- By chuckmcgill
Kiitos, onko sinulla linkkejä, joissa on yksityiskohtaisempia reaktio-olosuhteita ja reagenssimääriä? Kiitos
Ketamiinisynteesi 2-(2-kloorifenyyli)-2-hydroksisykloheksaanonin avulla
- Thread starter G.Patton
- Start date
Tämän menetelmän on kehittänyt venäläinen kemisti Zealot Hyperlabista.
1. o-klooribentsoehappo
Kun rxn loppuu, ppt suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja saostetaan uudelleen Na2CO3:sta. Tuote on hienoja kiteitä ja sulaa 140-141 °C:ssa.
o-Bromibentsoehappoa saadaan vastaavalla tavalla, kun CuBr korvataan CuCl:llä.
2. o-klooribentsonitriili
Valmistus A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Parhaat tulokset saadaan, kun vapaan hapon sijasta käytetään sinkkisuolaa. Tämä rxn ei sovellu amino-, nitro- ja oksyhapoille, mutta sitä voidaan käyttää bromi- ja klooribentsoehapoille.
Kuumaan liuokseen, jossa on 50 g NaOH:ta 400 ml:ssa vettä, lisätään 195 g o-klooribentsoehappoa. Neutraloidaan varovasti NH3:lla tai NaHCO3:lla ja lisätään kuumentamalla 105g (~5% ylimäärä) ZnSO4:ää 400 ml:aan vettä. Saostunut suola kuivataan pitkään 200 °C:ssa ja sekoitetaan tiiviisti 205 g Pb(SCN)2:n kanssa. Seos kofeiinipölytetään ja kuivataan 120-140 °C:ssa pitkään, minkä jälkeen sitä kuumennetaan avotulella - seos sulaa ja kaasuja kehittyy.
Tislattu nitriili käsitellään NH4OH:lla, tislataan höyrytislauksella ja suolataan pois. Saanto 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn tapahtuu yleensä 30-60 minuutissa, mutta kuivausten kesto tekee menetelmästä melko aikaa vievän.
Valmiste B.
Tämä ei vaadi pitkää kuivausta. Sulfamiinihappo on halpaa ja sitä voi hankkia ilman epäilyksiä.
o-Bromibentsonitriili
50 g o-bromibentsamidia ja 35 g (25 g = teoria) sulfamiinihappoa (sulfamiinihappoa) sekoitetaan huolellisesti ja kuumennetaan Wurtz-kolvissa. Tislaus aloitetaan 250-255 °C:n lämpötilassa, joka päättyy 285-295 °C:n lämpötilassa (kestää noin 1,5-2 tuntia). Kerätty tuote tislataan uudelleen, saanto 36 g (80 % teoriasta).
mp 53-57°C, bp 251-253°C.
3. Syklopentanoni
100 g adipiinihappoa ja 10 g Ba(OH)2 sekoitetaan tiiviisti ja pannaan kolviin, jossa on lämpömittari. Rxn kuumennetaan 280°C:een, seos sulaa aluksi ja sitten tapahtuu tislaus, joka kestää noin 1-2 tuntia. Kuuma tisle kyllästetään NaCl:llä, ylempi kerros dekantoidaan ja tislataan keräämällä 128-130 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä.
Saanto: 51 g (89 % teoriasta).
4. Alumiini-isopropoksidi
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C 7mmHg:ssa; mp 118°C.
Tehokkaalla refluksilauhduttimella varustettuun 250 ml:n RBF:ään lisätään 6 g Al-foliota, 70 ml (51 ml teoriassa) abs. IPA (käytettiin kaupallista reagenssilaatua IPA:ta ilman kuivausta) ja 0,1 g HgSO4. Seosta kuumennetaan.
Kiehumisen alussa 0,5 ml CCl4:ää (VAROITUS! Erittäin myrkyllistä!) ja kuumennusta jatketaan, kunnes H2:n kehitys alkaa, jolloin se lopetetaan, joskus tarvitaan jopa jäähdytystä. Kun rxn on laantunut, kuumennusta jatketaan, kunnes Al on liuennut lähes kokonaan (5-7 tuntia). Saatu liuos käytetään välittömästi sellaisenaan seuraavassa valmistuksessa.
5. Syklopentanoli
250 ml:n RBF:ään, joka on varustettu 15 cm:n Vigreux-kolonnilla ja tislauskondensaattorilla, lisätään 53 ml (50 g) syklopentanonia 50 ml:ssa IPA:ta ja edellisen valmisteen liuosta, joka sisältää noin 40 g Al-isopropoksidia. Rxn:ää kuumennetaan varovasti, jolloin asetoni ja hieman vettä tislautuu pois. Tislaus lopetetaan, kun höyryjen lämpötila nousee ~85 °C:een.
Kolvissa oleva ppt hajotetaan varovasti 50 % H2SO4:lla, kunnes se on hapanta ja kyllästetty NaCl:lla. Ylempi kerros dekantoidaan ja tislataan keräämällä 137-140 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä.
Saanto: 47 g (94 %)
6. Syklopentyylibromidi
Kolvissa sekoitetaan 47 ml (45 g) syklopentanolia ja 60 ml (90 g) 48-prosenttista vesihappoa (HBr). Lisätään 10g Na2SO4:ää. Rxn:n annetaan olla 24 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Tämän jälkeen se laimennetaan 200 ml:lla vettä ja alempi orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä kahdesti. Tislataan ja kerätään 137-138 °C:n välillä oleva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä.
Saanto = 58 g (74 %)
7. Syklopentyylimagnesiumbromidi
250 ml:n kolmikaulalliseen kolviin, joka on varustettu takaisinvirtauskondensaattorilla, lisäyssuppilolla ja inertin kaasun sisääntulolla, laitetaan 50 ml THF:ää (pidetty KOH:n päällä, ennen kuin 150 ml:aa refluksoitiin 30 g:n CaO:n päällä 6 tunnin ajan ja tislattiin). Lisätään 9 g hienoa Mg-polttoainetta ja sen jälkeen jodikiteitä. Laite huuhdellaan argonilla, ja kaasuvirta jätetään varovasti virtaamaan. Aloitetaan magneettisekoitus. Seos muuttuu välittömästi sameaksi MgI:stä. Lisäsuppilosta tiputetaan 55 g (40 ml) syklopentyylibromidia 100 ml:aan THF:ää niin, että liuos kiehuu tasaisesti. Rxn on yleensä ohi tunnissa, siihen liittyy valkoisen hyytelömäisen massan saostuminen, ja pohjalle saattaa jäädä reagoimatonta Mg:tä tummanharmaana jauheena.
Eetterin sijasta käytetään mieluummin THF:ää, koska rxn etenee siinä paremmin ja nopeammin (THF on spesifisempi liuotin Grignardille) ja saanto on myös parempi. Lisäksi THF voidaan kuivata CaO:lla, kun taas eetterissä käytetään yleensä natriummetallia.
8. o-kloorifenyylisyklopentyyliketoni
Näin saatuun Grignard-liuokseen lisätään 48 g o-klooribentsonitriiliä ja seosta sekoitetaan 3 päivää RT:ssä. Sen jälkeen se kaadetaan jään/NH4Cl-seokseen, johon lisätään hieman kons. aq. NH3:a, ja jätetään huoneenlämpötilaan, kunnes kaikki jää sulaa. Ketonit kelluvat osittain, osittain laskeutuvat pohjalle. Se uutetaan bentseenillä.
Saanto vaihtelee, mutta laskee harvoin alle 55 %:n.
9. Alfa-bromi-(o-kloorifenyyli)-syklopentyyliketoni
40 g ketonia liuotetaan 70 ml:aan CCl4:ää ja lisätään lumessa jäähdytettynä 48 g dioksaanidibromidia 50 ml:aan dioksaania sisältävään liuokseen ja sekoitetaan RT:ssä 30 minuuttia. Sitten lisätään 30 ml vettä ja liuos pestään Na2CO3 aq:lla, kunnes se on neutraali. Tämä voi johtaa bromiketonin jonkinasteiseen saostumiseen, joka pysyy CCl4:ssä. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 47 g (85 %) bromiketonia.
10. (1-hydroksi-syklopentyyli)-(o-kloorifenyyli)-N-metyyliketimiini
45g edellä mainittua bromiketonia liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä, lisätään siihen 50 ml trietyyliamiinia (HBr:n neutralointiin tarvitaan 17g/23 ml, mutta käytetään 2x-ylimäärä). Liuos kyllästetään sitten 5 g:lla metyyliamiinia, joka saadaan tiputtamalla 15 g:n MeNH2-HCl:n kyllästetty liuos 10 g:n NaOH:n päälle, kuivataan NaOH:lla. Rxn:n annetaan vaikuttaa 1 vuorokausi ja liuottimet poistetaan imutyhjiössä, jolloin saadaan 30 g (80 %) metyyliketimiinia.
11. Ketamiini
10 g metyyliketimiinia liuotetaan 100 ml:aan undekaania ja keitetään 195 °C:ssa 3-4 tuntia. Ketamiini uutetaan 20-prosenttisella HCl:llä. Hapan uute emäksistetään ja uutetaan DCM:llä. Liuotin poistetaan, jolloin tuote on öljyä, joka kiteytyy nopeasti. Se voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen pentaani/eetteri tai heksaani/eetteri.
1. o-klooribentsoehappo
- Anthraniilihappo 13,7g
- HCl (kons., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Kun rxn loppuu, ppt suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja saostetaan uudelleen Na2CO3:sta. Tuote on hienoja kiteitä ja sulaa 140-141 °C:ssa.
o-Bromibentsoehappoa saadaan vastaavalla tavalla, kun CuBr korvataan CuCl:llä.
2. o-klooribentsonitriili
Valmistus A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Parhaat tulokset saadaan, kun vapaan hapon sijasta käytetään sinkkisuolaa. Tämä rxn ei sovellu amino-, nitro- ja oksyhapoille, mutta sitä voidaan käyttää bromi- ja klooribentsoehapoille.
Kuumaan liuokseen, jossa on 50 g NaOH:ta 400 ml:ssa vettä, lisätään 195 g o-klooribentsoehappoa. Neutraloidaan varovasti NH3:lla tai NaHCO3:lla ja lisätään kuumentamalla 105g (~5% ylimäärä) ZnSO4:ää 400 ml:aan vettä. Saostunut suola kuivataan pitkään 200 °C:ssa ja sekoitetaan tiiviisti 205 g Pb(SCN)2:n kanssa. Seos kofeiinipölytetään ja kuivataan 120-140 °C:ssa pitkään, minkä jälkeen sitä kuumennetaan avotulella - seos sulaa ja kaasuja kehittyy.
Tislattu nitriili käsitellään NH4OH:lla, tislataan höyrytislauksella ja suolataan pois. Saanto 137 g (80 %), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn tapahtuu yleensä 30-60 minuutissa, mutta kuivausten kesto tekee menetelmästä melko aikaa vievän.
Valmiste B.
Tämä ei vaadi pitkää kuivausta. Sulfamiinihappo on halpaa ja sitä voi hankkia ilman epäilyksiä.
o-Bromibentsonitriili
50 g o-bromibentsamidia ja 35 g (25 g = teoria) sulfamiinihappoa (sulfamiinihappoa) sekoitetaan huolellisesti ja kuumennetaan Wurtz-kolvissa. Tislaus aloitetaan 250-255 °C:n lämpötilassa, joka päättyy 285-295 °C:n lämpötilassa (kestää noin 1,5-2 tuntia). Kerätty tuote tislataan uudelleen, saanto 36 g (80 % teoriasta).
mp 53-57°C, bp 251-253°C.
3. Syklopentanoni
100 g adipiinihappoa ja 10 g Ba(OH)2 sekoitetaan tiiviisti ja pannaan kolviin, jossa on lämpömittari. Rxn kuumennetaan 280°C:een, seos sulaa aluksi ja sitten tapahtuu tislaus, joka kestää noin 1-2 tuntia. Kuuma tisle kyllästetään NaCl:llä, ylempi kerros dekantoidaan ja tislataan keräämällä 128-130 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä.
Saanto: 51 g (89 % teoriasta).
4. Alumiini-isopropoksidi
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C 7mmHg:ssa; mp 118°C.
Tehokkaalla refluksilauhduttimella varustettuun 250 ml:n RBF:ään lisätään 6 g Al-foliota, 70 ml (51 ml teoriassa) abs. IPA (käytettiin kaupallista reagenssilaatua IPA:ta ilman kuivausta) ja 0,1 g HgSO4. Seosta kuumennetaan.
Kiehumisen alussa 0,5 ml CCl4:ää (VAROITUS! Erittäin myrkyllistä!) ja kuumennusta jatketaan, kunnes H2:n kehitys alkaa, jolloin se lopetetaan, joskus tarvitaan jopa jäähdytystä. Kun rxn on laantunut, kuumennusta jatketaan, kunnes Al on liuennut lähes kokonaan (5-7 tuntia). Saatu liuos käytetään välittömästi sellaisenaan seuraavassa valmistuksessa.
5. Syklopentanoli
250 ml:n RBF:ään, joka on varustettu 15 cm:n Vigreux-kolonnilla ja tislauskondensaattorilla, lisätään 53 ml (50 g) syklopentanonia 50 ml:ssa IPA:ta ja edellisen valmisteen liuosta, joka sisältää noin 40 g Al-isopropoksidia. Rxn:ää kuumennetaan varovasti, jolloin asetoni ja hieman vettä tislautuu pois. Tislaus lopetetaan, kun höyryjen lämpötila nousee ~85 °C:een.
Kolvissa oleva ppt hajotetaan varovasti 50 % H2SO4:lla, kunnes se on hapanta ja kyllästetty NaCl:lla. Ylempi kerros dekantoidaan ja tislataan keräämällä 137-140 °C:ssa kiehuva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä.
Saanto: 47 g (94 %)
6. Syklopentyylibromidi
Kolvissa sekoitetaan 47 ml (45 g) syklopentanolia ja 60 ml (90 g) 48-prosenttista vesihappoa (HBr). Lisätään 10g Na2SO4:ää. Rxn:n annetaan olla 24 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Tämän jälkeen se laimennetaan 200 ml:lla vettä ja alempi orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä kahdesti. Tislataan ja kerätään 137-138 °C:n välillä oleva fraktio. Kuivataan MgSO4:llä.
Saanto = 58 g (74 %)
7. Syklopentyylimagnesiumbromidi
250 ml:n kolmikaulalliseen kolviin, joka on varustettu takaisinvirtauskondensaattorilla, lisäyssuppilolla ja inertin kaasun sisääntulolla, laitetaan 50 ml THF:ää (pidetty KOH:n päällä, ennen kuin 150 ml:aa refluksoitiin 30 g:n CaO:n päällä 6 tunnin ajan ja tislattiin). Lisätään 9 g hienoa Mg-polttoainetta ja sen jälkeen jodikiteitä. Laite huuhdellaan argonilla, ja kaasuvirta jätetään varovasti virtaamaan. Aloitetaan magneettisekoitus. Seos muuttuu välittömästi sameaksi MgI:stä. Lisäsuppilosta tiputetaan 55 g (40 ml) syklopentyylibromidia 100 ml:aan THF:ää niin, että liuos kiehuu tasaisesti. Rxn on yleensä ohi tunnissa, siihen liittyy valkoisen hyytelömäisen massan saostuminen, ja pohjalle saattaa jäädä reagoimatonta Mg:tä tummanharmaana jauheena.
Eetterin sijasta käytetään mieluummin THF:ää, koska rxn etenee siinä paremmin ja nopeammin (THF on spesifisempi liuotin Grignardille) ja saanto on myös parempi. Lisäksi THF voidaan kuivata CaO:lla, kun taas eetterissä käytetään yleensä natriummetallia.
8. o-kloorifenyylisyklopentyyliketoni
Näin saatuun Grignard-liuokseen lisätään 48 g o-klooribentsonitriiliä ja seosta sekoitetaan 3 päivää RT:ssä. Sen jälkeen se kaadetaan jään/NH4Cl-seokseen, johon lisätään hieman kons. aq. NH3:a, ja jätetään huoneenlämpötilaan, kunnes kaikki jää sulaa. Ketonit kelluvat osittain, osittain laskeutuvat pohjalle. Se uutetaan bentseenillä.
Saanto vaihtelee, mutta laskee harvoin alle 55 %:n.
9. Alfa-bromi-(o-kloorifenyyli)-syklopentyyliketoni
40 g ketonia liuotetaan 70 ml:aan CCl4:ää ja lisätään lumessa jäähdytettynä 48 g dioksaanidibromidia 50 ml:aan dioksaania sisältävään liuokseen ja sekoitetaan RT:ssä 30 minuuttia. Sitten lisätään 30 ml vettä ja liuos pestään Na2CO3 aq:lla, kunnes se on neutraali. Tämä voi johtaa bromiketonin jonkinasteiseen saostumiseen, joka pysyy CCl4:ssä. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 47 g (85 %) bromiketonia.
10. (1-hydroksi-syklopentyyli)-(o-kloorifenyyli)-N-metyyliketimiini
45g edellä mainittua bromiketonia liuotetaan 50 ml:aan bentseeniä, lisätään siihen 50 ml trietyyliamiinia (HBr:n neutralointiin tarvitaan 17g/23 ml, mutta käytetään 2x-ylimäärä). Liuos kyllästetään sitten 5 g:lla metyyliamiinia, joka saadaan tiputtamalla 15 g:n MeNH2-HCl:n kyllästetty liuos 10 g:n NaOH:n päälle, kuivataan NaOH:lla. Rxn:n annetaan vaikuttaa 1 vuorokausi ja liuottimet poistetaan imutyhjiössä, jolloin saadaan 30 g (80 %) metyyliketimiinia.
11. Ketamiini
10 g metyyliketimiinia liuotetaan 100 ml:aan undekaania ja keitetään 195 °C:ssa 3-4 tuntia. Ketamiini uutetaan 20-prosenttisella HCl:llä. Hapan uute emäksistetään ja uutetaan DCM:llä. Liuotin poistetaan, jolloin tuote on öljyä, joka kiteytyy nopeasti. Se voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen pentaani/eetteri tai heksaani/eetteri.
2-hydroksi-2-(2-kloorifenyyli)-1-sykloheksaani-N-metylimiinin synteesi (2)
250 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin kaadettiin 2-(2-kloorifenyyli)-2-hydroksisykloheksaani-1-oni (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) ja 50 ml metyyliamiinia, ja sitä pidettiin pimeässä ja sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämmössä. Lisäksi reaktioseos pestiin kuivalla THF:llä (3 x 100 ml) erotussuppilossa, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimella. Puhdistamalla tuote silikageelikolonnikromatografialla (20:3 heksaani/etyyliasetaatti) saatiin lopulta 2-hydroksi-2-(2-kloorifenyyli)-1-sykloheksaani-N-metyylimiini (2) valkoisena nesteenä (saanto 91 %).
Saanko kysyä, millaista metyyliamiinia tässä on käytetty? 40-prosenttinen vesiliuos? Vai puhdasta nestemäistä MeNH2:ta?
Kiitos!
250 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin kaadettiin 2-(2-kloorifenyyli)-2-hydroksisykloheksaani-1-oni (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) ja 50 ml metyyliamiinia, ja sitä pidettiin pimeässä ja sekoitettiin 48 tuntia huoneenlämmössä. Lisäksi reaktioseos pestiin kuivalla THF:llä (3 x 100 ml) erotussuppilossa, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimella. Puhdistamalla tuote silikageelikolonnikromatografialla (20:3 heksaani/etyyliasetaatti) saatiin lopulta 2-hydroksi-2-(2-kloorifenyyli)-1-sykloheksaani-N-metyylimiini (2) valkoisena nesteenä (saanto 91 %).
Saanko kysyä, millaista metyyliamiinia tässä on käytetty? 40-prosenttinen vesiliuos? Vai puhdasta nestemäistä MeNH2:ta?
Kiitos!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 ei ole enää saatavilla, joten sillä ei pitäisi olla merkitystä.
Kiitos vastauksestasi. Olen lukenut artikkelin, joka koskee 1823362-29-3:n systeemiä. Haluaisin kokeilla.
..
bbgate.com
Onko se mielestäsi toteutettavissa?
Ketamiinin esiasteen synteesi
Johdanto 2-(2-kloorifenyyli)-2-hydroksisykloheksanoni (cas 1823362-29-3) on esiaste yksinkertaisessa ketamiinisynteesissä. Tässä synteesissä on vähemmän vaiheita kuin klassisessa ketamiinisynteesissä syklopentyylibromidista ja o-klooribentsonitriilistä, ja sen saanto on hieman suurempi.
Lisäksi voit lähettää.
bbgate.comOnko se mielestäsi toteutettavissa?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.