатъчно?


Следователно пътят на една молекула от ранната фаза на API и лекарствения продукт до търговския продукт е итеративен. Той включва повишено ниво на разбиране на синтеза, потенциалните примеси, изомерите, кристалните форми и физичните свойства - всички те трябва да бъдат контролирани и разбрани докрай, тъй като могат да окажат влияние върху безопасността и фармакологията на лекарството.

Химията на MDMA не е даденост и изисква експертна разработка, за да се достигне до търговския стандарт, от който се нуждаем, за да осигурим достъп на пациентите и безопасност в голям мащаб. Не бива обаче да се очаква, че ще спрем да изучаваме химията на това съединение; промените в производствения процес, мащаба и формулата на продукта могат да доведат до нови предизвикателства и поуки.

Търговската химия на MDMA: от изследвания до достъп на пациенти

Написано от Хедър Клаутинг, магистър по медицина Бюлетин на MAPS, пролет 2020 г: Изтеглете тази статия. Преди почти 20 години, през последната година в университета, докато учехме за бакалавърска степен по химия, си мислех, че аз и двама мои състуденти сме бунтари, защото предложихме органичната ни...

maps.org

 

[Richardrahl]

Искам също така да кажа, че не знам глупости за това, но трябва да има нещо, което другите хора разбират по-добре от мен. и имат дипломи, но честната истина мисля, че истинските професионалисти, дори хората, които произвеждат 100 килограма, все още пропускат нещо, може би Ник Санд или други могат да знаят ... но от друга страна MAPS дори няма много повече информация срещу мен или други...

 

[Richardrahl]

Повярвайте ми, човече, това НЕ е толкова просто..

, не е много сложно и лесно се разтваря във вода. Мисля, че този последен аргумент е и най-силният срещу вашата теза. Стомахът ще разгради всяка форма на MDMA, защото е толкова лесно разтворима. Той има отлична бионаличност в диапазона 60-70%. Ако сте толкова загрижени за полиморфизма на MDMA, разтворете нещата си във вода, няма повече полиморфизъм, само молекули MDMA във вода.

 

[Richardrahl]

Уверявам ви, че сме изхвърлили множество видове различни мдм във вода, добавили сме още мдм, БОЙКОВ, ИМ/ИВ. Това е непълноценна мдма, причинена от, примеси, полиморфизъм и други подобни

 

[triptonaut123]

Разбирам те, пич, MDMA не се усеща по същия начин за теб, приемал си го в продължение на почти 40 години. Направил е номер на мозъка ти, а дори и да не е така, знаеш твърде много и магията е изчезнала. Хората говорят за изчезването на магията на MDMA още от 80-те години на миналия век, това не е нещо ново. Ако чукам жена си 40 години, няма да е същото като през първия месец, няма да е срамно да го призная. Ако взема МДМА, усещам почти пълния ефект, но все пак не е същото, нещо липсва. Не обвинявам съединението за това, то е съвършено чисто, просто машината (мозъкът ми) го възприема по различен начин. Ако запозная някой приятел (а аз съм го правил много пъти), той ще има преживяването на живота си. След 10 години ще говорят за това и аз знам, че ще го правят, затова го правя. Но също така знам, че това усещане за мен е изчезнало.

Вероятно това ще бъде последният ми пост в тази тема, тъй като имам чувството, че тук говоря на стената. Намерете ми един пример за водоразтворимо лекарство, което има проблеми с полиморфизма в литературата. Ще ви е много трудно, гарантирам ви го. А ако намерите нещо откъм аполярната страна, знаете ли какво е решението? Да, направете го сол. По дефиниция всяка молекула, която се поглъща, като първо се разтваря напълно във вода, няма проблеми с полиморфизма.

 

[Richardrahl]

Загубата на магия" не обяснява проблема, защото профилът на алтернативните ефекти е бил изпитан от потребители, които са нови за MDMA, ВКЛЮЧИТЕЛНО от MDMA ВИРГИНИ и потребители с кратка история на употреба. Също така много потребители, които са изпитали този субстанциален MDMA, продължават да изпитват традиционен MDMA от други партиди на продукта, без да губят качеството на опитаһттр://....

И ви казвам ЧОВЕК ИМАМ MDMA, който 100% изглеждаше като стъкло, който аз лично рекристализирах като никой друг 3-4 пъти с Dh20, ацетон и MEOH ... минава с FTIR... поставен във вода или взет нормално и idk какво да кажа, че имаше Subpar ефект. Сигурен съм, че има неща, за които не знаем. Или това са полиморфи, които оказват влияние върху разтворимостта и разтварянето в течност, или какво аз и много други нямаме представа

Аз самият след тази партида се сблъсках с една наистина добра партида от MDMADOTCOM, както и приятелката ми. След това се сблъсках с боклуци. Аз съм сравнявал и двата тези кристала чрез FTIR

Имах и mdma, направена от сафрол от penta manufacturing преди партидата на mdmadotcom, но хората се нуждаеха от 300+mg, която се усещаше като изключена, но премина gcms и не успя да направи NMR.

Също така след това нещо с 300mg съм срещал добри партиди... idk какво е, но съм го почиствал, така че да изглежда наистина добре, поставял съм го във вода и т.н. И това е наистина много странно човек... много повече, отколкото се вижда на пръв поглед

 

[Richardrahl]

Разбирам те, пич, MDMA не се усеща по същия начин за теб, приемал си го в продължение на почти 40 години. Той е направил номер на мозъка ти, не мисля, че го разбираш

Защото след 2007 г. съм имал И добри, и лоши партиди. И добре до 2021/22 г. съм намирал добро качество на мдма. И лоши партиди след това. Това е деф нещо за него. Какво нямам представа. И не. Поставянето на тази наистина чиста многократно рекристализирана FTIR тествана mdma във вода... все още имаше недостатъчни ефекти... Връщайки се към партидата на mdmadotcom, тя беше добра. Обратно към боклучав продукт беше боклук. Опитвайки mdmadotcom отново след опитване на боклук и чакане..

Работи както се очакваше

MdmaDOTCOM партиди след и няколко други, че няма значение буфед или във вода или какво просто работи. Тъжно е, че вече нямам достъп до NMR, за да разгледам по-добре

 

[Richardrahl]

Намерете ми един пример за водоразтворимо лекарство, което има проблеми с полиморфизма в литературата.

Добре.

Последствията от антиретровирусното лекарство ритонавир на Abbott Laboratories, използвано за лечение на ХИВ инфекция и СПИН, и проблемите с полиморфизма все още не са всеобщо разбрани. Все още не са предприети широко разпространени действия за избягване на полиморфизма от страна на световната фармацевтична индустрия, затова си струва да повторим историята.


През 1996 г. Abbott пусна на пазара ефективен протеазен инхибитор Norvir®, чието разработване струваше на компанията над 200 млн. долара. Лекарството е формулирано като капсулиран разтвор на етанол и вода. През лятото на 1998 г. доставките на лекарството бяха прекъснати поради появата на нова кристална форма (полиморфизъм) в завод в САЩ, а по-късно и в завод в Италия. Тази нова, по-термодинамично стабилна полиморфна форма има много различни физични свойства от по-ранния материал и Abbott е принудена да изтегли лекарството от продажба. Новата форма не успява да се справи с тестовете за разтваряне и се утаява в капсулите. Компанията губи приблизително 250 млн. долара от продажби, както и стотици милиони долари в опити да възстанови оригиналния полиморф, докато продуктът е извън пазара. Несъмнено липсата на продукта не е помогнала на много болни от СПИН. Това, което изглежда се е случило, е, че продукт на разграждане, получен по време на производството, е инициирал появата на втора кристална форма, втори полиморф.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Въздействие на полиморфизма върху производството на лекарства

С познаването на полиморфизма в лекарственото вещество ученият, занимаващ се с генерични фармацевтични продукти, трябва да разработи формулация, която да преодолее ефектите на полиморфизма. Високоразтворимите във вода съединения не оказват влияние върху биоеквивалентността, тъй като първата стъпка в бионаличността на всяко лекарство е разтварянето. Единственият ефект, който полиморфизмът би могъл да окаже в случай на силно водоразтворимо съединение, е по отношение на възможността за производство. Докладвано е [1], че формата на частиците и плътността на праха

Потребителите на mdma обаче са го раздробили, преди да го пуснат във водата...

Въздействие на полиморфизма върху биоеквивалентността на формулата

Както беше показано в примера с ритонавир, основното въздействие на полиморфизма е по отношение на разтварянето на лекарствения продукт. Разтварянето е предпоставка за биоеквивалентност, тъй като лекарството първо трябва да се разтвори, преди да може да се абсорбира от стомашно-чревния тракт [18]. По принцип най-стабилната полиморфна форма ще има най-ниска разтворимост. Тъй като биоеквивалентността е относителна бионаличност, в случай на слабо разтворими съединения, полиморфизмът трябва да бъде преодолян чрез химията на състава в

Заключение
Въздействието на полиморфите на лекарствените вещества върху разработването на генерични фармацевтични продукти се върти около разтворимостта на лекарственото вещество и разтварянето на лекарствения продукт. След като наличието на полиморфизъм бъде установено в литературата, трябва да се направи оценка на наличното лекарствено вещество. Въз основа на разтворимостта на лекарственото вещество могат да се разработят формули. В случай на съединения, които имат слаба разтворимост, формулата трябва да се разработи така, че ефектът на полиморфизма върху

 

[Richardrahl]

Значение на разтворимостта за бионаличността на лекарствата

Разтворимостта е способността на разтворено вещество да се разтваря в разтворител, за да образува хомогенен разтвор на разтвореното вещество в разтворителя. Това свойство се влияе от температурата и налягането[17]. Типичните водни разтворимости са посочени в няколко фармакопеи, включително фармакопеята на САЩ(таблица 1).
Разтворимостта е съществено свойство на лекарствата, тъй като те трябва да се разтварят, за да могат да се абсорбират през мембраните и да достигнат до мястото на действие. Следователно разтворимостта е един от най-критичните и важни параметри, влияещи върху бионаличността на лекарствата, т.е. способността на дадено лекарство да бъде налично в подходяща концентрация на мястото на действие, независимо от фармацевтичната лекарствена форма и начина на приложение.


Важността на параметъра разтворимост е потвърдена в Биофармацевтичната класификационна система (БКС)[24] - научна рамка за класифициране на лекарствените вещества въз основа на тяхната водна разтворимост и чревна пропускливост[22,25]. BCS взема предвид три основни фактора, които определят скоростта и степента на абсорбция на лекарствата от твърди перорални лекарствени форми с незабавно освобождаване: (1) разтваряне; (2) разтворимост; и (3) чревна пропускливост. Според BCS лекарствените вещества се класифицират, както следва:

• Клас 1: висока разтворимост - висока пропускливост
• Клас 2: ниска разтворимост - висока пропускливост
• Клас 3: висока разтворимост - ниска пропускливост
• Клас 4: ниска разтворимост - ниска пропускливост
  
  
  Всъщност е доказано, че разликите между разтворимостта на един и друг полиморф обикновено са по-ниски от фактор 2[34] или по-рядко от фактор 5[35]. По този начин, въпреки че даден полиморф може да предложи леко подобрение на разтворимостта в сравнение с оригиналното съединение, това предимство може да бъде компенсирано от факта, че той е и по-малко стабилен от оригинала и по този начин може да няма предимство при избора на този полиморф пред оригиналното съединение. Всъщност метастабилните и по-разтворими форми са склонни да се превръщат в по-термодинамично стабилната форма за сравнително кратко време. Наличието на специфични помощни вещества или определени химични и/или технологични процеси могат да ускорят прехода към твърдо състояние[36,37]. Този преход може да протича в съответствие с относителната термодинамична стабилност на метастабилните форми или да бъде ускорен от наличието на семена на един полиморф в друг, с важни последици за клиничната практика, какъвто беше случаят с ритонавира (вж. конкретния параграф).
  Солватите, наричани неправилно и псевдополиморфи[38], са кристални твърди вещества, съдържащи в кристалната структура стехиометрични или нестехиометрични пропорции разтворител. Когато включеният разтворител е вода, солватът се нарича хидрат[27]. По принцип не е желателно да се използват солвати за лекарства и фармацевтични продукти, тъй като наличието на остатъци от органични разтворители може да бъде токсично; разпоредбите за всички органични разтворители в продукти за човешка употреба установяват специфични ограничения за това колко е допустима дневната експозиция на остатъчен разтворител във формулирания препарат.
  Разтворимостта и скоростта на разтваряне на дадено лекарство могат да се различават значително при различните солвати, и по-специално при хидратите. Важни прегледи относно фармацевтичните солвати и хидрати са тези на Morris[39] и Khankari и Grant[11].
  Хидратите могат да имат по-бърза или по-бавна скорост на разтваряне от съответната безводна форма, въпреки че по-често първите са по-бавни от вторите[40], може би защото има по-малко места на лекарствената молекула, достъпни за взаимодействие с водата по време на разтварянето. Класически пример е теофилин анхидратът, който се разтваря по-бързо от хидратната си форма[41,42].
  В други случаи хидратната форма показва по-бърза скорост на разтваряне от безводната си форма: например, установено е, че еритромицин дихидратът показва значително по-бърза скорост на разтваряне от тази на монохидратната и безводната форма[43,44].
  Глибенкламид е изолиран под формата на пентанолов и толуенов разтворител, като тези разтворители показват по-висока разтворимост и скорост на разтваряне от два неразтворени полиморфа[45].
  Физичната стабилност на хидратите и безводните форми силно зависи от относителната влажност и/или температурата на околната среда[46,47,48], а преходите от едната форма към другата се случват вследствие на промени в условията на съхранение и/или технологична обработка[37,49].
  По-специално, преходите от безводна към хидратна форма могат да се случат по време на разтварянето на границата между лекарството и средата и могат да повлияят на скоростта на разтваряне и може би на бионаличността[46].

В следващите параграфи са представени няколко примера за слабо разтворими лекарства, за които полиморфните проблеми са се оказали важни.

5.1. Хлорамфеникол палмитат

Десетилетен класически пример за значението на полиморфизма за бионаличността е хлорамфеникол палмитатът, пролекарство на хлорамфеникол с антибиотични свойства, разработено с цел получаване на по-приятно ароматизирано производно[64]. Хлорамфеникол палмитатът съществува в три полиморфни форми[65,66,70,71] - стабилна форма А (биологично неактивна модификация), метастабилна форма В (активна модификация) и нестабилна форма С[67], които наскоро бяха напълно характеризирани благодарение на напредъка в аналитичните методи[68,69]. Полиморф А е термодинамично стабилният, но неговата абсорбция при хората е значително по-ниска от тази на полиморф В[72], тъй като форма В се разтваря по-бързо от форма А и има много по-висока разтворимост[73]. Тази разлика в разтворимостта вероятно води до разликата в скоростта на естерната хидролиза и по този начин до разликата в пероралната абсорбция, ако се вземе предвид, че хлорамфеникол палмитатът трябва да бъде хидролизиран от чревни естерази, преди да може да се абсорбира[74]. Тези резултати се доказват и от ниските серумни нива, достигнати от стабилния полиморф А, докато метастабилният полиморф дава много по-високи серумни нива при прилагане на същата доза[75].

5.2. Окситетрациклин

Макар от много години да е известно от различни проучвания, че кръвните нива на окситетрациклин при пациентите се различават в зависимост от доставчика на капсулите с окситетрациклин[77] или че in vitro показателите за разтваряне на таблетките с окситетрациклин се различават в зависимост от различните източници[78], едва напоследък тези разлики се обясняват с наличието на различни полиморфи[76]. Таблетките, приготвени от полиморф на форма А, се разтварят значително по-бавно от таблетките, приготвени от полиморф на форма В: действително, таблетките с полиморф на форма А показват около 55% разтваряне за 30 min, докато таблетките с полиморф на форма В показват почти пълно (95%) разтваряне за същото време. Допълнителни изследвания, характеризиращи физичните и химичните свойства на полиморфите на окситетрациклина, биха били полезни, тъй като в литературата няма скорошни работи.

5.3. Карбамазепин

Силно различаващи се полиморфни форми на карбамазепин, лекарство, използвано при лечението на епилепсия и тригеминална невралгия, са открити чрез класически методи на кристализация и напълно охарактеризирани от физикохимична гледна точка[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Неотдавна стратегия за проектиране на кристално инженерство улесни супрамолекулярния синтез на 13 нови кристални фази на карбамазепин[90].
Въпреки че различни проучвания показаха, че безводната и дихидратната форма на карбамазепин имат сходна фармакокинетика при хора[92], а друго посочи, че няма разлики в бионаличността между генеричен продукт с карбамазепин и иновационен продукт[93], бяха докладвани няколко клинични неуспеха с карбамазепин[94,95]. По-специално, няколко проблема са наблюдавани при генеричните таблетки карбамазепин, които са били изтеглени от пазара поради клинични неуспехи и промени в разтварянето[96]. Предполага се, че несъответствията в клиничните параметри и невъзпроизводимото клинично поведение в рамките на различните партиди и доставчици на генеричните таблетки карбамазепин се дължат на поемането на влага по време на съхранение. Всъщност е добре известно, че безводният карбамазепин се превръща в дихидрат в рамките на 1 час, когато безводната форма се суспендира във вода[91]. Неотдавна беше потвърдено, че първоначалната скорост на разтваряне на карбамазепин е в реда на форма III > форма I > дихидрат, докато редът на стойностите на AUC е форма I > форма III > дихидрат. Това несъответствие може да се дължи на бързата трансформация от форма III към дихидрат в стомашно-чревните течности[97].

5.4. Ritonavir

Установено е, че ритонавир, антиретровирусно лекарство от класа на протеазните инхибитори, използвано за лечение на HIV-1 инфекции, има полиморфизъм, който оказва силно влияние върху разтворимостта и скоростта на разтваряне. Първоначално е описана само една форма, която е формулирана като меки гел-капсули, съдържащи молекулен разтвор на етанол/вода. Две години след пускането на продукта на пазара няколко партиди не отговарят на спецификациите за разтваряне. Открита е нова термодинамично стабилна форма II, но тази форма се утаява от разтвора, като има ~50% по-ниска вътрешна разтворимост от референтната форма. Това в крайна сметка принуди производителя да изтегли оригиналната формула от пазара[36] и да я преформулира в маслено носителство.
С помощта на техники за спектроскопия и микроскопия в твърдо състояние, включващи ЯМР в твърдо състояние, близка инфрачервена спектроскопия, прахова рентгенова дифракция и рентгенов монокристал, е установено, че ритонавир проявява конформационен полиморфизъм с две уникални кристални решетки, които имат значително различни свойства на разтворимост[98]. В допълнение, HT скринингът идентифицира общо пет форми, двете добре познати форми и три неизвестни[60].

5.5. Аторвастатин калций

Аторвастатин калций е инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктазата, със силна способност да понижава холестерола в кръвта. Аторвастатинът, най-предпочитаната молекула сред статините, е разработен и продаван от Pfizer под търговското наименование Lipitor®[121] и е номер едно по продажби в САЩ до изтичането на патента му през 2011 г. Аторвастатинът е нестабилен и хидроксикиселата форма (HF) се превръща в лактонова форма (LF), която е 15 пъти по-слабо разтворима от хидроксикиселата форма[103,104]. Тази нестабилност на калциевия аторвастатин, водеща до лоша разтворимост (0,1 mg/ml), е основната причина за ниската бионаличност на лекарството след перорално приложение: абсолютната бионаличност на АТС е само 14%[105].
Патентовани са най-малко 60 полиморфни форми/солвати/хидрати[99,100,101] и няколко фармацевтични компании разработват или са разработили генерични лекарствени форми на базата на различни полиморфи на аторвастатин калций.
Поради изтичане на патента няколко компании произвеждат активната фармацевтична съставка (API) на аторвастатин калций, която се предлага на пазара като стабилен кристален полиморф I или аморфна форма. Не е необичайно да се провери наличието на полиморфни примеси в пуснатия на пазара аторвастатин калций (API) с последици върху бионаличността и стабилността на лекарството[102].

5.6. Акситиниб

Акситиниб е тирозин киназен инхибитор на ендотелния растежен фактор, който прекъсва туморната ангиогенеза и по този начин предотвратява растежа на раковите клетки. Поради силната му молекулна гъвкавост са открити 60 солвата, полиморфи на солвати и пет безводни форми[106,107,108,109]. Търговската формулировка под търговското наименование Inlyta® съдържа стабилната безводна форма. Необичайно е, че конвенционалните методи на кристализация не са довели до откриването на този най-стабилен полиморф; той е получен чрез необичайния метод на размиване на солватите при висока температура. Разбирането на пътя на десолвация е от решаващо значение за получаването на най-стабилния полиморф на акситиниб[107].

5.7. Фенилбутазон

Фенилбутазонът е мощно антиревматично лекарство, което съществува в различни полиморфни[110,111,112] и солватирани форми[113]. Между две различни полиморфни форми са подчертани различни разтворимости, скорости на разтваряне и перорална абсорбция[114].

5.8. Рифаксимин

Рифаксиминът е синтетично производно на рифамицина с много ниска стомашно-чревна абсорбция, но което въпреки това проявява широк спектър на антибактериална активност[115,116,117]. Според Европейската фармакопея рифаксиминът показва кристален полиморфизъм[118] и са описани няколко полиморфа (α, β, γ, δ, ε)[119]. Най-термодинамично стабилната форма, полиморф α, е тази, която се използва в търговската мрежа. Проучванията in vitro показват различни скорости на разтваряне и разтворимост за тези полиморфи, а изследванията in vivo при кучета установяват различни фармакокинетични модели, като полиморфите δ и γ показват най-висока системна бионаличност[119]. Blandizzi и съавтори[120] сравняват една генерична формула на рифаксимин с марковия продукт (последният съдържа само полиморф-α) и установяват, че повечето PK параметри, като най-високата достигната концентрация в плазмата (Cmax), площта под кривата концентрация-време (AUC) и кумулативната екскреция в урината, са значително по-високи след прилагане на генеричния рифаксимин. Анализът на мощността на рентгеновата дифракция на генеричния препарат показа наличието както на рифаксимин-α, така и на аморфен рифаксимин, което може да е допринесло за повишената системна бионаличност на генеричния препарат.


За одобрението на ново лекарство в ръководството за лекарствените вещества на Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) се посочва, че трябва да се използват "подходящи" аналитични процедури за откриване на полиморфи, хидрати и аморфни форми на лекарственото вещество, а също така се подчертава значението на контрола на кристалната форма на лекарственото вещество по време на различните етапи от разработването на продукта[122].
Съвременни техники като ss-NMR и NIR могат да идентифицират полиморфи в лекарствени форми (в рамките на ограниченията) и следва да помогнат за подобряване на механичното разбиране на полиморфите в бъдещи проучвания[123]. Бързи и лесно приложими техники като DSC могат да определят разтворимостта на различни полиморфи много бързо и точно[124]. Изборът на кристални форми с подобрена разтворимост и бионаличност е възможен, когато се прилагат подходящи стратегии за гарантиране на стабилността на лекарството през целия срок на годност на лекарствения продукт. Оценката на кристалните преходи чрез подходящи аналитични технологии служи за прогнозиране на нежеланите превръщания по време на срока на годност на лекарствения продукт.

 

[Richardrahl]

Разтварянето и разтворимостта са предпоставка за биоеквивалентност, тъй като лекарството първо трябва да се разтвори, преди да може да се абсорбира от стомашно-чревния тракт, така че можем да се съгласим с това, ок, ок. И ако раздробим mdma на фини частици и направим Molly вода или каквото и да е друго, всичко в threoy трябва да работи/ да бъде същото Но...


Кристалните хидрати са важен от фармацевтична гледна точка вид кристална форма. Приблизително една трета от активните фармацевтични вещества са способни да образуват хидрат.27 Добавянето на молекула(и) вода в кристалната решетка променя физическата структура и свойствата на лекарственото вещество, включително промени в размерите, формата, симетрията и единичната клетка.28 Тези промени водят до разлики във фармацевтичните свойства като разтворимост и химическа стабилност.29 Промените във физичната структура и свойствата, които настъпват при образуването на хидрат, трябва да се вземат предвид при прогнозен модел за разтворимост; повечето методи за оценка на разтворимостта обаче или приемат най-стабилната безводна кристална форма, или не разглеждат въздействието на различните кристални форми, включително хидратите. Това може да бъде проблематично, като се има предвид, че е доказано, че метастабилната безводна форма е 2 пъти, 3 пъти и дори 22 пъти по-разтворима от своя хидрат.29-30 В резултат на това теоретично би могло да се очаква, че оценките на водната разтворимост, основани само на безводната кристална форма, ще имат тенденция да предвиждат свръхразтворимостта на лекарство, което образува по-стабилен хидрат във вода.

Разработен е теоретичен модел за прогнозиране на съотношението на разтворимост на полиморфите.31 Няма обаче модели, които да отчитат допълнителните енергии, присъстващи при хидратите, нито как тези енергии биха повлияли на общата разтворимост. Ето защо целта на това изследване е да се опише математически модел, основан на разширение на уравнението за идеална разтворимост, който разумно оценява разтворимостта на хидрат. Този модел изследва концепцията за отчитане на енергетиката на дехидратацията на хидратираното разтворено вещество в допълнение към енергията на топене на безводното вещество. Този модел ще позволи да се оценят разликите в разтворимостта, които могат да съществуват между хидратните и безводните лекарствени форми.

 

[Mdp2p]

Единствената Мдма, която съществува, е тази на снимката, която ще покажа (имам още), всички останали са примеси

Щастлив съм, че сме приятели, въпреки че хиляди и хиляди километри ни делят от художника, който синтезира най-добрата Mdma в света

 

[Richardrahl]

Виждам 2 или 3 различни структури на кристалите на тези кристали, които според моя опит могат да имат дълбоки ефектиһттр://....

Лично аз бих имал нужда да видя на какво повече прилича горната част изглежда еднородна и 1 тип или форма на мдма, а втората прилича на тип 2 или 3. горната половина изглежда по-еднородна, отколкото долната. е това, до което се домогвам

 

[Mdp2p]

Насладете се на спектакъла на най-големия кристал в света (28 г )

 

[Mr Good Cat]

Ледена форма ли е това?

 

[AKWA]

Това е геометрична приумица на природата. Несъвършено съвършен във всяко отношение.

 

[Mdp2p]

Извънземно би било мечта да синтезирам мдма... но имах много, много лош опит с глицидатопмк (митница) и от страх не настоях отново

Мога да синтезирам МДМА със същото качество, защото мой приятел ми даде един урок, който съм запазил в pdf. Може би не бих могъл да направя толкова гигантски кристал, защото са необходими много познания по рекристализация, за да направиш такова чудовище от кристал

Имам утехата, че съм приятел с най-добрия mdma синтезатор в света, въпреки че е на хиляди километри от мен

 

[Mr Good Cat]

Използвали ли сте пренаситен воден разтвор на MDMA HCl? До каква температура го загрявахте?

 

[Mdp2p]

собствените му думи:


рекристализацията е била 80°C

гигантският кристал е отгледан от първоначален разтвор на свободна основа + 33% hcl

с добавяне на допълнителна H2O

не е бил нагряван

 

[Mr Good Cat]

Интересно. Вероятно съм пропуснал нещо от вашата научна дискусия. Бихте ли ми изпратили линк към този метод на кристализация, pls?

 

[bblanco]

Стъклени кристали PURE MDMA HCL - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: