Ujasněme si to: existuje pouze jeden "typ" MDMA.

[triptonaut123]

Abychom byli spravedliví a drželi se tématu, existuje pouze jeden 3,4-methylendioxymetamfetamin (MDMA). Ve skutečnosti neexistuje žádný jiný MDMA ve 100% čisté formě, protože název představuje určitou molekulu. Můžete se hádat, jak chcete, o nečistotách ovlivňujících účinky atd. a o tom, že syntéza je složitá a 100% čistý MDMA se zřídkakdy prodává v ilegálních řetězcích, ale to je vedle toho, o co OP jde.

 

[Richardrahl]

Zahrnujete do něj i případné hydráty apod.

 

[Richardrahl]

podrobně popsáno dříve, povaha vícesložkových pevných forem je taková, že se významně překrývají soli, kokrystaly a hydráty (schéma 2), což může působit potíže, pokud jde o klasifikaci. S ohledem na tuto skutečnost se autoři jednoznačně shodují na tom, že kokrystaly by měly být z tohoto a řady dalších důvodů přirozeně řazeny do skupiny se solemi:
-Vzhledem k tomu, že rozdíl mezi solí a kokrystalem může spočívat pouze v posunu protonu o přibližně 1 Å, existuje nějaký důvod, proč by se měl typ interakce v pevné formě v podstatě používat k její klasifikaci? Například solvát kyseliny mravenčí API by mohl být klasifikován jako solvát, kokrystal nebo sůl. Pouze povaha interakce mezi oběma složkami však napoví, jak takový molekulární komplex klasifikovat. Má povaha této interakce vůbec nějaký význam pro farmaceutickou vědu a klinickou účinnost?
-Otázka "kokrystalu soli" (17), kterou vznesl FDA, nebyla dosud studována v dostatečném rozsahu ani hloubce, aby bylo možné učinit závěr o četnosti nebo významu tohoto jevu. Navíc se stává spornou, pokud jsou soli a farmaceutické kokrystaly seskupeny dohromady.
-Stejně jako soli mají kokrystaly definované stechiometrie a podobné speciační charakteristiky roztoku, jako jsou efekty společných složek (podobné efektům společných iontů u solí), vícenásobná ionizace (API a koformátor) a asociace (samoasociace a komplexace).
-Podobně jako soli budou kokrystaly vykazovat součin rozpustnosti (Ksp) a pHmax (který určuje oblast termodynamické stability kokrystalu). (18) Tyto vlastnosti mají zásadní význam pro aspekty výkonu a analytické postupy, které budou kokrystaly vyžadovat (např. úroveň koformátoru, společné složky), aby byla poskytnuta přiměřená záruka jejich bezpečnosti a účinnosti.
-Na trhu již existují léčiva, která by mohla být klasifikována jako kokrystaly. Kofein citrát, (19) Depakote (kokrystal valproové kyseliny valproátu sodného), (20) a escitalopram oxalát jsou uváděny na trh jako soli, ale podle námi navrhované definice by mohly být klasifikovány jako kokrystaly.
-Polymorfismus v kokrystalech (různé uspořádání balení při stejném složení, např. karbamazepin: sacharin (21) (obrázek 3), piroxikam: kyselina 4-hydroxybenzoová (11d) a hydráty kokrystalů) (22) odporují představě, že kokrystaly hrají stejnou roli jako pomocné látky. Kokrystaly jsou spíše nové pevné formy, které lze patentovat (23) a o nichž je známo, že modulují fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je rozpustnost v obou směrech.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ne mě "mapuje" Během maturity (britská verze střední školy) jsem se rozhodl opustit hodiny výtvarné výchovy a věnovat se chemii. Chemie mě během školních let začala opravdu bavit a nakonec se mi zdála jako lepší volba pro studium než umění, které mi připadalo příliš abstraktní - chemie je přece exaktní a předvídatelná, ne? Během těch let a následného studia chemie jsem se však naučil něco jiného: věda není exaktní a naše poznání se neustále vyvíjí. Začalo mi to připadat jako neúnavná snaha umístit stále složitější sady kulatých kolíků do čtvercových děr.


Přitom to neznamená, že by výsledky těchto lidských vědeckých snah nebyly ohromující a potřebné, protože zahrnují výkony v oblasti inženýrství a medicíny. Jde o to, že i tyto výkony jsou nedokonalé, nejsou vždy zcela pochopeny a mohou s sebou nést rizika. Stejně jako budova, která získala ocenění za konstrukční a architektonickou genialitu, může mít neznámé chyby a po letech selhat, tak i lék, který se ukáže jako vysoce účinný v cílové indikaci, může přinést neznámé vedlejší účinky, které se objeví po udělení licence.


Tato zkušenost mi pomáhá pochopit, proč chemie MDMA, známé molekuly, která byla poprvé vyvinuta v roce 1912 a patentována společností Merck v roce 1914, není přesná, není dosud plně známá a stále vyžaduje podrobné a přísné analýzy a kontroly.

A proč se jednoduše nerozpustí ve vodě. Myslím, že tento poslední argument je také nejsilnějším argumentem proti vašemu případu. . Kdyby to lidi nebaštili dali do vody atd. atd. atd. i po několikanásobné rekrystalizaci ve vícenásobných rozpouštědlech do té míry, že MDMA začal vypadat jako čistý střepy pervitinu, ale pořád má problémy ve vodě nebo perorálně. má vynikající biologickou dostupnost v rozmezí 60-70% tak trochu letí oknem, když jsem MDMA rekrystalizoval, aby vypadal jako čistý pervitin. Se mnou a mnoha dalšími lidmi to bylo stále podivně stále cítil nedostatek?


Cesta molekuly od rané fáze API a léčivého přípravku ke komerčnímu produktu je tedy iterativní. Zahrnuje zvýšenou úroveň porozumění kolem syntézy, potenciálních nečistot, izomerů, krystalických forem a fyzikálních vlastností - všechny tyto faktory je třeba maximálně kontrolovat a pochopit, protože mohou mít vliv na bezpečnost a farmakologii léku.

Chemie MDMA není samozřejmostí a vyžaduje odborný vývoj, abychom dosáhli komerčního standardu, který potřebujeme k zajištění přístupu pacientů a bezpečnosti ve velkém měřítku. Neměli bychom však očekávat, že se přestaneme učit o chemii této sloučeniny; změny ve výrobním procesu, rozsahu a složení produktu s sebou mohou přinést nové výzvy a poznatky.

Komerční chemie MDMA: od výzkumu k přístupu pro pacienty

Napsala Heather Clouting, M.Sc. Bulletin MAPS, jaro 2020: Vol. 30, No. 1 Stáhněte si tento článek. Před téměř 20 lety, v posledním ročníku univerzity při studiu bakalářského oboru chemie, jsem si myslela, že jsme se dvěma spolužáky rebelové, protože jsme navrhli, aby naše organické...

maps.org

 

[Richardrahl]

Taky chci říct, že o tom vím kulový, ale něco na tom musí být, že ostatní tomu rozumí líp než já. a mají tituly, ale upřímně řečeno si myslím, že skutečným profíkům i lidem vyrábějícím 100 kilo pořád něco chybí, možná by to mohl vědět nick sand nebo jiní ... ale na druhou stranu MAPS ani nemá o moc víc informací proti mně nebo jiným...

 

[Richardrahl]

Věřte mi, člověče, že to NENÍ tak jednoduché, a..

, není to příliš složité a snadno se rozpouští ve vodě. Myslím, že tento poslední argument je také nejsilnějším argumentem proti vašemu případu. Žaludek rozloží jakoukoli formu MDMA, protože se snadno rozpouští. Má vynikající biologickou dostupnost v rozmezí 60-70 %. Pokud se tak obáváte polymorfismu MDMA, rozpusťte si věci ve vodě, už žádný polymorfismus, jen molekuly MDMA ve vodě.

 

[Richardrahl]

Ujišťuji vás, že jsme do vody vylili více druhů různých mdma, přidali další mdma, BOOFED to, IM/IV. Jedná se o podřadné mdma způsobené, nečistotami, polymorfismem a podobně.

 

[triptonaut123]

Chápu tě, kámo, MDMA ti nepřipadá stejná, bereš ji už skoro 40 let. Udělalo to s tvým mozkem své, a i kdyby ne, víš toho příliš mnoho a kouzlo je pryč. O tom, že kouzlo MDMA mizí, se mluví už od 80. let, není to nic nového. Když budu šukat svou ženu 40 let, už to nebude stejné jako v prvním měsíci, není ostuda si to přiznat. Když si vezmu MDMA, cítím téměř plný účinek, ale pořád to není to samé, něco tomu chybí. Neviním z toho tu sloučeninu, je naprosto čistá, jen ji ten stroj (můj mozek) vnímá jinak. Když s tím seznámím kamaráda (a to jsem udělal mnohokrát), bude mít zážitek na celý život. Budou o tom mluvit ještě za deset let, a já vím, že budou, proto to dělám. Ale také vím, že ten pocit je pro mě pryč.

Tohle bude pravděpodobně můj poslední příspěvek v tomto vlákně, protože mám pocit, že tu mluvím do zdi. Najděte mi v literatuře jediný příklad léku rozpustného ve vodě, který má problémy s polymorfismem. Budete to mít velmi těžké, to vám garantuji. A pokud najdete něco na apolární straně, víte, jaké je řešení? Ano, udělejte z toho sůl. Z definice jakákoli molekula, která se požije tak, že se nejprve zcela rozpustí ve vodě, nemá problémy s polymorfismem.

 

[Richardrahl]

Ztráta kouzla" nevysvětluje problém, protože alternativní profil účinků zažili uživatelé, kteří s MDMA teprve začínají, VČETNĚ VIRGINŮ MDMA a uživatelů s krátkou historií užívání. Rovněž mnoho uživatelů, kteří zažili tento podřadný MDMA, pokračuje v prožívání tradičního MDMA z jiných šarží produktu bez ztráty kvality prožitku.....

A já vám říkám MUŽI MĚLI MDMA, která 100% vypadala jako sklo, které jsem osobně rekrystalizoval jako žádný jiný 3-4 krát s Dh20, acetonem a MEOH ... to projde s FTIR.. dát do vody nebo vzít normálně a idk co říct, že to mělo Subpar efekt... Určitě jsou tam věci, o kterých nevíme. Buď je to polymorf, který má vliv na rozpustnost a deziluzi v kapalině, nebo co já a mnoho dalších nemáme tušení.

JÁ SÁM jsem se po této dávce setkal s opravdu dobrou dávkou od MDMADOTCOM a moje přítelkyně také. Pak se setkala se šmejdem. Oba ty krystaly jsem auctually porovnal pomocí FTIR.

Měl jsem také mdma ze safrolu od penta manufacturing před šarží mdmadotcom, ale lidé potřebovali 300+mg, bylo to cítit, ale prošlo gcms a neprošlo NMR.

Taky jsem se po té 300mg věci setkal s dobrými šaržemi.. idk co to je, ale vyčistil jsem to tak, že to vypadá opravdu dobře, dal do vody atd. A je to fakt fakt divný, člověče... mnohem víc, než se na první pohled zdá.

 

[Richardrahl]

Chápu tě, kámo, MDMA ti nepřipadá stejná, bereš ji už skoro 40 let. Udělalo to na tvém mozku paseku, nemyslím si, že bys to chápal.

Protože jsem po roce 2007 měl OBĚ dobré i špatné dávky. A dobře do roku 2021/22 jsem našel kvalitní mdma. A špatné šarže po. Ono na tom něco def. je. Co netuším. A ne. Dávat tu opravdu čistou multi rekrystalizační FTIR testovanou mdma do vody... stále měla nevýrazné účinky... jít zpět na mdmadotcom šarži to bylo dobré. Zpět na šmejdský výrobek to byl šmejd. Zkoušení mdmadotcom znovu po vyzkoušení junk a čekání..

Funguje to, jak se očekávalo

MdmaDOTCOM šarže po a několik dalších to nezáleželo boofed nebo ve vodě nebo co to prostě fungovalo. Smutné, že už nemám přístup k NMR, abych se na to lépe podíval.

 

[Richardrahl]

Najděte mi v literatuře jeden příklad léku rozpustného ve vodě, který má problémy s polymorfismem.

Dobře, kousněte se do toho

Důsledky antiretrovirového léku Ritonavir společnosti Abbott Laboratories, který se používá k léčbě infekce HIV a AIDS, a problémy s polymorfismem zatím nejsou všeobecně známy. V oblasti polymorfismu se zatím celosvětový farmaceutický průmysl široce neangažoval, a proto stojí za to tento příběh zopakovat.


V roce 1996 uvedla společnost Abbott na trh účinný inhibitor proteázy Norvir® , jehož vývoj stál společnost více než 200 milionů dolarů. Lék byl formulován jako zapouzdřený roztok ethanolu a vody. V létě 1998 byly dodávky léku přerušeny v důsledku výskytu nové krystalické formy (polymorfismu) v závodě v USA a později v závodě v Itálii. Tato nová, termodynamicky stabilnější polymorfní forma měla velmi odlišné fyzikální vlastnosti než dřívější materiál a společnost Abbott byla nucena lék stáhnout z prodeje. Nová forma nevyhověla testům rozpouštění a vysrážela se uvnitř tobolek. Společnost přišla podle odhadů o 250 milionů dolarů na tržbách a také o stovky milionů dolarů při pokusech o obnovení původního polymorfu v době, kdy byl přípravek mimo trh. Není pochyb o tom, že mnoha lidem trpícím AIDS absence přípravku nepomohla. Zdá se, že došlo k tomu, že degradační produkt získaný při výrobě inicioval vznik druhé krystalické formy, druhého polymorfu.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Vliv polymorfismu na výrobu léčiv

Se znalostí polymorfismu v léčivé látce musí generický farmaceutický vědec navrhnout složení, které překoná účinky polymorfismu. Vysoce ve vodě rozpustné sloučeniny nemají na bioekvivalenci žádný vliv, protože prvním krokem v biologické dostupnosti jakéhokoli léčiva je jeho rozpouštění. Jediný vliv, který by polymorfismus mohl mít v případě vysoce rozpustné sloučeniny ve vodě, je s ohledem na vyrobitelnost. Bylo zjištěno [1], že tvar částic a hustota prášku

Uživatelé mdma však před přechodem do vody rozdrtili...

Vliv polymorfismu na bioekvivalenci přípravku

Jak bylo prokázáno na příkladu ritonaviru, primární dopad polymorfismu je s ohledem na rozpouštění léčivého přípravku. Rozpouštění je nezbytným předpokladem bioekvivalence, protože léčivo se musí nejprve rozpustit, aby mohlo být absorbováno gastrointestinálním traktem [18]. Obecně platí, že nejstabilnější polymorfní forma bude mít nejnižší rozpustnost. Vzhledem k tomu, že bioekvivalence je relativní biologická dostupnost, v případě špatně rozpustných sloučenin by měl být polymorfismus překonán formulační chemií v

Závěr
Vliv polymorfů léčivých látek na vývoj generických léčivých přípravků se točí kolem rozpustnosti léčivé látky a rozpouštění léčivého přípravku. Jakmile byla existence polymorfismu zjištěna prostřednictvím literatury, je třeba vyhodnotit dostupnou léčivou látku. Na základě rozpustnosti léčivé látky lze vyvinout formulace. V případě sloučenin, které mají špatnou rozpustnost, musí být formulace vyvinuta tak, aby vliv polymorfismu na

 

[Richardrahl]

Význam rozpustnosti pro biologickou dostupnost léčivých látek

Rozpustnost je schopnost rozpuštěné látky rozpouštět se v rozpouštědle za vzniku homogenního roztoku rozpuštěné látky v rozpouštědle. Tuto vlastnost ovlivňuje teplota a tlak[17]. Typické rozpustnosti ve vodě jsou uvedeny v několika lékopisech, včetně amerického lékopisu(tabulka 1).
Rozpustnost je základní vlastností léčiv, protože se musí rozpouštět, aby se mohla vstřebávat přes membrány a dostat se na místo účinku. Rozpustnost je proto jedním z nejkritičtějších a nejdůležitějších parametrů ovlivňujících biologickou dostupnost léčiva, tj. schopnost léčiva být dostupné v odpovídající koncentraci v místě účinku nezávisle na lékové formě a způsobu podání.


Význam parametru rozpustnosti potvrzuje biofarmaceutický klasifikační systém (BCS)[24], vědecký rámec pro klasifikaci léčivých látek na základě jejich rozpustnosti ve vodě a střevní propustnosti[22,25]. BCS zohledňuje tři hlavní faktory, které řídí rychlost a rozsah absorpce léčiv z pevných perorálních lékových forem s okamžitým uvolňováním: (1) rozpouštění; (2) rozpustnost a (3) střevní propustnost. Podle BCS jsou léčivé látky klasifikovány takto:

• Třída 1: vysoká rozpustnost - vysoká propustnost
• Třída 2: nízká rozpustnost - vysoká propustnost
• Třída 3: vysoká rozpustnost - nízká propustnost
• Třída 4: nízká rozpustnost - nízká propustnost
  
  
  Ve skutečnosti bylo prokázáno, že rozdíly mezi rozpustností jednoho a druhého polymorfu jsou obvykle nižší než faktor 2[34] nebo vzácněji faktor 5[35]. Ačkoli tedy polymorf může nabízet mírné zlepšení rozpustnosti ve srovnání s původní sloučeninou, tato výhoda může být kompenzována skutečností, že je také méně stabilní než původní sloučenina, a proto nemusí existovat žádná výhoda při výběru tohoto polymorfu oproti původní sloučenině. Ve skutečnosti mají metastabilní a rozpustnější formy tendenci se v relativně krátké době přeměnit na termodynamicky stabilnější formu. Přítomnost specifických pomocných látek nebo konkrétní chemické a/nebo technologické procesy mohou přechod do pevného stavu urychlit[36,37]. Tento přechod může probíhat v závislosti na relativní termodynamické stabilitě metastabilních forem nebo může být urychlen přítomností zárodků jednoho polymorfu v jiném, což má významné důsledky pro klinickou praxi, jako tomu bylo v případě ritonaviru (viz konkrétní odstavec).
  Solváty, nevhodně označované také jako pseudopolymorfy[38], jsou krystalické pevné látky obsahující v rámci krystalové struktury stechiometrické nebo nestechiometrické podíly rozpouštědla. Pokud je inkorporovaným rozpouštědlem voda, nazývá se solvát hydrát[27]. Obecně je nežádoucí používat solváty pro léčiva a farmaceutické přípravky, protože přítomnost zbytků organických rozpouštědel může být toxická; předpisy pro všechna organická rozpouštědla v přípravcích určených pro lidskou spotřebu stanovují konkrétní limity, do jaké míry je povolena denní expozice zbytkům rozpouštědel ve formulovaném přípravku.
  Rozpustnost a rychlost rozpouštění léčiva se může u různých solvátů, a zejména hydrátů, výrazně lišit. Důležitými přehledy týkajícími se farmaceutických solvátů a hydrátů jsou přehledy Morrise[39] a Khankariho a Granta[11].
  Hydráty mohou mít rychlejší nebo pomalejší rychlost rozpouštění než odpovídající bezvodá forma, ačkoli častěji jsou první z nich pomalejší než druhé[40], možná proto, že během rozpouštění je k dispozici méně míst molekuly léčiva pro interakci s vodou. Klasickým příkladem je anhydrát theofylinu, který se rozpouští rychleji než jeho hydrátová forma[41,42].
  V jiných případech vykazuje hydrátová forma rychlejší rychlost rozpouštění než její bezvodá forma: například bylo zjištěno, že dihydrát erytromycinu vykazuje výrazně rychlejší rychlost rozpouštění než monohydrátová a bezvodá forma[43,44].
  Glibenklamid byl izolován jako pentanolový a toluenový solvát a tyto solváty vykazovaly vyšší rozpustnost a rychlost rozpouštění než dva nerozpuštěné polymorfy[45].
  Fyzikální stabilita hydrátů a bezvodých forem silně závisí na relativní vlhkosti a/nebo teplotě prostředí[46,47,48] a k přechodům z jedné formy do druhé dochází v důsledku změn podmínek skladování a/nebo technologických úprav[37,49].
  K přechodům z bezvodé formy na hydrát může docházet zejména během rozpouštění na rozhraní léčivo/prostředí a může ovlivnit rychlost rozpouštění a možná i biologickou dostupnost[46].

Následující odstavce uvádějí několik příkladů špatně rozpustných léčiv, u nichž se polymorfní otázky ukázaly jako důležité.

5.1. Chloramfenikol palmitát

Klasickým příkladem významu polymorfismu pro biologickou dostupnost starým desítky let je chloramfenikol palmitát, proléčivo chloramfenikolu s antibiotickými vlastnostmi, vyvinuté s cílem získat příjemněji ochucený derivát[64]. Chloramfenikol palmitát existuje ve třech polymorfních formách[65,66,70,71], stabilní formě A (biologicky neaktivní modifikace), metastabilní formě B (aktivní modifikace) a nestabilní formě C[67], které byly nedávno díky pokroku v analytických metodách plně charakterizovány[68,69]. Polymorf A je termodynamicky stabilní, ale jeho absorpce u člověka je výrazně nižší než u polymorfu B[72], protože forma B se rozpouští rychleji než forma A a má mnohem vyšší rozpustnost[73]. Tento rozdíl v rozpustnosti má pravděpodobně za následek rozdíl v rychlosti hydrolýzy esterů, a tím i rozdíl v perorální absorpci, pokud vezmeme v úvahu, že chloramfenikol palmitát musí být před absorpcí hydrolyzován střevními esterázami[74]. Tyto výsledky dokládají i nízké sérové hladiny, kterých dosahoval stabilní polymorf A, zatímco metastabilní polymorf poskytoval při podání stejné dávky mnohem vyšší sérové hladiny[75].

5.2. Oxytetracyklin

Zatímco po mnoho let bylo z různých studií známo, že se hladiny oxytetracyklinu v krvi pacientů liší podle dodavatele tobolek oxytetracyklinu[77] nebo že se in vitro rozpouštěcí vlastnosti tablet oxytetracyklinu liší podle různých zdrojů[78], teprve nedávno byly tyto rozdíly připsány přítomnosti různých polymorfů[76]. Tablety připravené z polymorfu formy A se rozpouštěly výrazně pomaleji než tablety připravené z polymorfu B: tablety s polymorfem formy A totiž vykazovaly asi 55% rozpuštění po 30 min, zatímco tablety s polymorfem formy B vykazovaly za stejnou dobu téměř úplné (95%) rozpuštění. Bylo by vhodné provést další studie charakterizující fyzikální a chemické vlastnosti polymorfů oxytetracyklinu, protože v literatuře nejsou k dispozici žádné recentní práce.

5.3. Karbamazepin

Vysoce odlišné polymorfní formy karbamazepinu, léčiva používaného při léčbě epilepsie a neuralgie trigeminu, byly objeveny klasickými krystalizačními metodami a plně charakterizovány z fyzikálně-chemického hlediska[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. V nedávné době umožnila strategie návrhu krystalového inženýrství supramolekulární syntézu 13 nových krystalických fází karbamazepinu[90].
Přestože různé studie prokázaly, že bezvodá a dihydrátová forma karbamazepinu mají u člověka podobnou farmakokinetiku[92], a jiná naznačila, že mezi generickým přípravkem karbamazepinu a inovovaným přípravkem nejsou rozdíly v biologické dostupnosti[93], bylo hlášeno několik klinických selhání s karbamazepinem[94,95]. Zejména bylo zaznamenáno několik problémů s generickými tabletami karbamazepinu, které byly staženy z důvodu klinických selhání a změn v rozpouštění[96]. Předpokládalo se, že rozdíly v klinických parametrech a nereprodukovatelné klinické chování v rámci různých šarží a dodavatelů generických tablet karbamazepinu byly způsobeny absorpcí vlhkosti během skladování. Ve skutečnosti je dobře známo, že bezvodý karbamazepin se při suspendování bezvodé formy ve vodě během 1 h mění na dihydrát[91]. Nedávno bylo potvrzeno, že počáteční rychlost rozpouštění karbamazepinu byla v pořadí forma III > forma I > dihydrát, zatímco pořadí hodnot AUC bylo forma I > forma III > dihydrát. Tento rozpor lze přičíst rychlé přeměně z formy III na dihydrát v gastrointestinálních tekutinách[97].

5.4. Ritonavir

U ritonaviru, antiretrovirového léčiva ze skupiny inhibitorů proteázy používaného k léčbě infekcí HIV-1, byl zjištěn polymorfismus, který silně ovlivňuje rozpustnost a rychlost rozpouštění. Původně byla popsána pouze jedna forma, která byla formulována jako měkké gelové tobolky obsahující molekulu roztoku ethanolu a vody. Dva roky po uvedení přípravku na trh několik šarží nesplnilo specifikace pro rozpouštění. Byla objevena nová termodynamicky stabilní forma II, která se však vysrážela z roztoku a měla o ~ 50 % nižší vnitřní rozpustnost než referenční forma. To nakonec donutilo výrobce stáhnout původní formuli z trhu[36] a přeformulovat ji do olejového nosiče.
Pomocí spektroskopických a mikroskopických technik v pevném stavu, včetně NMR v pevném stavu, blízké infračervené spektroskopie, práškové rentgenové difrakce a rentgenového vyšetření monokrystalu, bylo zjištěno, že ritonavir vykazuje konformační polymorfismus se dvěma jedinečnými krystalovými mřížkami, které mají výrazně odlišné rozpustné vlastnosti[98]. Kromě toho HT screening identifikoval celkem pět forem, dvě dobře známé formy a tři neznámé[60].

5.5. Atorvastatin kalcium

Atorvastatin vápenatý je inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktasy se silnou schopností snižovat hladinu cholesterolu v krvi. Atorvastatin, nejpreferovanější molekula mezi statiny, byl vyvinut a prodáván společností Pfizer pod obchodním názvem Lipitor®[121] a byl nejprodávanějším lékem v USA až do vypršení jeho patentu v roce 2011. Atorvastatin je nestabilní a hydroxykyselá forma (HF) se přeměňuje na laktonovou formu (LF), která je 15krát méně rozpustná než hydroxykyselá forma[103,104]. Tato nestabilita atorvastatinu vápenatého vedoucí ke špatné rozpustnosti (0,1 mg/ml) je hlavní příčinou nízké biologické dostupnosti léčiva po perorálním podání: absolutní biologická dostupnost ATC je pouze 14 %[105].
Patentováno bylo nejméně 60 polymorfních forem/roztoků/hydrátů[99,100,101] a několik farmaceutických společností vyvíjí nebo vyvinulo generické lékové formy založené na různých polymorfních formách atorvastatinu vápenatého.
Vzhledem k vypršení platnosti patentu vyrábí několik společností účinnou farmaceutickou látku (API) atorvastatinu vápenatého, která je na trhu dostupná jako stabilní krystalický polymorf I nebo amorfní forma. Nebylo neobvyklé ověřit přítomnost polymorfních nečistot v atorvastatinu vápenatém (API) uváděném na trh s důsledky na biologickou dostupnost a stabilitu léčiva[102].

5.6. Axitinib

Axitinib je tyrozinkinázový inhibitor endoteliálního růstového faktoru, který přerušuje nádorovou angiogenezi, a tím zabraňuje růstu nádorových buněk. Vzhledem k jeho silné molekulární flexibilitě bylo objeveno 60 solvátů, polymorfů solvátů a pět bezvodých forem[106,107,108,109]. Komerční přípravek pod obchodním názvem Inlyta® obsahuje stabilní bezvodou formu. K objevu tohoto nejstabilnějšího polymorfu nevedly neobvykle konvenční krystalizační metody, ale byl získán neobvyklou metodou suspenze solvátů při vysoké teplotě. Pro získání nejstabilnějšího polymorfu axitinibu bylo rozhodující pochopení desolvatační cesty[107].

5.7. Fenylbutazon

Fenylbutazon je silné antirevmatikum, které existuje v různých polymorfních[110,111,112] a solvatovaných formách[113]. Mezi dvěma různými polymorfními formami byly zdůrazněny rozdílné rozpustnosti, rychlosti rozpouštění a perorální absorpce[114].

5.8. Rifaximin

Rifaximin je syntetický derivát rifamycinu s velmi nízkou gastrointestinální absorpcí, který však přesto vykazuje široké spektrum antibakteriální aktivity[115,116,117]. Podle Evropského lékopisu rifaximin vykazuje krystalový polymorfismus[118] a bylo popsáno několik polymorfů (α, β, γ, δ, ε)[119]. Komerčně se používá termodynamicky nejstabilnější forma, polymorf α. Studie in vitro ukazují rozdílnou rychlost rozpouštění a rozpustnosti těchto polymorfů a studie in vivo u psů zjistily rozdílné farmakokinetické vzorce, přičemž polymorfy δ a γ vykazují nejvyšší systémovou biologickou dostupnost[119]. Blandizzi a spol. v[120] porovnávali jeden generický přípravek rifaximinu se značkovým přípravkem (ten obsahoval pouze polymorf-α) a zjistili, že většina PK parametrů, jako je nejvyšší dosažená koncentrace v plazmě (Cmax), plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a kumulativní vylučování močí, byla po podání generického rifaximinu významně vyšší. Rentgenová silová difrakční analýza generického přípravku prokázala přítomnost rifaximinu-α i amorfního rifaximinu, což mohlo přispět ke zvýšení systémové biologické dostupnosti generického přípravku.


Pro schválení nového léčiva se v pokynech pro léčivé látky amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) uvádí, že je třeba použít "vhodné" analytické postupy pro detekci polymorfů, hydrátů a amorfních forem léčivé látky, a také se zdůrazňuje důležitost kontroly krystalické formy léčivé látky v různých fázích vývoje přípravku[122].
Moderní techniky, jako je ss-NMR a NIR, mohou identifikovat polymorfy v lékových formách (v rámci limitů) a měly by pomoci zlepšit mechanistické pochopení polymorfů v budoucích studiích[123]. Rychlé a snadno použitelné techniky, jako je DSC, mohou velmi rychle a přesně stanovit rozpustnost různých polymorfů[124]. Výběr krystalických forem se zlepšenou rozpustností a biologickou dostupností je možný při použití vhodných strategií, které zaručí stabilitu léčiva po celou dobu použitelnosti léčivého přípravku. Hodnocení krystalových přechodů pomocí vhodných analytických technologií slouží k předvídání nežádoucích přeměn během doby použitelnosti léčivého přípravku.

 

[Richardrahl]

Rozpouštění a rozpustnost je předpokladem bioekvivalence, protože léčivo se musí nejprve rozpustit, než se může vstřebat v trávicím traktu, takže se shodneme, že ok ok. A pokud rozdrtíme mdma na jemnou částečku a uděláme z Molly vodu nebo cokoli jiného, vše v threoy by mělo fungovat/ být stejné Ale...


Krystalické hydráty jsou farmaceuticky důležitým typem krystalické formy. Odhaduje se, že třetina účinných farmaceutických látek je schopna tvořit hydrát.27 Přidáním molekuly (molekul) vody do krystalové mřížky se mění fyzikální struktura a vlastnosti léčivé látky, včetně změn rozměrů, tvaru, symetrie a jednotkové buňky.28 Tyto změny vedou k rozdílům ve farmaceutických vlastnostech, jako je rozpustnost a chemická stabilita.29 Změny fyzikální struktury a vlastností, k nimž dochází při vzniku hydrátu, by měly být zohledněny v modelu predikce rozpustnosti; většina metod odhadu rozpustnosti však buď předpokládá nejstabilnější bezvodou krystalickou formu, nebo se vlivem různých krystalických forem, včetně hydrátů, nezabývá. To může být problematické vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že metastabilní bezvodá forma je 2x, 3x a dokonce 22x rozpustnější než její hydrát.29-30 V důsledku toho by se teoreticky dalo očekávat, že odhady rozpustnosti ve vodě založené pouze na bezvodé krystalové formě budou mít tendenci nadhodnocovat rozpustnost léčiva, které ve vodě tvoří stabilnější hydrát.

Byl vyvinut teoretický model pro předpověď poměru rozpustnosti polymorfů.31 Neexistují však modely, které by zohledňovaly dodatečné energie přítomné u hydrátů, ani to, jak by tyto energie ovlivnily celkovou rozpustnost. Cílem této studie je proto popsat matematický model založený na rozšíření rovnice ideální rozpustnosti, který přiměřeně odhaduje rozpustnost hydrátu. Tento model zkoumá koncept zohlednění dehydratační energie hydratovaného roztoku vedle energie tání bezvodého roztoku. Tento model umožní zhodnotit rozdíly v rozpustnosti, které mohou existovat mezi hydrátem a bezvodou formou léčiva.

 

[Mdp2p]

Jediná Mdma, která existuje, je ta na fotografii, kterou ukážu (mám jich víc), všechny ostatní jsou nečistoty

Mám štěstí, že jsem přítel, i když nás od umělce, který syntetizuje nejlepší Mdma na světě, dělí tisíce a tisíce kilometrů

 

[Richardrahl]

Vidím 2 nebo 3 různé struktury krystalů těchto krystalů, které podle mých zkušeností mohou mít hluboké účinky.....

Osobně bych potřeboval vidět, jak vypadá více horní část vypadá jednotně a 1 typ nebo forma mdma a druhá vypadá jako typ 2 nebo 3. horní polovina vypadá jednotněji než spodní polovina. to je to, na co narážím

 

[Mdp2p]

Vychutnejte si podívanou na největší krystal na světě (28 g ).

 

[Mr Good Cat]

Je to forma ledu?

 

[AKWA]

Jedná se o geometrickou hříčku přírody. Nedokonale dokonalá ve všech směrech.

 

[Mdp2p]

Vyděděnec to by byl sen syntetizovat mdma... ale měl jsem velmi, velmi špatnou zkušenost s glycidatopmk (clo) a ze strachu jsem na tom už netrval

Stejně kvalitní MDMA bych dokázal syntetizovat, protože mi kamarád dal návod, který mám uložený v pdf. Možná bych nedokázal vyrobit tak gigantický krystal, protože k výrobě takového monstra krystalu potřebujete hodně znalostí o rekrystalizaci.

Útěchou mi je, že se kamarádím s nejlepším mdma syntetizátorem na světě, přestože je ode mě vzdálený tisíce kilometrů.

 

[Mr Good Cat]

Použili jste přesycený vodný roztok MDMA HCl? Do jaké teploty jste jej zahřívali?

 

[Mdp2p]

jeho vlastními slovy:


rekrystalizace probíhala při teplotě 80 °C

obří krystal byl vypěstován z výchozího roztoku volné báze + 33% hcl

s přidáním další H2O

nebyl zahříván

 

[Mr Good Cat]

Zajímavé. Pravděpodobně mi něco z vaší vědecké diskuse uniklo. Mohl byste mi poslat odkaz na tuto metodu krystalizace, pls?

 

[bblanco]

Skleněné krystaly PURE MDMA HCL - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: