I denforegående del talte vi om, hvad enantiomerer generelt er, og brugte eksemplet med amfetamin. Jeg vil ikke stoppe med at forklare termerne, alle de nødvendige definitioner er blevet givet i det emne. I dag skal vi tale om metamfetamins spejltvillinger. Og her er situationen ikke så entydig som med amfetamin.
Da der endnu ikke er noget separat emne om metamfetamin i dette afsnit, vil vi overveje dets farmakokinetik mere detaljeret med henvisning til stereoisomeri. Som altid er der D- og L-enantiomerer. Lad os dykke ned i deres ligheder og forskelle.
Det antydes ofte, at d-meth har mere potente fysiologiske og farmakologiske virkninger end L-meth, og at de stimulerende virkninger, som l-meth har på centralnervesystemet, er 2-10 gange mindre potente end dem, som D-meth har.
Data om den farmakologiske aktivitet af meth-enantiomerer præsenteres i en af de klassiske undersøgelser fra 2006. I denne undersøgelse fik 12 meth-misbrugere intravenøs D-meth (0,25 og 0,5 mg/kg), L-meth (0,25 og 0,5 mg/kg), racemisk metamfetamin (0,5 mg/kg) eller placebo ved hjælp af et 6-sessioners, dobbeltblindt, placebokontrolleret, afbalanceret crossover-design. Perfektion!
Generelt gav d-meth og racemisk meth betydeligt længerevarende kardiovaskulære og subjektive effekter end l-meth. Selvom de maksimale virkninger af 0,5 mg/kg l-meth svarede til virkningerne af de doser, der indeholdt d-meth, forsvandt disse virkninger hurtigt.
Dosen på 0,5 mg/kg l-metamfetamin gav betydeligt færre subjektive effekter over tid end den sammenlignelige dosis af d-meth og racemisk meth. Undtagelsen var pengeværdien, som forblev den samme for alle doser indeholdende d-meth over tid. For de effekter, der blev forøget af den højere l-meth-dosis, svarede størrelsen til 0,25 mg/kg d-meth-dosis. I modsætning hertil gav dosen på 0,25 mg/kg l-meth kun få fysiologiske eller subjektive virkninger, ofte ikke større end placebo. Begge isomerer gav en dosis-respons-effekt for størstedelen af de subjektive mål.
Metamfetamin menes at udøve sine adfærdsmæssige virkninger ved at øge synaptiske koncentrationer af dopamin og noradrenalin i mellemhjernen ved en kombination af øget frigivelse og optagelseshæmning. Dopaminfrigivelse i nucleus accumbens ser dog ud til at være mest involveret i formidlingen af de givende effekter. Amfetaminerne interagerer med flere komponenter i monoaminsynapsen, herunder den neuronale transportør (optagelsestransportør), det vesikulære lagringssystem og monoaminoxidase. Rapporter indikerer, at disse virkninger på synapsen er stereoselektive, idet d-enantiomeren er mere potent end l-enantiomeren.
Stereoisomerer af metamfetamin frembringer markant forskellige dopamin-, noradrenalin- og serotoninresponser i forskellige hjerneområder hos rotter. D-meth (2 mg/kg) er mere potent til at frigive dopamin i caudatus end l-meth (12 og 18 mg/kg). Ved brug af in vitro-optagelses- og frigivelsesanalyser var d-metha 17 gange mere potent til at frigive dopamin end l-meth og signifikant mere potent til at blokere dopaminoptagelse (hæmningskonstant [Ki], 114+-11 nm versus 4840+-178 nm (sic!)). Disse forskelle i dopaminfrigivelse kunne forklare de signifikant større subjektive effekter produceret af d-meth (racemisk og 0,5 mg / kg) sammenlignet med l-meth (0,5 mg / kg) på flere foranstaltninger. Virkningerne af 0,5 mg / kg l-meth var mindre end endda en lavere dosis d-meth.
Desuden forsvandt de subjektive virkninger for l-meth relativt hurtigt og nåede baselineværdier 3 timer efter dosering sammenlignet med ca. 6 timer for d-meth. Peak ratings for arousal, elation, positivt humør og vigor var signifikant højere for doser indeholdende d-metha end for placebo og fortsatte med at stige over tid, mens l-meth (0,5 mg/kg) kun gav større ratings for arousal, som også forsvandt hurtigt (lavpunkt efter 1,5 timer).
Tidligere blev det rapporteret, at det kardiovaskulære system er mere påvirket af l-isomeren af amfetamin, hvilket kunne få os til at forvente et lignende eller større kardiovaskulært respons efter l-meth. I modsætning hertil øgede alle doser, der indeholdt d-meth, det systoliske og diastoliske blodtryk, hjertefrekvensen og frekvens-tryk-produktet signifikant, mens l-meth havde signifikant færre kardiovaskulære effekter.
Der blev også opnået interessante resultater i en undersøgelse fra 2017, hvor de lokomotoriske effekter af meta-enantiomerer blev undersøgt i mus.
De viste, at de psykostimulerende virkninger, der fremkaldes af l-meth, er lavere end dem, der fremkaldes af en tiendedel af dosis d-metha. Desuden var de farmakokinetiske parametre i plasma og de striatale koncentrationer af metamfetamin efter indgivelse af 10 mg/kg l-meth (som ikke fremkaldte psykomotorisk aktivitet) henholdsvis ca. 11 og 16 gange så høje som efter indgivelse af 1 mg/kg d-meth. På trods af at der er forskellige psykostimulerende virkninger mellem de to enantiomerer, blev der ikke fundet nogen signifikant forskel i de farmakokinetiske parametre i plasma ved 1 mg/kg.
For eksempel er virkningerne af D-meth på frigivelsen og optagelsen af dopamin i rottekaudat-synaptosomer angiveligt henholdsvis ca. 17 og 42 gange større end for l-meth, hvilket viste, at den maksimale dopaminkoncentration i rottekaudat efter s.c. administration af 2 mg/kg D-meth er ca. 2,3 gange så høj som efter administration af 12 mg/kg L-meth.
Samlet set indikerede resultaterne, at de psykostimulerende virkninger fremkaldt af d-meth er mindst 10 gange stærkere end dem, der er induceret af L-meth baseret på deres doser til inducering af psykomotoriske aktiviteter. Desuden skyldes de forskellige psykoaktive virkninger af enantiomerer ikke forskelle i plasmafarmakokinetik eller hjernekoncentrationer af metamfetamin/amfetamin efter indgivelse af de respektive enantiomerer.
Hvordan virker det?
De farmakodynamiske forskelle mellem isomerer kan forklares med metabolitten af d-metamfetamin, d-amfetamin. Selvom variationen i lægemiddelkoncentrationen i blodplasma for metabolitten amfetamin var betydeligt mindre end for moderstoffet metamfetamin, er amfetamin i sig selv et stærkt stimulerende middel i centralnervesystemet. Fordelingen af d-amfetamin i striatum er hurtig efter indtagelse af d-metamfetamin.34 Derfor kan den enantiomerspecifikke forskel i amfetamindisposition øge hjernens niveau af d-amfetamin og give betydelige virkninger på centralnervesystemet.
D-meth kan også aktivere alfa-adrenerge receptorer ved at frigive noradrenalin fra perifere sympatiske terminaler via monoamintransportmekanismer. In vitro er d-meths styrke til frigivelse af noradrenalin dobbelt så stor som l-meths, hvilket kan forklare de større kardiovaskulære virkninger, som vi observerede som reaktion på d-meth. Tidligere rapporter om mennesker viste, at systolisk blodtryk og diastolisk blodtryk stiger markant efter indtagelse af d-meth. Men nu er det klart, at hjertefrekvensen stiger, men kun lidt, og at frekvens-tryk-produktet stiger markant som følge af det øgede systoliske blodtryk.
Hvad med racemat?
Af interesse var det, at racemisk metamfetamin havde virkninger, der lignede virkningerne af den højeste dosis af d-meth. Det er logisk at antage, at på grund af de større kardiovaskulære og subjektive virkninger af d-isomeren er den racemiske blanding mindre givende som psykostimulerende middel, men resultaterne understøtter ikke dette. Der er ingen enkel forklaring på, hvorfor racemisk meth ofte er lige så potent som en tilsvarende mængde d-meth. Variationen af en lægemiddelkoncentration i blodplasma af d-meth eller l-meth givet som 0,25 mg/kg alene og variationen af den samme isomer, når den blev administreret som 0,25 mg/kg i den racemiske blanding, var ækvivalent, hvilket tyder på lignende farmakologiske virkninger mellem doser. Racemisk metamfetamin har dog mere end en additiv effekt sammenlignet med de tilsvarende doser af D/L-meth i den racemiske blanding. En mulig forklaring er, at forskellene kan være et resultat af metabolitten d-amfetamin. Både de subjektive og hjertemæssige virkninger af racemisk metamfetamin var ofte de samme som for den dosis, der indeholdt mere d-meth.
I modsætning hertil svarede en lavere dosis d-meth (0,25 mg/kg) ofte til den høje dosis l-meth (0,5 mg/kg). Dette tyder på, at adfærds- og hjerteaktivering af l-meth kan være et resultat af forskelle i receptordynamik eller kan virke gennem andre veje eller mekanismer end d-meth.
Halveringstid
Efter en dosis på 0,5 mg/kg af d- og l-meth var halveringstiden henholdsvis 10,3+-2,6 og 13,3+-3,5 timer.
Den gennemsnitlige halveringstid for l-meth var lidt længere efter racemisk administration.
Nogle konklusioner
D-meth, alene eller som racemat, giver flere subjektive og kardiovaskulære effekter end tilsvarende doser af l-meth. Selvom en
relativt stor dosis l-meth frembragte lignende maksimale subjektive og kardiovaskulære virkninger, forsvandt de hurtigere. Den enantiomerspecifikke forskel i dispositionen af d-amfetamin og den større dopamin- og serotoninrespons hos dyr med d-meth antyder farmakologiske mekanismer for de forskelle i respons, der er observeret med isomerer.
Racemisk metamfetamin har et misbrugspotentiale, der ligner det for d-meth. Det er sandsynligt, at graden af adfærdsmæssig eller kardiovaskulær toksicitet ved misbrug af racemiske blandinger er lav. L-meth ser ikke ud til at øge de toksiske virkninger af d-meth. De toksiske virkninger kan dog øges, især under gentagne doseringer, fordi de stereoselektive forskelle i farmakokinetikken for d-meth, l-meth og racemisk meth kan føre til en ophobning af l-meth.
Og hvis d-meth og racemat ikke glemmes, så er skæbnen for det isolerede l- den samme som for l-amfetamin. Men en lille smule bedre. I det mindste bruges l-meth nu som en sympatomimetisk vasokonstriktor, der er den aktive ingrediens i nogle næsestimulerende inhalatorer, der kan købes i håndkøb i nogle lande. Men som et rekreativt stof er chancerne små.
Tak for din tid.
Som altid, hvis du har tanker eller erfaringer om emnet, inviterer jeg dig til en dialog.
Jeg vil også gerne vide, om det er værd at fortsætte med at tale om stereoisomeri af stimulanser og rekreative stoffer.
Last edited:
