Syntéza dextroamfetaminu (Nabenhauer, 1942)

[G.Patton]

Úvod

V současné době existuje mnoho způsobů, jak syntetizovat dextroamfetamin. Lze je rozdělit na 3 typy: biosyntéza (s využitím biomasy), přímá syntéza a syntéza racemického (součet l- a d-izomerů) amfetaminu s následnou separací optických izomerů. V našem případě byla zvolena syntéza, při níž byla použita jednoduchá činidla a rychlá syntéza, která je maximálně přizpůsobena "domácím podmínkám". Postup je následující: racemický amfetamin získáme klasickým způsobem, poté jej rozdělíme na 2 optické isomery (l- a d-) Nabenhauerovou metodou [US patent 2276508, Nabenhauer FP, "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine", zveřejněn 17. března 1942, přidělen Smith Kline French].

Syntéza

Syntéza amfetaminu z P2NP pomocí Al/Hg. Nejprve vyrobíme hliníkový amalgám. Ten je potřebný k očištění hliníku od silné vrstvy oxidu, která vzniká při interakci se vzduchem. Vezmeme 14 g hliníkové fólie a rukama ji natrháme na kousky o velikosti 2x2, 3x3 cm. Nezapomeňte trhat, nikoliv stříhat, aby se zvětšila plocha. Vložíme do baňky s kulatým dnem a 3 hrdly a fólii zcela naplníme vodou.

Spoiler: Vložte do fólie fólii, která je určena k přípravě pokrmů: Obr. 1

Nyní připravujeme rtuťovou sůl. Vezmeme si z lékárny rtuťový teploměr, zabalíme ho do papíru a u dolního konce ho zlomíme. Celou rtuť nalijeme do sklenice, kam pak přidáme 4 ml kyseliny dusičné (70 %). Nezapomeňte, že výpary rtuti jsou zdraví nebezpečné! Pro zahájení reakce bylo třeba sklenici zahřát na teplotu asi 50 stupňů a občas zamíchat. Veškerá rtuť se rozpouštěla asi 30 minut a ze sklenice se uvolňoval oranžový plyn, oxid dusnatý (IV). Reakční rovnice je následující.

Hg + 4HNO3 ----> Hg(NO3)2 + 2NO2 + 2H2O

Spoiler: Obr.2

Odpipetujte 2 ml roztoku a umístěte jej do baňky s kulatým dnem a fólií. Asi po 5 minutách ztratila fólie lesk, zmatněla a na dně baňky se shromáždila malá vrstva šedého kalu (hydroxidu hlinitého).

Spoiler: Obr. 3

Vypustíme kapalinu a fólii 3x propláchneme vodou.

Spoiler: Obr. 4

Do baňky nalijte 30 ml vody, do levého hrdla baňky vložte teploměr, do středního hrdla vložte zpětný chladič a do pravého hrdla vložte kapací nálevku se 110 ml 14% roztoku P2NP (jedná se o fenylnitropropen; 1-fenyl-2-methyl-2-nitroethylen).

Spoiler: Obr. 5

K výrobě vodíku se často používá octová esence, ale já reakci na výrobu vodíku "spustím" s vodou. Méně kyselé prostředí, což znamená, že se později musí přidat méně zásad. Mnoho lidí si klade otázku: "Jak tuto vodu odstranit?" Vodu není třeba nikam odstraňovat, reaguje s hliníkem a vzniká vodík.

2Al + 6H2O ---> 2Al (OH) 3 + 3H2

Je velmi důležité si uvědomit, že reakce redukce P2NP probíhá s velmi! velkou exotermou. Je nutné pečlivě sledovat teplotu a zabránit přehřátí nad 60 stupňů. Osobně jsem udržoval teplotu kolem 50-55 stupňů. Nedodržení této technologie snižuje výtěžek produktu a dává barevný (růžový, oranžový) produkt. Nalití celého P2NP trvalo přibližně 50 minut. Kapací nálevku vyměňte za skleněnou zátku. Získali jsme právě takový šedý roztok.

SPOILER: V případě, že se jedná o roztok, který se používá k výrobě nápoje, je nutné, aby byl roztok oddělený: Obr. 6

Pro zvýšení výtěžnosti můžete reakční hmotu zahřívat při teplotě 50-60 stupňů po dobu 30 minut ve vodní lázni.

Spoiler: Obr.7

Směs ochladíme na pokojovou teplotu, místo teploměru nasadíme zátku, odstraníme zpětný chladič. Připravíme alkalický roztok na bázi 1 díl hydroxidu sodného - 2 díly vody. Rozpouštění probíhá zahříváním, proto počkáme, až roztok vychladne. Není vhodné sypat do reakční hmoty pevnou zásadu nebo nalévat horký roztok, protože to snižuje výtěžek, stejně jako každé přehřátí. Alkálii ochlazenou na pokojovou teplotu nalijeme do reakční hmoty na pH = 11-12, počkáme 30-40 minut, až se rozpustí všechen plovoucí hliník, žlutý olej vyplave nahoru. Současně také sledujeme teplotu. Reakční rovnice.

2Al + 2NaOH + 6H2O ==> 2Na[Al(OH4)] + 3H2
NaOH + Al (OH)3 ---> Na[Al(OH)4]

Spoiler: Obr.8

Vše přelijeme do oddělovacího trychtýře. Čekáme na oddělení vrstev. Vezmeme olejovou frakci.

Spoiler: Obr.9

Z kalu extrahujeme amfetamin tak, že jej třikrát promyjeme 10 ml petroletheru. Horní část rozdělíme pomocí dělící nálevky. Všechny extrakty spojíme s "olejem" a vložíme je do ledové vody k ochlazení.

Spoiler: Obr. 10

Na dně sklenice zůstává velká kapka vody, která se oddělí na oddělovací nálevce. Vrchní vrstvu přelijte do sklenice a vysušte nad bezvodým síranem hořečnatým. Tam očistíme amfetamin od zbytků rtuti a vody.

Spoiler: V případě, že se jedná o amfetamin, který je v roztoku, je třeba jej odstranit: Obr. 11

Kapalinu odfiltrujeme od pevného síranu hořečnatého na Buchnerově nálevce.

Spoiler: Obr. 12

Vezmu si koncentrovanou 98% kyselinu sírovou. Připravte roztok kyseliny sírové v acetonu v objemovém poměru 1:10. Vzal jsem technický aceton, v železářství, a vydestiloval jsem ho, přičemž jsem odstranil "hlavy" a "ocasy". Pak jsem ho vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Mnoho lidí se ptá, zda je možné udělat roztok v IPA. Ano, lze, ale IPA (isopropylalkohol) se odpařuje déle než aceton.

Spoiler: V případě, že se jedná o roztok, který se používá pro přípravu roztoku, je nutné použít roztok, který se používá pro přípravu roztoku: Obr. 13

Po kapkách, opatrně a za stálého míchání okyselujte kyselinou sírovou v acetonu na pH = 6. Na dně se vytvoří bílá sraženina.

Spoiler: Obr. 14

Reakční hmotu ochlaďte v ledové vodě, sraženinu přefiltrujte na Buchnerově nálevce, propláchněte 3 ml studeného acetonu.

Spoiler: Obr.15

Odfiltrovaný produkt vysušte na vzduchu a zvažte.

Spoiler: Obr. 16

Bylo získáno 7,55 g (0,0205 mol) amfetamin sulfátu.
Výpočty:
m (P2NP) = 110 * 0,14 = 15,4 g.
n (P2NP) = 15,4 / 163,17 = 0,094 mol.
n (amfetamin sulfát) = n (P2NP) = 0.094 mol.
n (amfetaminová báze)= 0,0205 * 2 = 0,0410 mol.
Výtěžek reakce je 0,0410 /0,094 = 43,6 %.
Provedete jinou reakci s kyselinou sírovou. Volná báze amfetaminu 2 moly + 1 mol kyseliny sírové = 1 mol sulfátu amfetaminu. Když počítáte amf. sulfát, musíte svůj výsledný mol amf. sulfátu vynásobit dvěma, protože na jeden mol amf. sulfátu potřebujete 2 moly amf. báze.

Extrakce d-amfetaminu

Máme racemický amfetamin. Obsahuje 1 molekulu d-amfetaminu na 1 molekulu l-amfetaminu. Dále se vezme 6 g racemátu a rozpustí se v 6 ml vody, přidá se alkalický roztok tak, aby se dosáhlo pH = 11. Pak se přidá roztok alkálií.

Spoiler: Obr. 17

Extrahuje se 5 ml petroletheru a roztok se zahřeje, ke směsi se přidá 2,45 g kyseliny d-vinné v alkoholovém roztoku. Poté přidejte alkohol až do úplného rozpuštění a za stálého míchání ochlaďte. Vysráží se d-vinná sůl l-amfetaminu. D-amfetamin zůstává v roztoku. Pro zvýšení výtěžku můžete postup čištění sraženiny l-amfetaminové d-vinné soli methanolem opakovat.

Spoiler: Obr. 18

Srážíme d-amfetamin dalším množstvím kyseliny d-vinné. Sraženinu přefiltrujeme, získáme bázi d-amfetaminu a přidáme zásadu na pH = 11.

Spoiler: Obr. 19

Bázi d-amfetaminu okyselíme na pH = 6 roztokem kyseliny sírové v acetonu. Tím získáme 2,63 g d-amfetamin sulfátu. Výtěžek je 2,63 / 3 = 87,7 %.

Spoiler: Obr. 20

Tato extrakční metoda platí pro amfetamin, který byl syntetizován jakoukoli cestou. Existuje i jiný způsob získání dextroamfetaminu.

Zdroj:

Nabenhauer, Fred P. "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine." U.S. Patent No. 2,276,508. 17 Mar. 1942.

US2276508A - Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine - Google Patents

 

[diogenes]

Dobrý den, skvělé vysvětlení, dlouho jsem hledal tuto srozumitelnost. Jen dvě otázky. Čistá H2SO4 se u nás špatně shání, prodává se akvarijní Ph adjuster obsahující H3SO4 (kyselina ortosírová), bylo by to také dobré. Jaký je nejlepší vámi doporučovaný komerčně dostupný sulfát? Co by se mělo použít k bazifikaci roztoku (komerčně dostupného). Myslím, že kaustická soda se dodává v nižší koncentraci, byla by tato také dostačující? děkuji za pomoc.

 

[G.Patton]

Dobrý den. Můžete použít zředěnou kyselinu sírovou (H2SO4), ale ve větším nákladu. Kyselina sírová (H2SO3) není vhodná, protože je to slabá kyselina a kyselina sírová (H2SO4) je silná. Kaustická soda je stejná jako hydroxid sodný.
H3SO4 (kyselina ortosírová) neexistuje.

 

[diogenes]

Ahoj, omlouvám se, moje chyba, jen jsem si hloupě spletl kyselinu fosforečnou (H3PO4) s kyselinou sírovou (H2SO4). Moje otázka v podstatě zní, kde sehnat kyselinu sírovou (H2SO4). Kyselina fosforečná je snadno dostupná, ale nějak mi nepřijde tak podnětná jako ta síranová. (Váš příspěvek konečně objasňuje a kvantifikuje rozdíl jiné téma, ale i při úpravě na dávku zaostává - napadá mě, jestli se vstřebávání/vylučování nemůže lišit - ale to už je mimo téma zde). Takže by bylo skvělé, kdybych nakonec mohl vyzkoušet tuto separační metodu s D-sulfátem.

A ještě jeden dotaz, záleží na druhu nebo koncentraci alkoholu při přidávání kyseliny vinné? děkuji.

 

[G.Patton]

Na tom nezáleží.

Můžete ho najít jako akumulátorový elektrolyt v železářství nebo v obchodě s auty, obsahuje ~36 % kyseliny sírové.

 

[diogenes]

Děkuji za informace, zázračně to fungovalo. Odpařil jsem vodu a nyní mám pěkně koncentrovanou H2SO4. Jaký je poměr kyseliny sírové a acetonu? Nevzniknou při jejich smíchání všelijaké nové molekuly? Omlouvám se, jestli je to hloupá otázka, ale trochu se bojím smíchat ty dvě látky dohromady. Také roztok NaOH pro bazifikaci: Mám asi 40% roztok, záleží na koncentraci?

 

[G.Patton]

Připravte roztok kyseliny sírové v acetonu v objemovém poměru 1:10. (с)
Vezměte 1 objem kyseliny a 10 objemů acetonu.

Bude to v pořádku. Musíte dosáhnout pH = 11-12, takže koncentrace není tak důležitá.

 

[diogenes]

Pattonovi velmi děkujeme. Podám zprávu, až tuto separaci vyzkouším, doufám, že dosáhnu relativně dobrých výtěžků.

 

[G.Patton]

Hodně štěstí!

 

[diogenes]

Ahoj ještě jednou Díval jsem se na čísla v postupu, protože stále čekám, až dorazí nějaká rozpouštědla. Při zahájení čištění D-amfetaminu se mi zdá uvedených 6 ml vody příliš málo. Rozpustnost síranové soli je uvedena jako 8,8 dílu vody na jeden díl amf. síranu. Nejedná se o překlep, neměl jste na mysli 60 ml? Tady je odkaz, ale ještě jsem si to dvakrát neověřil v Mercku:

Jakovlivní rozpouštění amfetaminu v tekutině jeho účinnost?

Ask Erowid Question and Answer (Zeptejte se Erowidu na otázku a odpověď): Jak ovlivní rozpouštění amfetaminu v tekutině jeho účinnost?

www.erowid.org

Při čtení původního patentu se zdá, že Nabenhauer říká, že pokud se přidá nedostatečné množství kyseliny D-vinné, pak nejprve krystalizuje L-isoforma (jak jste popsal výše), pokud se však přidá kyselina D-vinná v nadbytku, pak nejprve krystalizuje D-isoforma. Můžete mi náhodou vysvětlit, co za tím stojí? Proč jeden izomer krystalizuje rychleji než druhý? Proč se to změní, když se přidá přebytek kyseliny vinné?

Opravdu bych ocenil, kdybyste mi to osvětlil, nenašel jsem žádný zdroj, ale možná je to proto, že je to jasné někomu s většími znalostmi/zkušenostmi z chemie. děkuji.

 

[G.Patton]

Můžete přidávat vodu, dokud se zcela nerozpustí s minimálním množstvím vody. Poté přidáte alkalický vodný roztok s vodou, který ji také pomůže rozpustit.
Zjednodušeně řečeno: nejprve proběhne stereoselektivní reakce "jednodušší" a nízkoenergetickou cestou s l-izomerem a poté jde druhou cestou energeticky náročnější cestou.

 

[SergMarsian]

Dobrý den, jelikož na trhu není dextroamfetamin a já ho potřebuji, je potřeba si ho vyrobit sám, jsem začátečník, tak mám pár otázek, pokud tomu rozumím, tak nejdřív s použitím kyseliny vinné s metanolem - L amfetamin spadne do sraženiny a pak je potřeba vzít roztok bez této sraženiny a přidat bez alkoholu jen d kyselinu vinnou a přidat zásadu až PH dosáhne 11 a teprve pak se to dá přefiltrovat a získat suchou bázi D amfetaminu, po které se okyselením kyselinou sírovou v acetonu a filtrací získá suchý čistý d amfetamin, je to tak?

Potřebujete kyselinu vinnou D(-) nebo D(+) ?

 

[G.Patton]

Dobrý den, žádný rozdíl.
Lepší je užívat ethanol
"další množství kyseliny d-vinné." Znamená alkoholový roztok kyseliny d-vinné, omlouvám se za nepřesnost.
afirmativní

 

[SergMarsian]

Moc děkuji za odpovědi, ještě jeden dotaz k alkoholovému roztoku kyseliny d-vinné, d-vinná kyselina s ethanolem (96%) v jakém poměru zasahovat? dokud se kyselina vinná nerozpustí?

 

[G.Patton]

K jeho rozpuštění je třeba nalít minimální množství alkoholu

 

[diogenes]

Ahoj Sergi, myslím, že se sráží, když přidáš další roztok kyseliny D-vinné, a to když filtruješ, tak získáš víceméně suchou sraženinu, což je D-vinný D-amfetamin. Pak přidáte nějaký alkalický roztok, aby se uvolnila báze z kyseliny vinné, takže získáte tenký film báze D-amfetaminu na vodném roztoku sodíku a vinanu. Pak musíte extrahovat bázi s co nejmenším množstvím rozpouštědla, aby byla velmi hustá, a pak k ní přidat kyselinu sírovou/ceton, aby se vysrážel síran D-amfetaminu.

 

[diogenes]

Pattone, nebylo by lepší použít 100% ethanol, vysušit ho nad trochou MgSO4 a vydestilovat?

Sergu, jsme v podstatě na stejné lodi, já jsem se k chemii dostal, když jsem čelil stejnému problému, že je k dispozici pouze racemický amfetamin. Přitom Patton to dělá tak jednoduše, protože to jednoduché je, jakmile jste v chemii na jeho úrovni. Je tam spousta drobných detailů, které musíte správně vyřešit, např. mít čistá činidla bezvodý aceton, kyselinu sírovou atd... Dejte mi vědět, jak se vám daří.

 

[G.Patton]

Ano, je lepší zvýšit výtěžnost rxn.

 

[ASheSChem]

Nechápu, jak se počítá výtěžnost :x

 

[G.Patton]

Vzali jsme 6 g racemátu = 3 g D-amph+3 g L-amph
Dostali jsme
výtěžek 2,63 g = x %
3,0 g teorie = 100%

2.63*100/3=87.7%

 

[Pororo]

Děkujeme za zajímavou studii. Překvapují mě však vaše poměry kyseliny vinné.
6 g síranu amfného je 3,49 g racemické amfné báze. Proč tedy používáte 2,45 g d-vinné báze? Vždyť má být v molárním poměru 1:4, tj. stačí 0,97 g d-vinné soli????

 

[Pororo]

Mám vaši představu. Nevím, proč se domníváte, že dostanete bitartrát. Může to být kvůli etanolu.

Pokud správně rozumím termínům, tak tartrát znamená 1:2, ale bitartrát znamená molární poměr 1:1!!!

Ale já etanol nepoužívám. Používám jiná rozpouštědla.

Co vím, krystalizace se zastaví, jakmile se spotřebuje 0,25 molu kyseliny s výtěžkem 95 %. Pakliže se přidá 0,25 molu opačné kyseliny, srážení opět začne s výtěžkem 95 %.
A nyní, když bylo použito 0,25 L a 0,25 D, pokud se pokusím přidat více D nebo L nebo DL kyseliny do matečného louhu - nic se nestane. Vypadá to, že tam není žádná báze, ph je také kyselé.
Na důkaz, může být, může být, příležitostně. Nejsem si jistý, kdy budu znovu dělat amfodělení, možná koncem září.

 

[Pororo]

Myslím, že pointa je zde, pane Pattone, a je velmi jednoduchá: na sekvenci kurva záleží!!!

1. Pokud máte baňku s 1 molem kyseliny vinné, d nebo l nebo dl, to je jedno, a začnete přidávat po malých dávkách 1 mol odpovídající báze, ve výsledku dostanete převážně bitartrát a trochu tartrátu (+ pravděpodobně nějakou nezreagovanou kyselinu) s výsledným PH soli = 2. To znamená, že v baňce je 1 mol kyseliny vinné.
2. To je to, co dělám já! Pokud máte baňku s 1 molem báze a začnete přidávat 0,5 molu kyseliny vinné po malých dávkách, ve výsledku dostanete převážně vinan a trochu bitartrátu (+ nějakou nezreagovanou kyselinu.) s výsledným PH soli = 5,0-5,5.
Nebo 1 mol racemické báze a 0,25 molu kyseliny d nebo l, pokud se zaměřujete na jejich oddělení.