Sissejuhatus
Metüülfenidaadi (Ritalin; Concerta) sünteesimeetodit saab õppida selles teemas. See on lihtsaim viis selle aine tootmiseks, mis ei võta mingeid läbimõeldud klaasid, seadmed ja eritingimused, nagu kõrge rõhk, inertne atmosfäär või äärmiselt madalad või kõrged temperatuurid. Selle sünteesi kõige raskem probleem on haruldased lähteained, nagu 1-fenüül-2-(piperidin-1-üül)etanoon-1,2-dioon. Sellegipoolest saab neid osta spetsiaalsetest kauplustest.
Metüülfenidaadi neli isomeeri on võimalikud, kuna molekulil on kaks kiraalset keskust. Eristatakse ühte paari treo- ja ühte paari erütro-isomeere, millest peamiselt d-treo-metüülfenidaat avaldab farmakoloogiliselt soovitud toimet. Erütro-diastereomeerid on pressor-amiine, mis on omadus, mida ei jaga treo-diastereomeeridega. Kui ravim esmakordselt turule toodi, müüdi seda erütro- ja treodiastereomeeride 4:1 seguna, kuid hiljem muudeti selle koostis nii, et see sisaldas ainult treodiastereomeere. "TMP" viitab treotootele, mis ei sisalda ühtegi erütrodiastereomeeri, st (±)-treometüülfenidaadile. Kuna treo-isomeerid on energeetiliselt eelistatud, on lihtne epimeriseerida välja kõik soovimatud erütro-isomeerid. Ainult dekstrootüülist metüülfenidaati sisaldavat ravimit nimetatakse mõnikord d-TMP-ks, kuigi seda nimetust kasutatakse vaid harva ja seda nimetatakse palju sagedamini deksmetüülfenidaadiks, d-MPH-ks või d-treometüülfenidaadiks.
Metüülfenidaadi neli isomeeri on võimalikud, kuna molekulil on kaks kiraalset keskust. Eristatakse ühte paari treo- ja ühte paari erütro-isomeere, millest peamiselt d-treo-metüülfenidaat avaldab farmakoloogiliselt soovitud toimet. Erütro-diastereomeerid on pressor-amiine, mis on omadus, mida ei jaga treo-diastereomeeridega. Kui ravim esmakordselt turule toodi, müüdi seda erütro- ja treodiastereomeeride 4:1 seguna, kuid hiljem muudeti selle koostis nii, et see sisaldas ainult treodiastereomeere. "TMP" viitab treotootele, mis ei sisalda ühtegi erütrodiastereomeeri, st (±)-treometüülfenidaadile. Kuna treo-isomeerid on energeetiliselt eelistatud, on lihtne epimeriseerida välja kõik soovimatud erütro-isomeerid. Ainult dekstrootüülist metüülfenidaati sisaldavat ravimit nimetatakse mõnikord d-TMP-ks, kuigi seda nimetust kasutatakse vaid harva ja seda nimetatakse palju sagedamini deksmetüülfenidaadiks, d-MPH-ks või d-treometüülfenidaadiks.
Seadmed ja klaastooted.
- Kolmekandiline ümarpõhjaline kolb;
- magnetilinesegisti;
- Retordialus ja klamber seadme kinnitamiseks;
- laboratoorne kaal;
- Buchneri kolb ja lehter (või väike Schott'i filter);
- Pöörlev aurusti;
- Vaakumallikas;
- keeduklaasid;
- Klaasvarda;
- Jääveevann;
- HCl-kuivgaasi aparaat;
- tagasivoolukondensaator;
- TLC-komplekt (valikuline);
- eraldussahtel;
- Tavapärane trummel;
- Filtripaber;
- Flash-kromatograafia komplekt;
- Laboratooriumitermomeeter (-10 °C kuni 50 °C) koos kolviadapteriga;
- Tilgutuslehtri;
- Erlenmeyeri kolvid.
Reaktiivid.
- 1-fenüül-2-(piperidin-1-üül)etaan-1,2-dioon;
- p-tolueensulfoonhüdrasiid;
- Soolhappegaas (HCl) veevaba;
- Dietüüleeter (Et2O);
- etanool (EtOH);
- Tolueen;
- Kaalium-tert-butoksiid;
- tert-butanool;
- Destilleeritud vesi (H2O);
- Naatriumkloriid (NaCl);
- Etüülatsetaat (EtOAc);
- magneesiumsulfaat (MgSO4);
- Metanool (MeOH).
Metüülfenidaathüdrokloriid [metüülfenüül(piperidin-2-üül)atsetaathüdrokloriid]
Keemistemperatuur: 327,6 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 224-226 °C;
Molekulmass: 269,767 g/mol;
Tihedus: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CASi number: 298-59-9.
Menetlused
Samm 1: 1-fenüül-2-(piperidin-1-üül)etaan-1,2-diooni (1) lahusele dimetoksüetaanis lisati p-tolueensulfoonhüdrasiidi (2) (1,1 ekvivalenti) toatemperatuuril. See lahus jahutati 0 °C-ni ja veevaba HCl-gaas mullitati läbi lahuse 30 sekundi jooksul. Reaktsioonisegu tagasilöögitati ettevaatlikult 3-12 tundi tagasilöögikondensaatoriga (nagu on määratud TLC-ga jälgimise teel). Lahus jahutati esmalt toatemperatuurini, mille juures moodustub sade, ja seejärel jahutati edasi 0 °C-ni. Lisati dietüüleeter, et esile kutsuda rohkem kristalliseerumist. Sade koguti filtreerimise teel, pesti külma eetriga ja seejärel lasti õhu käes kuivada, et saada puhas tosüülhüdrasoon (3). Tosüülhüdrasoon kristalliseeriti ümber eetris ja etanoolis (3:1), et saada nõelataolisi kristalle (3 ) (80%): Sulamistemperatuur: 191 °C.
2. etapp: tosüülhüdrasooni (3 ) lahusele tolueenis lisati toatemperatuuril tilkhaaval 1 M kaalium-tert-butoksiidi 1,1 ekvivalentne lahus tertbutanoolis. Segu kuumutati tagasilöögini ja seda jälgiti nii õhukese kihi kromatograafia (TLC) kui ka reaktsioonisegu värvuse järgi. Algselt kollane lahus muutub erksalt oranžiks, kuna moodustub diasoühend. Pärast 30-minutilist tagasivoolu muutus lahus taas kollaseks ja TLC ei näidanud lähteaineid. Reaktsioonisegu pestakse veega (2 korda) ja seejärel pestakse soolveega. Veeosad ühendatakse ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga. Orgaanilised ekstraktid ühendati, kuivatati MgSO4 kohal, filtreeriti ja aurustati. Saadud õli või pooltahke aine puhastati välkkolonnkromatograafia abil. Edasine puhastamine eetrist ümberkristalliseerimise teel andis ühe diastereomeeri valgeid kristalle (4) ( 60%; treo:erütro 6:1): Sulamistemperatuur: 87 °C.
3. etapp: B-laktami (4 ) lahusele MeOH-s 0 °C juures mullitati veevaba HCl gaasiga umbes viis minutit läbi lahuse. Reaktsioonisegu lastakse segada toatemperatuuril 1-5 tundi (kuni kogu lähteaine on TLC abil kadunud). Lahusti aurustati ja saadud tahke aine tiisutati eetriga. Valge tahke aine koguti filtreerimise teel ja pesti eetriga, et saada amiinisool. See kristalliseeriti ümber MeOH eetris, et saada valged kristallid (5) (86%); sulamistemperatuur: 206 °C.
Last edited:
Ma ei teadnud, kui palju hapet tilgutada, nii et läksin lihtsalt tunnetuse järgi