- By chuckmcgill
Avez-vous des liens vers des conditions de réaction plus détaillées et des quantités de réactifs ? Je vous remercie.
Synthèse de la kétamine à partir de la 2-(2-Chlorophényl)-2-hydroxycyclohexanone
- Thread starter G.Patton
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Cette méthode a été développée par le chimiste russe Zealot d'Hyperlab.
1. Acide o-chlorobenzoïque
Lorsque le rxn se termine, le ppt est filtré, lavé avec de l'eau froide et reprécipité à partir de Na2CO3 aq. Le produit représente de fins cristaux et fond à 140-141°C.
L'acide o-bromobenzoïque peut être obtenu de manière analogue, en remplaçant CuCl par CuBr.
2. o-Chlorobenzonitrile
Préparation A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'un sel de zinc est utilisé à la place de l'acide libre. Ce sel ne convient pas pour les acides aminés, nitrés et oxygénés, mais peut être utilisé pour les acides bromés et chlorobenzoïques.
A une solution chaude de 50 g de NaOH dans 400 ml d'eau, on ajoute 195 g d'acide o-chlorobenzoïque. Neutraliser soigneusement avec NH3 ou NaHCO3 et ajouter en chauffant 105g (~5% d'excès) de ZnSO4 dans 400mls d'eau. Le sel précipité est séché pendant une période prolongée à 200°C et mélangé intimement avec 205g de Pb(SCN)2. Le mélange est moulu au café et séché à 120-140°C pendant une période prolongée, puis chauffé à la flamme nue - le mélange fond et des gaz se dégagent.
Le nitrile distillé est traité avec NH4OH, distillé à la vapeur et salé. Rendement 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Le rinçage s'effectue généralement en 30-60 minutes, mais la durée des séchages rend la méthode assez longue.
Préparation B.
Celle-ci ne nécessite pas de séchage prolongé. L'acide sulfaminique est très bon marché et peut être acquis sans éveiller de soupçons.
o-Bromobenzonitrile
50 g d'o-Bromobenzamide et 35 g (25 g = théorie) d'acide sulfamique sont soigneusement mélangés et chauffés dans un ballon de Wurtz. La distillation commence à 250-255°C et se termine à 285-295°C (elle dure environ 1,5-2 heures). Le produit recueilli est redistillé, ce qui donne 36 g (80% de la théorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanone
100g d'acide adipique et 10g de Ba(OH)2 sont intimement mélangés et placés dans un ballon avec un thermomètre. Le rxn est chauffé à 280°C, le mélange fond d'abord, puis la distillation a lieu, ce qui dure environ 1 à 2 heures. Le distillat chaud est saturé de NaCl, la couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 128-130°C. Sécher avec MgSO4.
Rendement : 51 g (89 % de la théorie).
4. Isopropoxyde d'aluminium
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C à 7mmHg ; mp 118°C.
Dans un RBF de 250ml équipé d'un condenseur à reflux efficace, on ajoute 6g de feuille d'aluminium, 70mls (51mls en théorie) d'abs. IPA (de l'IPA de qualité réactif commercial a été utilisé sans séchage) et 0,1g HgSO4. Le mélange est chauffé.
Au début de l'ébullition, 0,5 ml de CCl4 (ATTENTION ! Extrêmement toxique !) et le chauffage continue jusqu'à ce que l'évolution de H2 commence, quand elle est arrêtée, parfois même un refroidissement est nécessaire. Une fois que le rxn s'est calmé, on continue à chauffer jusqu'à la dissolution presque complète de l'Al (5-7 heures). La solution obtenue est immédiatement utilisée telle quelle dans la préparation suivante.
5. Cyclopentanol
Dans un RBF de 250ml équipé d'une colonne Vigreux de 15cm et d'un condenseur de distillation, 53mls (50g) de cyclopentanone dans 50mls d'IPA et la solution de la préparation précédente, qui contient environ 40g d'isopropoxyde d'Al, sont ajoutés. Le mélange est chauffé doucement, ce qui provoque la distillation de l'acétone et d'un peu d'eau. La distillation est terminée lorsque la température des vapeurs s'élève à ~85°C.
Le ppt à l'intérieur du ballon est soigneusement décomposé avec 50% de H2SO4 jusqu'à ce qu'il soit acide et saturé de NaCl. La couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 137-140°C. Séchage avec MgSO4.
Rendement : 47 g (94 %)
6. Bromure de cyclopentyle
Dans un ballon, on mélange 47 ml (45 g) de cyclopentanol et 60 ml (90 g) de HBr aq. à 48%. On ajoute 10 g de Na2SO4. Le mélange est laissé pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Ensuite, il est dilué avec 200 ml d'eau et la phase organique inférieure est séparée et lavée avec de l'eau deux fois. Distiller, en recueillant la fraction entre 137-138°C. Séché avec MgSO4.
Rendement = 58g (74%)
7. Bromure de cyclopentyle et de magnésium
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir d'addition et d'une entrée de gaz inerte, on place 50 ml de THF (conservé sur KOH, avant les 150 ml de reflux sur 30 g de CaO pendant 6 heures et distillé). On y ajoute 9 g de fines roches de Mg, puis quelques cristaux d'iode. L'appareil est rincé avec de l'argon et un léger courant de gaz est laissé à l'intérieur. L'agitation magnétique commence. Le mélange devient instantanément trouble à cause du MgI. Dans l'entonnoir d'addition, on fait couler 55 g (40 ml) de bromure de cyclopentyle dans 100 ml de THF, de sorte que la solution bout doucement. Le rinçage est généralement terminé en une heure, il s'accompagne de la précipitation d'une masse gélatineuse blanche, et au fond il reste peut-être un peu de Mg qui n'a pas réagi sous forme de poudre gris foncé.
L'utilisation du THF au lieu de l'éther est préférable car la réaction s'y déroule mieux et plus rapidement (le THF est un solvant plus spécifique pour les Grignard), le rendement est également meilleur. De plus, le THF peut être séché avec du CaO, alors que pour l'éther, on utilise généralement du sodium métal.
8. o-Chlorophényl cyclopentyl cétone
A la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute 48 g d'o-chlorobenzonitrile et le mélange est agité pendant 3 jours à température ambiante. Il est ensuite versé dans un mélange de glace/NH4Cl, avec ajout d'un peu de NH3 conc. aq. et laissé à température ambiante jusqu'à ce que toute la glace fonde. La cétone flotte partiellement et tombe partiellement au fond. Elle est extraite avec du benzène.
Les rendements fluctuent, mais descendent rarement en dessous de 55%.
9. alpha-Bromo-(o-chlorophényl)-cyclopentylcétone
40 g de cétone sont dissous dans 70 ml de CCl4 et, après refroidissement dans la neige, ils sont ajoutés à une solution de 48 g de dibromure de dioxane dans 50 ml de dioxane, et agités à température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, 30 ml d'eau sont ajoutés et la solution est lavée avec Na2CO3 aq. jusqu'à ce qu'elle soit neutre. Ceci peut conduire à une précipitation de la bromocétone, qui reste dans le CCl4. Le solvant est éliminé, ce qui donne 47 g (85 %) de bromocétone.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorophényl)-N-méthylkétimine
45 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de benzène, puis 50 ml de triéthylamine (17 g/23 ml sont nécessaires pour neutraliser le HBr, mais un excès de 2 fois est utilisé). La solution est ensuite saturée avec 5g de méthylamine, obtenue en égouttant une solution saturée de 15g de MeNH2-HCl sur 10g de NaOH, séchée par NaOH. Le mélange est laissé pendant 1 jour et les solvants sont éliminés sous vide dans un aspirateur, ce qui donne 30 g (80 %) de méthylkétimine.
11. Kétamine
10 g de méthylkétimine sont dissous dans 100 ml d'undécane et bouillis à 195°C pendant 3-4 heures. La kétamine est extraite avec 20% de HCl. L'extrait acide est basifié et extrait avec du DCM. Le solvant est éliminé, ce qui donne le produit sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Il peut être purifié par recristallisation à partir de pentane/éther ou d'hexane/éther.
1. Acide o-chlorobenzoïque
- Acide anthranilique 13,7g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Lorsque le rxn se termine, le ppt est filtré, lavé avec de l'eau froide et reprécipité à partir de Na2CO3 aq. Le produit représente de fins cristaux et fond à 140-141°C.
L'acide o-bromobenzoïque peut être obtenu de manière analogue, en remplaçant CuCl par CuBr.
2. o-Chlorobenzonitrile
Préparation A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'un sel de zinc est utilisé à la place de l'acide libre. Ce sel ne convient pas pour les acides aminés, nitrés et oxygénés, mais peut être utilisé pour les acides bromés et chlorobenzoïques.
A une solution chaude de 50 g de NaOH dans 400 ml d'eau, on ajoute 195 g d'acide o-chlorobenzoïque. Neutraliser soigneusement avec NH3 ou NaHCO3 et ajouter en chauffant 105g (~5% d'excès) de ZnSO4 dans 400mls d'eau. Le sel précipité est séché pendant une période prolongée à 200°C et mélangé intimement avec 205g de Pb(SCN)2. Le mélange est moulu au café et séché à 120-140°C pendant une période prolongée, puis chauffé à la flamme nue - le mélange fond et des gaz se dégagent.
Le nitrile distillé est traité avec NH4OH, distillé à la vapeur et salé. Rendement 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Le rinçage s'effectue généralement en 30-60 minutes, mais la durée des séchages rend la méthode assez longue.
Préparation B.
Celle-ci ne nécessite pas de séchage prolongé. L'acide sulfaminique est très bon marché et peut être acquis sans éveiller de soupçons.
o-Bromobenzonitrile
50 g d'o-Bromobenzamide et 35 g (25 g = théorie) d'acide sulfamique sont soigneusement mélangés et chauffés dans un ballon de Wurtz. La distillation commence à 250-255°C et se termine à 285-295°C (elle dure environ 1,5-2 heures). Le produit recueilli est redistillé, ce qui donne 36 g (80% de la théorie).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyclopentanone
100g d'acide adipique et 10g de Ba(OH)2 sont intimement mélangés et placés dans un ballon avec un thermomètre. Le rxn est chauffé à 280°C, le mélange fond d'abord, puis la distillation a lieu, ce qui dure environ 1 à 2 heures. Le distillat chaud est saturé de NaCl, la couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 128-130°C. Sécher avec MgSO4.
Rendement : 51 g (89 % de la théorie).
4. Isopropoxyde d'aluminium
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C à 7mmHg ; mp 118°C.
Dans un RBF de 250ml équipé d'un condenseur à reflux efficace, on ajoute 6g de feuille d'aluminium, 70mls (51mls en théorie) d'abs. IPA (de l'IPA de qualité réactif commercial a été utilisé sans séchage) et 0,1g HgSO4. Le mélange est chauffé.
Au début de l'ébullition, 0,5 ml de CCl4 (ATTENTION ! Extrêmement toxique !) et le chauffage continue jusqu'à ce que l'évolution de H2 commence, quand elle est arrêtée, parfois même un refroidissement est nécessaire. Une fois que le rxn s'est calmé, on continue à chauffer jusqu'à la dissolution presque complète de l'Al (5-7 heures). La solution obtenue est immédiatement utilisée telle quelle dans la préparation suivante.
5. Cyclopentanol
Dans un RBF de 250ml équipé d'une colonne Vigreux de 15cm et d'un condenseur de distillation, 53mls (50g) de cyclopentanone dans 50mls d'IPA et la solution de la préparation précédente, qui contient environ 40g d'isopropoxyde d'Al, sont ajoutés. Le mélange est chauffé doucement, ce qui provoque la distillation de l'acétone et d'un peu d'eau. La distillation est terminée lorsque la température des vapeurs s'élève à ~85°C.
Le ppt à l'intérieur du ballon est soigneusement décomposé avec 50% de H2SO4 jusqu'à ce qu'il soit acide et saturé de NaCl. La couche supérieure est décantée et distillée, en recueillant la fraction qui bout à 137-140°C. Séchage avec MgSO4.
Rendement : 47 g (94 %)
6. Bromure de cyclopentyle
Dans un ballon, on mélange 47 ml (45 g) de cyclopentanol et 60 ml (90 g) de HBr aq. à 48%. On ajoute 10 g de Na2SO4. Le mélange est laissé pendant 24 heures sous agitation vigoureuse. Ensuite, il est dilué avec 200 ml d'eau et la phase organique inférieure est séparée et lavée avec de l'eau deux fois. Distiller, en recueillant la fraction entre 137-138°C. Séché avec MgSO4.
Rendement = 58g (74%)
7. Bromure de cyclopentyle et de magnésium
Dans un ballon à trois cols de 250 ml équipé d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir d'addition et d'une entrée de gaz inerte, on place 50 ml de THF (conservé sur KOH, avant les 150 ml de reflux sur 30 g de CaO pendant 6 heures et distillé). On y ajoute 9 g de fines roches de Mg, puis quelques cristaux d'iode. L'appareil est rincé avec de l'argon et un léger courant de gaz est laissé à l'intérieur. L'agitation magnétique commence. Le mélange devient instantanément trouble à cause du MgI. Dans l'entonnoir d'addition, on fait couler 55 g (40 ml) de bromure de cyclopentyle dans 100 ml de THF, de sorte que la solution bout doucement. Le rinçage est généralement terminé en une heure, il s'accompagne de la précipitation d'une masse gélatineuse blanche, et au fond il reste peut-être un peu de Mg qui n'a pas réagi sous forme de poudre gris foncé.
L'utilisation du THF au lieu de l'éther est préférable car la réaction s'y déroule mieux et plus rapidement (le THF est un solvant plus spécifique pour les Grignard), le rendement est également meilleur. De plus, le THF peut être séché avec du CaO, alors que pour l'éther, on utilise généralement du sodium métal.
8. o-Chlorophényl cyclopentyl cétone
A la solution de Grignard ainsi obtenue, on ajoute 48 g d'o-chlorobenzonitrile et le mélange est agité pendant 3 jours à température ambiante. Il est ensuite versé dans un mélange de glace/NH4Cl, avec ajout d'un peu de NH3 conc. aq. et laissé à température ambiante jusqu'à ce que toute la glace fonde. La cétone flotte partiellement et tombe partiellement au fond. Elle est extraite avec du benzène.
Les rendements fluctuent, mais descendent rarement en dessous de 55%.
9. alpha-Bromo-(o-chlorophényl)-cyclopentylcétone
40 g de cétone sont dissous dans 70 ml de CCl4 et, après refroidissement dans la neige, ils sont ajoutés à une solution de 48 g de dibromure de dioxane dans 50 ml de dioxane, et agités à température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, 30 ml d'eau sont ajoutés et la solution est lavée avec Na2CO3 aq. jusqu'à ce qu'elle soit neutre. Ceci peut conduire à une précipitation de la bromocétone, qui reste dans le CCl4. Le solvant est éliminé, ce qui donne 47 g (85 %) de bromocétone.
10. (1-hydroxy-cyclopentyl)-(o-chlorophényl)-N-méthylkétimine
45 g de la bromocétone ci-dessus sont dissous dans 50 ml de benzène, puis 50 ml de triéthylamine (17 g/23 ml sont nécessaires pour neutraliser le HBr, mais un excès de 2 fois est utilisé). La solution est ensuite saturée avec 5g de méthylamine, obtenue en égouttant une solution saturée de 15g de MeNH2-HCl sur 10g de NaOH, séchée par NaOH. Le mélange est laissé pendant 1 jour et les solvants sont éliminés sous vide dans un aspirateur, ce qui donne 30 g (80 %) de méthylkétimine.
11. Kétamine
10 g de méthylkétimine sont dissous dans 100 ml d'undécane et bouillis à 195°C pendant 3-4 heures. La kétamine est extraite avec 20% de HCl. L'extrait acide est basifié et extrait avec du DCM. Le solvant est éliminé, ce qui donne le produit sous forme d'huile qui cristallise rapidement. Il peut être purifié par recristallisation à partir de pentane/éther ou d'hexane/éther.
Synthèse de la 2-hydroxy-2-(2-chlorophényl)-1-cyclohexane-N-méthylimine (2)
Dans un ballon à fond rond de 250 ml, on a versé la 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxycyclohexane-1-one (1 ) (11,20 g, 50 mmol), le K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) et 50 ml de méthylamine, puis on les a maintenus dans l'obscurité et on les a agités pendant 48 h à température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été lavé avec du THF sec (3 x 100 mL) dans une ampoule à décanter, filtré et le solvant a été évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Enfin, la purification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (20:3 hexane/acétate d'éthyle) a permis d'obtenir la 2-hydroxy-2-(2-chlorophényl)-1-cyclohexane-N-méthylimine (2) sous la forme d'un liquide blanc (rendement 91 %).
Puis-je vous demander quel type de méthylamine est utilisé ici ? Une solution aqueuse à 40 % ? Ou de la MeNH2 liquide pure ?
Merci de votre compréhension.
Dans un ballon à fond rond de 250 ml, on a versé la 2-(2-chlorophényl)-2-hydroxycyclohexane-1-one (1 ) (11,20 g, 50 mmol), le K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) et 50 ml de méthylamine, puis on les a maintenus dans l'obscurité et on les a agités pendant 48 h à température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été lavé avec du THF sec (3 x 100 mL) dans une ampoule à décanter, filtré et le solvant a été évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Enfin, la purification du produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (20:3 hexane/acétate d'éthyle) a permis d'obtenir la 2-hydroxy-2-(2-chlorophényl)-1-cyclohexane-N-méthylimine (2) sous la forme d'un liquide blanc (rendement 91 %).
Puis-je vous demander quel type de méthylamine est utilisé ici ? Une solution aqueuse à 40 % ? Ou de la MeNH2 liquide pure ?
Merci de votre compréhension.
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 n'est plus disponible, cela ne devrait donc pas avoir d'importance.
Merci pour votre réponse. J'ai lu un article concernant la synthèse de 1823362-29-3. J'aimerais essayer.
.En...
bbgate.com
Pensez-vous que ce soit faisable ?
Synthèse du précurseur de la kétamine
Introduction Le 2-(2-Chlorophényl)-2-hydroxycyclohexanone (cas 1823362-29-3) est un précurseur dans la synthèse simple de la kétamine
Cette synthèse comporte moins d'étapes que la synthèse classique de la kétamine à partir du bromure de cyclopentyle et de l'o-chlorobenzonitrile et offre un rendement un peu plus élevé.
outre, vous pouvez expédier
bbgate.comPensez-vous que ce soit faisable ?
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MDA Synthesis. Part 1 of 3.