Tehkem selgeks: on olemas ainult üks "tüüp" MDMA-d.

[triptonaut123]

Et olla õiglane ja teemas püsida, on ainult üks 3,4-metüleendioksümetamfetamiin (MDMA). Teist MDMA-d 100% puhtal kujul tõesti ei ole, sest nimi tähistab teatud molekuli. Võite vaielda nii palju kui tahate, et lisandid mõjutavad mõju jne ja süntees on keeruline ning 100% puhast MDMA-d müüakse harva illegaalsetes ringkondades, kuid see on OP-i väite kõrval.

 

[Richardrahl]

Kas te lisate hüdraadid jne.

 

[Richardrahl]

siin varem üksikasjalikult kirjeldatud mitmekomponentsete tahkete vormide olemus on selline, et soolade, kokristallide ja hüdraatide vahel on märkimisväärne kattuvus (skeem 2), ja see võib tekitada raskusi klassifitseerimisel. Seda silmas pidades on autorite tugev üksmeel, et kokristallid tuleks selle ja mitmete muude põhjuste tõttu loomulikult rühmitada sooladega:
-Arvestades, et erinevus soola ja kokristalli vahel võib olla vaid prootoni liikumine umbes 1 Å võrra, kas on mingit põhjust, miks tahkes vormis esineva koostoime tüüpi peaks tegelikult kasutama selle klassifitseerimiseks? Näiteks võiks toimeaine sipelghappesolvaadi liigitada solvaadiks, kokristalliks või soolaks. Kuid ainult kahe komponendi vahelise koostoime olemus ütleb, kuidas sellist molekulaarkompleksi klassifitseerida. Kas selle koostoime olemus on üldse oluline farmaatsiateaduse ja kliinilise tulemuslikkuse seisukohalt?
-Soola-kokristalli kontiinumi" (17) küsimust, mille tõstatas FDA, ei ole uuritud piisavalt põhjalikult ega põhjalikult, et teha järeldusi selle nähtuse sageduse või tähtsuse kohta. Lisaks muutub see vaieldavaks, kui soolad ja ravimikookristallid rühmitatakse kokku.
-Kokristallidel on sarnaselt sooladele määratletud stöhhiomeetria ja sarnased lahuse eritumisomadused, nagu ühise komponendi mõju (sarnaselt soolade ühise iooni mõjule), mitmekordne ionisatsioon (toimeaine ja kaasmoodustaja) ja assotsiatsioon (eneseassotsiatsioon ja kompleksimine).
-Sarnaselt sooladele on ka kookristallidel lahustuvusprodukt (Ksp) ja pHmax (mis määrab kookristalli termodünaamilise stabiilsuse piirkonna). (18) Need omadused on ülimalt olulised toimivusaspektide ja analüütiliste menetluste puhul, mida kokristallid nõuavad (näiteks koformeri tase, ühised komponendid), et anda mõistlik kinnitus nende ohutuse ja tõhususe kohta.
-On juba turul olevaid ravimeid, mida võiks liigitada kokristallideks. Kofeiintsitraat, (19) Depakote (naatriumvalproaadi valproiinhappe kokristall), (20) ja eskitalopraamoksalaat turustatakse sooladena, kuid neid võiks meie esitatud määratluse kohaselt klassifitseerida kokristallideks.
-Polümorfism kokristallides (erinevad pakendikorraldused sama koostise korral, nt karbamasepiin: sahhariin (21) (joonis 3), piroksikaam: 4-hüdroksübensoehape (11d) ja kokristallide hüdraadid) (22) trotsivad ideed, et kokristallide moodustajad mängivad sama rolli kui abiaine. Pigem on kokristallid uudsed tahked vormid, mida saab patenteerida (23) ja mis teadaolevalt muudavad füüsikalis-keemilisi omadusi, näiteks lahustuvust mõlemas suunas.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Mitte mina "kaardid" Oma A-taseme (Ühendkuningriigi versioon keskkoolist) ajal tegin otsuse jätta kunstikursus ära ja asuda keemia juurde. Mul oli kooliajal hakanud keemia väga meeldima ja lõpuks tundus see mulle parem variant õppimiseks kui kunst, mis tundus liiga abstraktne - keemia on ju täpne ja etteaimatav? Nende aastate ja hilisema keemiaõpingute jooksul õppisin aga midagi muud: teadus ei ole täpne ja meie arusaamad arenevad pidevalt. See hakkas tunduma kui järeleandmatu katse panna üha keerulisemad ümmargused pulgad kandilistesse aukudesse.


Olles seda öelnud, ei ole nii, et nende inimlike teaduslike püüdluste tulemused ei oleks hämmastavad ja vajalikud, sest nende hulka kuuluvad ka insener-tehnilised ja meditsiinilised saavutused. Küsimus on selles, et isegi need saavutused on ebatäiuslikud; neid ei mõisteta alati täielikult ja nendega võivad kaasneda riskid. Nii nagu ehitusel, mis võitis auhindu ehitusliku ja arhitektuurilise hiilgavuse eest, võib olla tundmatuid vigu ja see võib aastaid hiljem ebaõnnestuda, võib ravim, mis on osutunud oma sihtnäidustuses väga tõhusaks, tuua kaasa tundmatuid kõrvalmõjusid, mis ilmnevad pärast müügiloa andmist.


See taust aitab mul mõista, miks MDMA, tuntud molekuli, mis töötati esmakordselt välja 1912. aastal ja mille Merck patenteeris 1914. aastal, keemia ei ole täpne, ei ole veel täielikult teada ning nõuab endiselt üksikasjalikke, rangeid analüüse ja kontrolle.

Ja miks ei lahustu lihtsalt lihtsalt vees. Ma arvan, et see viimane argument on ka kõige tugevam teie vastu. . Kui inimesed ei boof seda panna seda vees jne jne jne jne jne. isegi pärast mitmekordset ümberkristalliseerimist multuple lahustites, et MDMA hakkas nägema nagu puhas meta killud, kuid ikka veel probleeme vees või suu kaudu. see on suurepärane biosaadavus 60-70% vahemikus mingi lendab aknast välja, kui ma ümberkristalliseeritud MDMA, et näha välja nagu puhas met. Minul ja paljudel teistel inimestel oli see ikka veel kummaliselt ikka tundus puudulik?


Seega on molekuli tee varajase faasi API-st ja ravimpreparaadist kuni kommertsliku tooteni iteratiivne. See hõlmab sünteesi, võimalike lisandite, isomeeride, kristalliliste vormide ja füüsikaliste omadustega seotud arusaamade suurenemist - kõiki neid tuleb täielikult kontrollida ja mõista, sest need võivad mõjutada ravimi ohutust ja farmakoloogiat.

MDMA keemia ei ole iseenesestmõistetav ja nõuab ekspertiisi, et jõuda kaubandusliku standardini, mida me vajame, et tagada patsientide juurdepääs ja ohutus mastaabis. Siiski ei tohiks eeldada, et me lõpetame selle ühendi keemia tundmaõppimise; muudatused tootmisprotsessis, mastaabis ja toote koostises võivad tuua kaasa uusi väljakutseid ja õppetunde.

MDMA kaubanduslik keemia: teadusuuringutest patsientidele kättesaadavuseni

Kirjutas Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin Spring 2020: Vol. 30, nr. 1 Laadige see artikkel alla. Peaaegu 20 aastat tagasi, ülikooli viimase aasta jooksul, kui me õppisime keemia bakalaureuseõppes, arvasin, et kaks kaasüliõpilast ja mina olime mässajad, kuna soovitasime, et meie orgaaniline...

maps.org

 

[Richardrahl]

Ma tahan ka öelda, et ma ei tea jama sellest, kuid seal peab olema midagi, et teised inimesed mõistavad paremini kui mina. ja on kraadi, kuid ausalt öeldes arvan ma, et tõelised professionaalid isegi inimesed, kes toodavad 100s kilo on ikka puudu midagi võib-olla nick liiva või teised võiksid teada ... kuid siis jälle MAPS ei ole isegi palju rohkem infot vs mina või teised ....

 

[Richardrahl]

Uskuge mind mees see EI ole nii lihtne...

, see ei ole väga keeruline ja on kergesti vees lahustuv. Ma arvan, et see viimane argument on ka kõige tugevam sinu vastu. Mao lagundab MDMA mis tahes kujul, sest see on nii kergesti lahustunud. See on suurepärase biosaadavusega 60-70% ulatuses. Kui te olete nii mures MDMA polümorfismi pärast, siis lahustage oma kraam vees, ei ole enam polümorfismi, vaid lihtsalt MDMA molekulid vees.

 

[Richardrahl]

Ma kinnitan, et me oleme visanud vette mitut liiki erinevaid mdma, lisanud rohkem mdma, BOOFED seda, IM/IV. See on sub par mdma põhjustatud, ebapuhtused, polümorfism ja samamoodi

 

[triptonaut123]

Ma saan aru, kutt, MDMA ei tundu sulle samamoodi, sa oled seda peaaegu 40 aastat võtnud. See tegi teie ajule numbri, ja isegi kui see ei teinud, teate liiga palju ja maagia on kadunud. Inimesed on rääkinud MDMA maagia kadumisest juba 80ndatest alates, see pole midagi uut. Kui ma oma naist 40 aastat nukun, siis see ei ole enam sama, mis esimesel kuul, seda pole häbi tunnistada. Kui ma võtan MDMA-d, tunnen ma peaaegu täielikku efekti, kuid see ei ole ikka veel sama, midagi on puudu. Ma ei süüdista selles ühendit, see on täiesti puhas, lihtsalt masin (minu aju) tajub seda teisiti. Kui ma tutvustan sõbrale (ja ma tegin seda mitu korda), saavad nad eluaegse kogemuse. Nad räägivad sellest 10 aasta pärast, ja ma tean, et nad räägivad, sellepärast ma seda teen. Aga ma tean ka, et see tunne on minu jaoks kadunud.

See on ilmselt minu viimane postitus selles teemas, sest mul on tunne, et ma räägin siin seinaga. Leidke mulle üks näide vees lahustuva ravimi kohta, millel on kirjanduses probleeme polümorfismiga. Sul on väga raske, ma garanteerin sulle seda. Ja kui sa leiad midagi apolaarse poole pealt, siis tead, mis on lahendus? Jah, tehke sellest sool. Definitsiooni järgi ei ole igal molekulil, mis on sisse võetud, kui see kõigepealt täielikult vees lahustatakse, polümorfismiprobleeme.

 

[Richardrahl]

Maagia kadumine" ei selgita probleemi, sest alternatiivset mõju profiili on kogenud MDMAga alles hiljuti tutvunud kasutajad, sealhulgas MDMA VIRGINS ja kasutajad, kellel on lühike kasutusajalugu. Samuti kogevad paljud kasutajad, kes on kogenud seda alaväärtuslikku MDMA-d, edasi traditsioonilist MDMA-d teistest tootepartiidest, ilma et kogemus kaotaks kvaliteeti.....

Ja ma ütlen teile MAN MUL oli MDMA, mis 100% nägi välja nagu klaas, mida ma isiklikult ümberkristalliseerisin nagu mitte ükski teine 3-4 korda Dh20, atsetooni ja MEOH ... see läbib FTIR... panna vette või võtta normaalselt ja idk mida öelda see oli Subpar mõju .... Olen kindel, et on asju, mida me ei tea. Kas see on polümorfid, mis mõjutavad lahustuvust ja desillusiooni vedelikus või mida mina ja paljud teised ei tea

Mina Ise pärast seda partiid kohtasin MDMADOTCOMi tõesti head partiid ja ka mu sõbranna. Siis kohtas rämpsu. Ma olen auctually võrrelda mõlemad need kristallid FTIR abil

Mul on olnud ka mdma tehtud safrolist penta manufacturingist enne mdmadotcomi partiid, kuid inimesed vajasid 300+mg see tundus välja, kuid läbis gcms ja ebaõnnestus NMR.

Ma olen ka pärast seda 300mg asja kohanud häid partiisid.. idk mis see on, aga ma olen seda puhastanud nii, et see näeb tõesti hea välja, pannakse vette jne. Ja see on tõesti tõesti tõesti väga kummaline mees... palju rohkem kui silmale tundub

 

[Richardrahl]

Ma saan aru, kutt, MDMA ei tundu sulle samamoodi, sa oled seda peaaegu 40 aastat võtnud. See tegi teie ajule numbri, ma ei usu, et Sina mõistad seda.

Sest mul on pärast 2007. aastat olnud nii häid kui ka halbu partiisid. Ja hästi 2021/22 olen leidnud hea kvaliteediga mdma. Ja halb partii pärast. See on def midagi. Mida ma ei tea. Ja ei. Pannes selle tõesti puhta mitme ümberkristalliseerumise FTIR testitud mdma vette... ikka oli puudulik mõju.. tagasi mdmadotcomi partii juurde minnes oli see hea. Tagasi rämpsu toote juurde oli see rämps. Proovin mdmadotcom uuesti pärast proovimist rämpsu ja ootan...

See töötab nagu oodatud

MdmaDOTCOM partii pärast ja mõned teised see ei ole oluline boofed või vees või mida see lihtsalt töötas. Kurb, et mul ei ole enam ligipääsu NMR-le, et paremini vaadata

 

[Richardrahl]

Leidke mulle üks näide vees lahustuva ravimi kohta, millel on kirjanduses probleeme polümorfismiga.

ok ill bite

Abbott Laboratories'i retroviirusevastase ravimi Ritonaviiri tagajärjed, mida kasutatakse HIV-infektsiooni ja AIDSi raviks, ja probleemid polümorfismiga ei ole veel üldiselt mõistetud. Ülemaailmne farmaatsiatööstus ei ole veel laialdaselt polümorfismi suhtes meetmeid võtnud, mistõttu tasub seda lugu korrata.


1996. aastal tõi Abbott turule tõhusa proteaasi inhibiitori Norvir®, mille väljatöötamine oli ettevõttele maksma läinud üle 200 miljoni dollari. Ravim oli formuleeritud kapseldatud etanooli/vee lahusena. 1998. aasta suvel katkesid ravimi tarned, kuna ühes USA tehases ja hiljem Itaalia tehases ilmnes uus kristallvorm (polümorfism). Sellel uuel, termodünaamiliselt stabiilsemal polümorfsel vormil olid varasemast materjalist väga erinevad füüsikalised omadused ja Abbott oli sunnitud ravimi müügilt kõrvaldama. Uus vorm ebaõnnestus lahustamiskatsetes ja sadestus kapslites. Ettevõte kaotas hinnanguliselt 250 miljonit dollarit müügist ning sadu miljoneid dollareid, kui ta üritas taastada algset polümorfi, samal ajal kui toode oli turult kõrvaldatud. Kahtlemata ei aidanud toote puudumine paljusid AIDSi põdejaid. Ilmselt juhtus see, et tootmise käigus saadud laguprodukt oli algatanud teise kristallilise vormi, teise polümorfi tekkimise.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polümorfismi mõju ravimite tootmisele

Teades ravimi aine polümorfismi, peab geneeriline farmaatsiateadlane välja töötama preparaadi, mis ületab polümorfismi mõju. Väga hästi vees lahustuvad ühendid ei mõjuta bioekvivalentsust, sest iga ravimi biosaadavuse esimene samm on lahustumine. Ainus mõju, mis polümorfismil võib olla väga hästi vees lahustuva ühendi puhul, on seotud valmistatavusega. On teatatud [1], et osakeste kuju ja pulbri tihedus

Kuid mdma kasutajad on enne vette minekut purustanud selle...

Polümorfismi mõju preparaadi bioekvivalentsusele

Nagu ritonaviiri näitel näidati, on polümorfismi peamine mõju seoses ravimi lahustumisega. Lahustumine on bioekvivalentsuse eeltingimus, kuna ravim peab kõigepealt lahustuma, enne kui see saab seedetraktist imenduda [18]. Üldiselt on kõige stabiilsema polümorfse vormi lahustuvus kõige madalam. Kuna bioekvivalentsus on suhteline biosaadavus, siis halvasti lahustuvate ühendite puhul tuleb polümorfism ületada ravimvormi keemia abil, mis on

Kokkuvõte
Ravimpreparaadi polümorfide mõju geneeriliste ravimite väljatöötamisele on seotud ravimi lahustuvuse ja ravimpreparaadi lahustumisega. Kui polümorfismi olemasolu on kirjanduse kaudu kindlaks tehtud, tuleb hinnata olemasolevat raviainet. Ravimpreparaadi lahustuvuse põhjal saab välja töötada ravimpreparaadid. Halva lahustuvusega ühendite puhul tuleb preparaat välja töötada nii, et polümorfismi mõju

 

[Richardrahl]

Lahustuvuse tähtsus ravimite biosaadavusele

Lahustuvus on lahustunud aine võime lahustuda lahustis, et moodustada lahustunud aine homogeenne lahus lahustis. Seda omadust mõjutavad temperatuur ja rõhk[17]. Tüüpilised vees lahustuvused on esitatud mitmes farmakopöas, sealhulgas USA farmakopöas(tabel 1).
Lahustuvus on ravimite oluline omadus, sest nad peavad lahustuma, et imenduda läbi membraanide ja jõuda toimeaine kohale. Sellest tulenevalt on lahustuvus üks kõige kriitilisemaid ja olulisemaid parameetreid, mis mõjutab ravimi biosaadavust, st ravimi võimet olla sobivas kontsentratsioonis toime kohas kättesaadav, sõltumata ravimvormist ja manustamisviisist.


Lahustuvuse parameetri olulisust kinnitab biofarmatseutiline klassifikatsioonisüsteem (BCS)[24], mis on teaduslik raamistik ravimite klassifitseerimiseks nende vesilahustuvuse ja soolestiku läbilaskvuse alusel[22,25]. BCS võtab arvesse kolme peamist tegurit, mis reguleerivad ravimi imendumise kiirust ja ulatust kohe vabanevatest tahketest suukaudsetest ravimvormidest: (1) lahustumine, (2) lahustuvus ja (3) soolestiku läbilaskvus. Vastavalt BCS-le liigitatakse raviaineid järgmiselt:

• Klass 1: kõrge lahustuvus-kõrge läbilaskvus.
• Klass 2: madal lahustuvus-kõrge läbilaskvus.
• Klass 3: kõrge lahustuvus-madal läbilaskvus.
• klass: madal lahustuvus - madal läbilaskvus
  
  
  Tegelikult on näidatud, et erinevused ühe ja teise polümorfi lahustuvuse vahel on tavaliselt väiksemad kui 2-kordne[34] või harvemini 5-kordne[35]. Seega, kuigi polümorfi lahustuvus võib algühendiga võrreldes veidi paraneda, võib selle eelise tasakaalustada asjaolu, et see on ka vähem stabiilne kui algühend, ja seega ei pruugi selle polümorfi valimisel algühendi ees olla mingit eelist. Tegelikult kipuvad metastabiilsemad ja paremini lahustuvad vormid suhteliselt lühikese aja jooksul muutuma termodünaamiliselt stabiilsemaks vormiks. Spetsiifiliste abiainete või konkreetsete keemiliste ja/või tehnoloogiliste protsesside olemasolu võib kiirendada üleminekut tahkesse olekusse[36,37]. See üleminek võib toimuda vastavalt metastabiilsete vormide suhtelisele termodünaamilisele stabiilsusele või kiirendada ühe polümorfi seemnete olemasolu teises, millel on olulised tagajärjed kliinilisele praktikale, nagu see oli ritonaviiri puhul (vt konkreetne lõik).
  Solvaadid, mida ebasobivalt nimetatakse ka pseudopolümorfideks[38], on kristallilised tahked ained, mis sisaldavad kristallstruktuuris kas stöhhiomeetrilisi või mittestöhhiomeetrilisi lahustiosasid. Kui lisatud lahusti on vesi, nimetatakse solvaati hüdraadiks[27]. Üldiselt ei ole soovitav kasutada ravimite ja farmaatsiatoodete puhul solvaate, kuna orgaanilise lahusti jäägid võivad olla toksilised; kõikide orgaaniliste lahustite kohta inimtoiduks ettenähtud toodetes kehtivad eeskirjad kehtestavad konkreetsed piirangud, kui palju on lubatud igapäevane kokkupuude lahusti jääkidega preparaadis.
  Ravimi lahustuvus ja lahustumiskiirus võivad erinevate solvaatide ja eelkõige hüdraatide puhul oluliselt erineda. Ravimite solvaate ja hüdraate käsitlevad olulised ülevaated on Morrise[39] ning Khankari ja Granti[11] ülevaated.
  Hüdraatide lahustumiskiirus võib olla kiirem või aeglasem kui vastava veevaba vormi puhul, kuigi sagedamini on esimesed aeglasemad kui viimased[40], võib-olla seetõttu, et lahustumisel on ravimimolekulil vähem kohti, mis on veega koostoimimiseks kättesaadavad. Klassikaline näide on teofülliini anhüdraat, mis lahustub kiiremini kui selle hüdraatvorm[41,42].
  Teistel juhtudel on hüdraatvormil kiirem lahustumine kui selle veevabal kujul: näiteks leiti, et erütromütsiini dihüdraat lahustub märkimisväärselt kiiremini kui monohüdraat ja veevaba vorm[43,44].
  Glibenklamiid on isoleeritud pentanooli- ja tolueenisolvaatidena ning need solvaadid näitasid suuremat lahustuvust ja lahustumiskiirust kui kaks polümorfi, mis ei ole lahustunud[45].
  Hüdraatide ja veevabade vormide füüsikaline stabiilsus sõltub tugevalt keskkonna suhtelisest niiskusest ja/või temperatuurist[46,47,48] ning üleminekud ühelt vormilt teisele toimuvad säilitamistingimuste ja/või tehnoloogilise töötlemise muutumise tagajärjel[37,49].
  Eelkõige võivad veevaba vormi üleminekud hüdraatideks toimuda lahustumise ajal ravimi ja vahendi piiril ning mõjutada lahustumiskiirust ja võib-olla ka biosaadavust[46].

Järgnevalt esitatakse mitu näidet raskesti lahustuvate ravimite kohta, mille puhul polümorfsed probleemid osutusid oluliseks.

5.1. Klooramfenikoolpalmitaat

Aastakümneid vana klassikaline näide polümorfismi tähtsusest biosaadavusele on klooramfenikoolpalmitaat, antibiootiliste omadustega klooramfenikooli eelravim, mis töötati välja eesmärgiga saada meeldivama maitsega derivaat[64]. Klooramfenikoolpalmitaat esineb kolmes polümorfses vormis[65,66,70,71], stabiilne vorm A (bioloogiliselt mitteaktiivne modifikatsioon), metastabiilne vorm B (aktiivne modifikatsioon) ja ebastabiilne vorm C[67], mida on hiljuti tänu edusammudele analüütilistes meetodites täielikult iseloomustatud[68,69]. Polümorf A on termodünaamiliselt stabiilne, kuid selle imendumine inimestel on oluliselt väiksem kui polümorfi B[72], sest vorm B lahustub kiiremini kui vorm A ja on palju suurema lahustuvusega[73]. See lahustuvuse erinevus põhjustab tõenäoliselt erinevust estrite hüdrolüüsi kiiruses ja seega erinevust suukaudses imendumises, kui arvestada, et klooramfenikoolpalmitaat peab enne imendumist hüdrolüüsima soolestiku esteraaside poolt[74]. Neid tulemusi tõestas ka stabiilse polümorfi A poolt saavutatud madal seerumitase, samas kui metastabiilne polümorf andis sama annuse manustamisel palju kõrgema seerumitaseme[75].

5.2. Oksütetratsükliin

Kuigi juba aastaid on erinevatest uuringutest teada, et oksütetratsükliini sisaldus patsiendi veres erineb sõltuvalt oksütetratsükliini kapslite tarnijast[77] või et oksütetratsükliini tablettide in vitro lahustumisnäitajad erinevad sõltuvalt erinevatest allikatest[78], on alles hiljuti neid erinevusi seostatud erinevate polümorfide esinemisega[76]. A-polümorfist valmistatud tabletid lahustusid oluliselt aeglasemalt kui B-polümorfist valmistatud tabletid: A-polümorfi sisaldavad tabletid lahustusid 30 minuti jooksul umbes 55% ulatuses, samas kui B-polümorfi sisaldavad tabletid lahustusid samal ajal peaaegu täielikult (95%). Oksütetratsükliini polümorfide füüsikalisi ja keemilisi omadusi iseloomustavad edasised uuringud oleksid kasulikud, kuna kirjanduses puuduvad hiljutised tööd.

5.3. Karbamasepiin

Epilepsia ja kolmiknärvi neuralgia raviks kasutatava ravimi karbamasepiini väga erinevad polümorfsed vormid avastati klassikaliste kristallisatsioonimeetodite abil ja neid iseloomustati täielikult füüsikalis-keemiliselt[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Hiljuti hõlbustas kristallitehnoloogiline disainistrateegia 13 uue karbamasepiini kristallilise faasi supramolekulaarset sünteesi[90].
Kuigi erinevad uuringud näitasid, et karbamasepiini veevaba ja dihüdraatvormidel on inimestel sarnane farmakokineetika[92], ning teine uuring näitas, et karbamasepiini geneerilise ja uuendusliku toote biosaadavus ei erine[93], on teatatud mitmetest kliinilistest ebaõnnestumistest karbamasepiiniga[94,95]. Eelkõige täheldati mitmeid probleeme karbamasepiini geneeriliste tablettidega, mis võeti tagasi kliiniliste ebaõnnestumiste ja lahustumismuutuste tõttu[96]. Arvati, et erinevused kliinilistes parameetrites ja korratu kliiniline käitumine eri partiide ja tarnijate karbamasepiini geneeriliste tablettide puhul olid tingitud niiskuse omastamisest ladustamise ajal. Tegelikult on hästi teada, et veevaba karbamasepiin muundub dihüdraadiks 1 tunni jooksul, kui veevaba vorm suspendeeritakse vees[91]. Hiljuti kinnitati, et karbamasepiini esialgne lahustumiskiirus oli järjekorras III vorm > I vorm > dihüdraat, samas kui AUC väärtuste järjekord oli I vorm > III vorm > dihüdraat. See erinevus võib olla tingitud kiirest muundumisest III vormist dihüdraadiks seedetrakti vedelikus[97].

5.4. Ritonaviir

Ritonaviiril, proteaasi inhibiitorite klassi kuuluval antiretroviirusravimil, mida kasutatakse HIV-1 infektsioonide raviks, leiti olevat polümorfism, mis mõjutab tugevalt lahustuvust ja lahustumiskiirust. Algselt kirjeldati ainult ühte ravimvormi, mis oli formuleeritud pehmete geelkapslitena, mis sisaldasid etanool/veelahuse molekuli. Kaks aastat pärast toote turuletoomist jäid mitmed partiid lahustumisnõuded täitmata. Avastati uus termodünaamiliselt stabiilne II vorm, kuid see vorm sadestus lahusest välja, omades ~50% väiksemat sisemist lahustuvust kui võrdlusvorm. See sundis tootjat lõpuks esialgset ravimvormi turult tagasi võtma[36] ja seda uuesti õlises kandevahendis formuleerima.
Kasutades tahkete ainete spektroskoopia ja mikroskoopia meetodeid, sealhulgas tahkete ainete NMR, lähiinfrapunaspektroskoopia, pulberröntgendifraktsiooni ja röntgenikiirguse monokristallid, leiti, et ritonaviiril on konformatsiooniline polümorfism kahe unikaalse kristallvõrega, millel on oluliselt erinevad lahustuvusomadused[98]. Lisaks tuvastati HT-skriininguga kokku viis vormi, kaks tuntud vormi ja kolm tundmatut[60].

5.5. Atorvastatiini kaltsium

Atorvastatiinkaltsium on 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (HMG-CoA) reduktaasi inhibiitor, millel on tugev võime vähendada vere kolesteroolisisaldust. Atorvastatiini, mis on statiinide seas kõige eelistatum molekul, töötas välja ja turustas Pfizer kaubamärgi Lipitor® all[121] ning oli kuni selle patendi kehtivuse lõppemiseni 2011. aastal USAs enim müüdud ravim. Atorvastatiin on ebastabiilne ja hüdroksühappeline vorm (HF) muundub laktoonvormiks (LF), mis on 15 korda vähem lahustuv kui hüdroksühappeline vorm[103,104]. See atorvastatiinkaltsiumi ebastabiilsus, mis viib halva lahustuvuseni (0,1 mg/ml), on peamine põhjus ravimi madala biosaadavuse jaoks pärast suukaudset manustamist: ATC absoluutne biosaadavus on ainult 14%[105].
Patenteeritud on vähemalt 60 polümorfset vormi/solvaati/ hüdraati[99,100,101] ja mitmed ravimifirmad töötavad välja või on välja töötanud erinevatel atorvastatiinkaltsiumi polümorfidel põhinevaid geneerilisi ravimpreparaate.
Patendi kehtivuse lõppemise tõttu toodavad mitmed ettevõtted atorvastatiinkaltsiumi toimeainet (API), mis on turul saadaval stabiilse kristallilise polümorfi I või amorfse vormina. Polümorfsete lisandite esinemine turustatud atorvastatiinkaltsiumis (API) ei olnud ebatavaline, millel olid tagajärjed ravimi biosaadavusele ja stabiilsusele[102].

5.6. Aksitiniib

Aksitiniib on endoteeli kasvufaktori türosiinkinaasi inhibiitor, mis katkestab kasvaja angiogeneesi ja takistab seega vähirakkude kasvu. Tugeva molekulaarse paindlikkuse tõttu on avastatud 60 solvaati, solvaatide polümorfi ja viis veevaba vormi[106,107,108,109]. Kaubanduslik preparaat kaubandusliku nimetuse Inlyta® all sisaldab stabiilset veevaba vormi. Ebatavaliselt ei viinud tavapärased kristallisatsioonimeetodid selle kõige stabiilsema polümorfi avastamiseni, vaid see saadi ebatavalise meetodi abil, mille puhul solvaadid sulatati kõrgel temperatuuril. Eksitiniibi kõige stabiilsema polümorfi saamiseks oli oluline desolvatsioonitee mõistmine[107].

5.7. Fenüülbutasoon

Fenüülbutasoon on tugev reumavastane ravim, mis esineb erinevates polümorfsetes[110,111,112] ja solvatud vormides[113]. Kahe erineva polümorfse vormi vahel on esile toodud erinevad lahustuvused, lahustumiskiirused ja suukaudne imendumine[114].

5.8. Rifaksimiin

Rifaksimiin on rifamütsiini sünteetiline derivaat, millel on väga madal seedetrakti imendumine, kuid millel on sellegipoolest lai antibakteriaalse toime spekter[115,116,117]. Euroopa farmakopöa kohaselt esineb rifaksimiinil kristalliline polümorfism[118] ja on kirjeldatud mitmeid polümorfseid (α, β, γ, δ, ε)[119]. Kaubanduses kasutatakse termodünaamiliselt kõige stabiilsemat vormi, polümorfi α. In vitro uuringud näitavad nende polümorfide erinevaid lahustumis- ja lahustumiskiirusi ning in vivo uuringutes koertel leiti erinevad farmakokineetilised mustrid, kusjuures δ- ja γ-polümorfidel on suurim süsteemne biosaadavus[119]. Blandizzi jt[120] võrdlesid ühte geneerilist rifaksimiini preparaati kaubamärgiga (viimane sisaldas ainult polümorf-α) ja leidsid, et enamik PK parameetreid, nagu suurim saavutatud kontsentratsioon plasmas (Cmax), kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ja kumulatiivne eritumine uriiniga olid pärast geneerilise rifaksimiini manustamist märkimisväärselt kõrgemad. Geneerilise preparaadi röntgendiffraktsiooni analüüs näitas nii rifaksimiini-α kui ka amorfse rifaksimiini olemasolu, mis võis kaasa aidata geneerilise preparaadi suurenenud süsteemsele biosaadavusele.


Uue ravimi heakskiitmiseks sätestab USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) ravimi toimeaine suunis, et ravimi toimeaine polümorfide, hüdraatide ja amorfsete vormide avastamiseks tuleb kasutada "asjakohaseid" analüütilisi protseduure ning rõhutab ka ravimi toimeaine kristallvormi kontrollimise tähtsust tootearenduse eri etappides[122].
Kaasaegsed meetodid, nagu ss-NMR ja NIR, võimaldavad tuvastada polümeore ravimvormides (piirides) ja peaksid aitama parandada polümorfide mehaanilist mõistmist tulevastes uuringutes[123]. Kiire ja kergesti rakendatavad meetodid, nagu DSC, võimaldavad väga kiiresti ja täpselt määrata erinevate polümorfide lahustuvust[124]. Parema lahustuvuse ja biosaadavusega kristallvormide valimine on võimalik, kui kohaldatakse asjakohaseid strateegiaid, et tagada ravimi stabiilsus ravimi säilivusaja jooksul. Kristallide üleminekute hindamine asjakohaste analüütiliste tehnoloogiate abil aitab ennustada soovimatuid muundumisi ravimi kõlblikkusaja jooksul.

 

[Richardrahl]

Lahustumine ja lahustuvus on bioekvivalentsuse eeltingimus, kuna ravim peab kõigepealt lahustuma, enne kui see saab seedetraktist imenduda, nii et me võime kokku leppida, et ok ok. Ja kui me purustame mdma peeneks partle ja teeme Molly vee või mis iganes kõik threoy peaks toimima/ olema sama Aga...


Kristallilised hüdraadid on farmatseutiliselt oluline kristalliline vorm. Hinnanguliselt üks kolmandik toimeainetest on võimeline moodustama hüdraati.27 Vee molekuli(de) lisamine kristallvõrega muudab ravimi füüsikalist struktuuri ja omadusi, sealhulgas muudab mõõtmeid, kuju, sümmeetriat ja ühikrakku.28 Need muutused põhjustavad erinevusi farmaatsiatoodete omadustes, näiteks lahustuvuses ja keemilises stabiilsuses.28 Lahustuvust prognoosivas mudelis tuleks arvesse võtta füüsikalise struktuuri ja omaduste muutumist, mis toimub hüdraadi moodustumisel; enamik lahustuvuse hindamise meetodeid lähtub siiski kas kõige stabiilsemast veevabast kristallvormist või ei arvesta erinevate kristallvormide, sealhulgas hüdraatide mõju. See võib olla problemaatiline, arvestades, et metastabiilne veevaba vorm on osutunud 2, 3 ja isegi 22 korda lahustuvamaks kui selle hüdraat.29-30 Selle tulemusena oleks teoreetiliselt oodata, et vees lahustuvuse hinnangud, mis põhinevad ainult veevabal kristallvormil, kalduvad ennustama vees stabiilsemat hüdraati moodustava ravimi lahustuvust liiga kõrgelt.

Polümorfide lahustuvussuhte prognoosimiseks on välja töötatud teoreetiline mudel31 . Siiski puuduvad mudelid, mis võtaksid arvesse hüdraatide puhul esinevaid täiendavaid energiaid või seda, kuidas need energiaid mõjutaksid üldist lahustuvust. Seetõttu on käesoleva uuringu eesmärk kirjeldada matemaatilist mudelit, mis põhineb ideaalse lahustuvuse võrrandi laiendamisel ja mis hindab mõistlikult hüdraatide lahustuvust. Selles mudelis uuritakse kontseptsiooni, mille kohaselt võetakse lisaks veevaba aine sulamise energiale arvesse ka hüdraaditud lahustunud aine dehüdratsioonienergiat. See mudel võimaldab hinnata lahustuvuserinevusi, mis võivad esineda hüdraatide ja veevaba ravimvormide vahel.

 

[Mdp2p]

Ainus Mdma, mis on olemas, on see, mida ma näitan fotol (mul on rohkem), kõik ülejäänud on lisandid

Mul on õnne olla sõber, kuigi tuhanded ja tuhanded kilomeetrid eraldavad meid kunstnikust, kes sünteesib maailma parimat Mdma-d

 

[Richardrahl]

Ma näen 2 või 3 erinevat struktuuri nende kristallide kristallide, mis minu kogemuse kohaselt võivad omada sügavat mõju.....

Isiklikult oleks vaja näha, mis rohkem näeb välja nagu ülemine näeb välja ühtlane ja 1 tüüp või vorm mdma ja teine näeb välja nagu tüüp 2 või 3. ülemine pool näeb välja ühtlasem kui alumine pool. on see, mida ma saan aru

 

[Mdp2p]

Nautige maailma suurima kristalli vaatemängu (28g )

 

[Mr Good Cat]

Kas see on jäävorm?

 

[AKWA]

Tegemist on geomeetrilise looduse friigiga. Igas mõttes ebatäiuslik ja täiuslik.

 

[Mdp2p]

Outcast see oleks unistus sünteesida mdma... kuid mul oli väga, väga halb kogemus glycidatopmk (tolli) ja hirmust ma ei nõudnud uuesti

Ma võiks sünteesida MDMA sama kvaliteediga, sest mu sõber andis mulle õpetuse, mille ma olen salvestanud pdf-i. Võib-olla ma ei suudaks nii hiiglaslikku kristalli teha, sest sellise koletise kristalli valmistamiseks on vaja palju ümberkristalliseerimise teadmisi

Mul on lohutuseks, et olen sõbraks maailma parima mdma süntesaatoriga hoolimata sellest, et ta on minust tuhandete kilomeetrite kaugusel

 

[Mr Good Cat]

Kas kasutasite MDMA HCl-i üleküllastunud vesilahust? Millise temperatuurini te seda kuumutasite?

 

[Mdp2p]

oma sõnadega:


ümberkristalliseerumine oli 80°C

hiiglaslik kristall kasvatati algsest freebase + 33% hcl lahusest

millele lisati täiendavalt H2O

seda ei kuumutatud

 

[Mr Good Cat]

Huvitav. Tõenäoliselt jäi mul midagi teie teaduslikust arutelust kahe silma vahele. Kas te saaksite mulle saata selle kristalliseerumismeetodi lingi, pls?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL klaaskristallid - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: