Introduktion
Methylphenidat (Ritalin; Concerta) syntesemetode kan læres i dette emne. Det er den enkleste måde at fremstille dette stof på, og det kræver ikke avancerede glasvarer, udstyr og særlige forhold som f.eks. højt tryk, inert atmosfære eller ekstremt lave eller høje temperaturer. Det sværeste problem ved denne syntese er sjældne forstadier såsom 1-Phenyl-2-(piperidin-1-yl)ethanon-1,2-dion. Ikke desto mindre kan man købe dem i specialbutikker.
Fire isomerer af methylphenidat er mulige, da molekylet har to chirale centre. Der skelnes mellem et par threo-isomerer og et par erythro-isomerer, hvoraf primært d-threo-methylphenidat udviser de farmakologisk ønskede effekter. Erythro-diastereomererne er pressoraminer, en egenskab, der ikke deles med threo-diastereomererne. Da lægemidlet først blev introduceret, blev det solgt som en 4:1 blanding af erythro- og threo-diastereomerer, men det blev senere omformuleret til kun at indeholde threo-diastereomerer. "TMP" henviser til et threo-produkt, der ikke indeholder nogen erythro-diastereomerer, dvs. (±)-threo-methylphenidat. Da threo-isomererne er energimæssigt favoriserede, er det let at epimerisere enhver af de uønskede erythro-isomerer ud. Lægemidlet, der kun indeholder dextrorotatorisk methylphenidat, kaldes undertiden d-TMP, selv om dette navn kun sjældent bruges, og det er meget mere almindeligt omtalt som dexmethylphenidat, d-MPH eller d-threo-methylphenidat.
Fire isomerer af methylphenidat er mulige, da molekylet har to chirale centre. Der skelnes mellem et par threo-isomerer og et par erythro-isomerer, hvoraf primært d-threo-methylphenidat udviser de farmakologisk ønskede effekter. Erythro-diastereomererne er pressoraminer, en egenskab, der ikke deles med threo-diastereomererne. Da lægemidlet først blev introduceret, blev det solgt som en 4:1 blanding af erythro- og threo-diastereomerer, men det blev senere omformuleret til kun at indeholde threo-diastereomerer. "TMP" henviser til et threo-produkt, der ikke indeholder nogen erythro-diastereomerer, dvs. (±)-threo-methylphenidat. Da threo-isomererne er energimæssigt favoriserede, er det let at epimerisere enhver af de uønskede erythro-isomerer ud. Lægemidlet, der kun indeholder dextrorotatorisk methylphenidat, kaldes undertiden d-TMP, selv om dette navn kun sjældent bruges, og det er meget mere almindeligt omtalt som dexmethylphenidat, d-MPH eller d-threo-methylphenidat.
Udstyr og glasvarer.
- Trehalset kolbe med rund bund;
- Magnetiskomrører;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatet;
- Laboratorieskala;
- Buchner-kolbe og tragt (eller lille Schott-filter);
- Roterende fordamper;
- Vakuumkilde;
- Bægerglas;
- Glasstang;
- Isvandsbad;
- HCl-tørgasapparat;
- Reflux-kondensator;
- TLC-sæt (valgfrit);
- Separat tragt;
- Konventionel tragt;
- Filterpapir;
- Flash-kromatografisæt;
- Laboratorietermometer (-10 °C til 50 °C) med kolbeadapter;
- Dryptragt;
- Erlenmeyer-kolber.
Reagenser.
- 1-Phenyl-2-(piperidin-1-yl)ethan-1,2-dion;
- p-Toluensulfonhydrazid;
- Saltsyre gas (HCl) vandfri;
- Diethylether (Et2O);
- Ethanol (EtOH);
- Toluen;
- Kalium-tert-butoxid;
- Tert-butanol;
- Destilleret vand (H2O);
- Natriumklorid (NaCl);
- Ethylacetat (EtOAc);
- Magnesiumsulfat (MgSO4);
- Methanol (MeOH).
Methylphenidathydrochlorid [Methylphenyl(piperidin-2-yl)acetathydrochlorid]
Kogepunkt: 327,6 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 224-226 °C;
Molekylvægt: 269,767 g/mol;
Densitet: 1,1 ± 0,1 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 298-59-9.
Fremgangsmåde
Trin 1: Til en opløsning af 1-phenyl-2-(piperidin-1-yl)ethan-1,2-dion ( 1 ) i dimethoxyethan blev der tilsat p-toluensulfonhydrazid ( 2 ) (1,1 ækvivalent) ved stuetemperatur. Denne opløsning blev afkølet til 0 °C, og vandfri HCl-gas boblede gennem opløsningen i 30 sekunder. Reaktionsblandingen blev forsigtigt tilbagesvalet i 3-12 timer med tilbagesvalingskondensator (som bestemt ved overvågning ved TLC). Opløsningen blev først afkølet til stuetemperatur, hvor der blev dannet et bundfald, og derefter yderligere afkølet til 0 °C. Diethylether blev tilsat for at fremkalde mere krystallisering. Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering, vasket med kold ether og fik derefter lov til at lufttørre for at give ren tosylhydrazon ( 3). Tosylhydrazonen blev omkrystalliseret i ether:ethanol (3:1) for at give nålelignende krystaller af ( 3) (80 %): Smeltepunkt: 191 °C.
Trin 2: Til en opløsning af tosylhydrazon ( 3) i toluen blev der tilsat en 1 M opløsning af kalium-tert-butoxid i tertbutanol (1,1 ækv.) dråbevis ved stuetemperatur. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling og overvåget af både tyndlagskromatografi (TLC) og af reaktionsblandingens farve. Den oprindeligt gule opløsning bliver lys orange, når diazoforbindelsen dannes. Efter 30 minutters tilbagesvaling vender opløsningen tilbage til en gul farve, og TLC viste intet udgangsmateriale. Reaktionsblandingen vaskes med vand (2 gange) og vaskes derefter med saltvand. De vandige portioner kombineres og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev kombineret, tørret over MgSO4, filtreret og inddampet. Den resulterende olie eller halvfaste blev oprenset ved flash-kolonnekromatografi. Yderligere oprensning ved omkrystallisering fra ether gav en enkelt diastereomer som hvide krystaller af ( 4) (60 %; threo:erythro 6:1): Smeltepunkt: 87 °C.
Trin 3: Til en opløsning af B-lactam ( 4) i MeOH ved 0 ° C blev vandfri HCl-gas forsigtigt boblet gennem opløsningen i ca. fem minutter. Reaktionsblandingen fik lov til at røre ved stuetemperatur i 1-5 timer (indtil alt udgangsmateriale var væk ved TLC). Opløsningsmidlet blev inddampet, og det resulterende faste stof blev tritureret med ether. Det offwhite faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med ether for at give et aminsalt. Dette blev omkrystalliseret i MeOH-ether for at give hvide krystaller af ( 5) (86%); smeltepunkt: 206 ° C.
Last edited:
Jeg vidste ikke, hvor meget syre der skulle dryppes, så jeg fulgte bare min fornemmelse.