Soyons clairs : il n'y a qu'un seul "type" de MDMA.

[triptonaut123]

Pour être juste et rester dans le sujet, il n'y a qu'une seule 3,4-Méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA). Il n'existe pas vraiment d'autre MDMA sous une forme pure à 100 %, car le nom représente une certaine molécule. Vous pouvez argumenter autant que vous voulez sur les impuretés qui affectent les effets, etc. et sur le fait que la synthèse est délicate, et que la MDMA 100% pure est rarement vendue dans des circuits illégaux, mais cela n'a rien à voir avec le point soulevé par l'OP.

 

[Richardrahl]

Incluez-vous des hydrates, etc.

 

[Richardrahl]

Comme nous l'avons expliqué plus haut, la nature des formes solides multicomposantes est telle qu'il existe un chevauchement important entre les sels, les cocristaux et les hydrates (schéma 2), ce qui peut créer des difficultés lorsqu'il s'agit de les classer. Dans cette optique, les auteurs s'accordent à dire que les cocristaux devraient naturellement être regroupés avec les sels pour cette raison et pour un certain nombre d'autres :
Etant donné que la différence entre un sel et un cocristal peut se résumer au déplacement d'un proton d'environ 1 Å, y a-t-il une raison pour que le type d'interaction dans une forme solide soit en fait utilisé pour la classer ? Par exemple, un solvate d'acide formique d'un IPA pourrait être classé comme un solvate, un cocristal ou un sel. Toutefois, seule la nature de l'interaction entre les deux composants permet de classer un tel complexe moléculaire. La nature de cette interaction a-t-elle une quelconque importance pour la science pharmaceutique et la performance clinique ?
La question du "continuum sel-cristal" (17), soulevée par la FDA, n'a pas été étudiée de manière suffisamment large ou approfondie pour conclure à la fréquence ou à l'importance de ce phénomène. En outre, la question devient sans objet si l'on regroupe les sels et les cocristaux pharmaceutiques.
-Comme les sels, les cocristaux ont des stœchiométries définies et des caractéristiques de spéciation en solution similaires, telles que les effets de composants communs (similaires aux effets d'ions communs des sels), l'ionisation multiple (IPA et coformateur) et l'association (auto-association et complexation).
-Comme les sels, les cocristaux présentent un produit de solubilité (Ksp) et un pHmax (qui spécifie la région de stabilité thermodynamique du cocristal). (18) Ces propriétés sont d'une importance capitale pour les aspects de performance et les procédures analytiques que les cocristaux nécessiteront (tels que le niveau de coformateur, les composants communs) pour fournir une assurance raisonnable de leur sécurité et de leur efficacité.
-Il existe déjà des médicaments commercialisés qui pourraient être classés comme des cocristaux. Le citrate de caféine, (19) le Depakote (le cocristal d'acide valproïque du valproate de sodium), (20) et l'oxalate d'Escitalopram sont commercialisés en tant que sels mais ils pourraient être classés comme cocristaux selon la définition proposée.
-Polymorphisme dans les cocristaux (différents arrangements d'emballage avec la même composition, par exemple carbamazépine : saccharine (21) (Figure 3), piroxicam : acide 4-hydroxybenzoïque (11d) et hydrates de cocristaux) (22) défient l'idée que les formateurs de cocristaux jouent le même rôle qu'un excipient. Au contraire, les cocristaux sont de nouvelles formes solides qui peuvent être brevetées (23) et sont connues pour moduler les propriétés physicochimiques telles que la solubilité dans un sens ou dans l'autre

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Pas moi les "cartes" Pendant mes A-levels (la version britannique de l'école secondaire), j'ai choisi d'abandonner les cours d'art et de me mettre à la chimie. La chimie m'avait beaucoup plu au cours de ma scolarité, et elle m'a finalement semblé être une meilleure option que l'art, qui me semblait trop abstrait - la chimie est exacte et prévisible, n'est-ce pas ? Ce que j'ai appris au cours de ces années et de mon diplôme de chimie, c'est quelque chose de différent : la science n'est pas exacte et notre compréhension évolue constamment. Cela a commencé à ressembler à une tentative incessante de placer des ensembles toujours plus complexes de chevilles rondes dans des trous carrés.


Cela dit, ce n'est pas comme si les résultats de ces efforts scientifiques humains n'étaient pas stupéfiants et nécessaires, puisqu'ils comprennent des prouesses en matière d'ingénierie et de médecine. Le fait est que même ces exploits sont imparfaits ; ils ne sont pas toujours bien compris et peuvent comporter des risques. Tout comme le bâtiment primé pour sa structure et son architecture peut présenter des défauts inconnus et tomber en panne des années plus tard, le médicament qui s'est révélé très efficace dans son indication cible peut avoir des effets secondaires inconnus qui apparaissent après l'autorisation de mise sur le marché.


Ce contexte m'aide à comprendre pourquoi la chimie de la MDMA, une molécule bien connue développée pour la première fois en 1912 et brevetée par Merck en 1914, n'est pas exacte, n'est pas encore totalement connue et nécessite encore des analyses et des contrôles détaillés et rigoureux.

Et pourquoi on ne se dissout pas facilement dans l'eau. Je pense que ce dernier argument est aussi le plus fort contre votre thèse. . Même après de multiples recristallisations dans plusieurs solvants, au point que la MDMA a commencé à ressembler à des éclats de méthamphétamine pure, tout en continuant à poser des problèmes dans l'eau ou par voie orale, la biodisponibilité de la MDMA est excellente, de l'ordre de 60 à 70 %, ce qui n'est pas du tout le cas lorsque je recristallise la MDMA pour qu'elle ressemble à de la méthamphétamine pure. Pour moi et beaucoup d'autres personnes, c'était encore étrangement terne ?


Le parcours d'une molécule, de la phase initiale de l'IPA et du produit pharmaceutique au produit commercial, est donc itératif. Il implique une compréhension accrue de la synthèse, des impuretés potentielles, des isomères, des formes cristallines et des propriétés physiques - autant d'éléments qui doivent être contrôlés et compris au mieux, car ils peuvent avoir un effet sur la sécurité et la pharmacologie du médicament.

La chimie de la MDMA n'est pas un fait acquis et nécessite un développement expert pour atteindre la norme commerciale dont nous avons besoin pour garantir l'accès et la sécurité des patients à grande échelle. Cependant, il ne faut pas s'attendre à ce que nous arrêtions d'en apprendre sur la chimie de ce composé ; les changements dans le processus de fabrication, l'échelle et la formulation du produit peuvent apporter avec eux de nouveaux défis et de nouvelles leçons.

La chimie commerciale de la MDMA : de la recherche à l'accès aux patients

Rédigé par Heather Clouting, M.Sc. Bulletin MAPS Printemps 2020 : Vol. 30, No. 1 Télécharger cet article. Il y a près de 20 ans, au cours de notre dernière année d'université, alors que nous étudiions pour obtenir notre baccalauréat en chimie, j'ai pensé que deux camarades étudiants et moi-même étions des rebelles pour avoir suggéré que notre...

maps.org

 

[Richardrahl]

Je voudrais aussi dire que je n'y connais rien mais il doit y avoir quelque chose que d'autres personnes comprennent mieux que moi. et ont des diplômes mais la vérité honnête c'est que je pense que les vrais pros même ceux qui produisent des centaines de kilos manquent encore quelque chose peut-être que nick sand ou d'autres pourraient savoir ... mais encore une fois MAPS n'a même pas beaucoup plus d'informations que moi ou d'autres ....

 

[Richardrahl]

Croyez-moi, ce n'est pas si simple.

Il n'est pas très complexe et se dissout facilement dans l'eau. Je pense que ce dernier argument est aussi le plus fort contre vous. L'estomac décomposera n'importe quelle forme de MDMA parce qu'elle est si facilement dissoute. Sa biodisponibilité est excellente, de l'ordre de 60 à 70 %. Si le polymorphisme de la MDMA vous préoccupe tant, dissolvez votre produit dans l'eau, plus de polymorphisme, juste des molécules de MDMA dans l'eau.

 

[Richardrahl]

J'assure que nous avons déversé plusieurs types de mdma différents dans l'eau, que nous avons ajouté d'autres mdma, que nous avons fait BOOFED, IM/IV. Il s'agit de mdma de qualité inférieure causés par des impuretés, du polymorphisme et autres.

 

[triptonaut123]

J'ai compris, mec, la MDMA ne te fait plus le même effet, tu en as pris pendant près de 40 ans. Elle a fait des ravages dans ton cerveau, et même si ce n'était pas le cas, tu en sais trop et la magie n'est plus là. Les gens parlent de la disparition de la magie de la MDMA depuis les années 80, ce n'est pas nouveau. Si je baise ma femme pendant 40 ans, ce ne sera pas la même chose que le premier mois, il n'y a pas de honte à l'admettre. Si je prends de la MDMA, je ressens l'effet presque complet, mais ce n'est pas encore la même chose, il manque quelque chose. Je ne blâme pas le composé pour cela, il est parfaitement pur, c'est juste que la machine (mon cerveau) le perçoit différemment. Si je le présente à un ami (et je l'ai fait plusieurs fois), il vivra l'expérience de sa vie. Ils en parleront dans dix ans, et je sais qu'ils le feront, c'est pourquoi je le fais. Mais je sais aussi que ce sentiment n'existe plus pour moi.

Ce sera probablement mon dernier message dans ce fil, car j'ai l'impression de m'adresser à un mur. Trouvez-moi un exemple de médicament hydrosoluble qui présente des problèmes de polymorphisme dans la littérature. Vous aurez beaucoup de mal, je vous le garantis. Et si vous trouvez quelque chose du côté apolaire, vous savez quelle est la solution ? Oui, il faut en faire un sel. Par définition, toute molécule qui est ingérée en la dissolvant complètement dans l'eau n'a pas de problème de polymorphisme.

 

[Richardrahl]

La "perte de magie" n'explique pas le problème, car le profil d'effets alternatifs a été expérimenté par des utilisateurs novices en matière de MDMA, Y COMPRIS les MDMA VIRGINS et les utilisateurs ayant une courte histoire d'utilisation. En outre, de nombreux utilisateurs qui ont fait l'expérience de cette MDMA de qualité inférieure ont ensuite fait l'expérience de la MDMA traditionnelle à partir d'autres lots de produits, sans perte de qualité pour l'expérience.....

Et je vous dis MAN j'ai eu de la MDMA qui ressemblait à 100% à du verre, que j'ai personnellement recristallisé comme aucun autre 3-4 fois avec du Dh20, de l'acétone et du MEOH ... ça passe au FTIR... mis dans l'eau ou pris normalement et idk what to say ça avait un effet Subpar.... Je suis sûr qu'il y a des choses que nous ne connaissons pas. Il s'agit soit de polymorphes qui affectent la solubilité et la désillusion dans un liquide, soit d'autres choses dont moi et beaucoup d'autres n'avons aucune idée.

Moi-même, après ce lot, j'ai rencontré un très bon lot de MDMADOTCOM et ma copine aussi. Ensuite, j'ai rencontré de la camelote. J'ai comparé ces deux cristaux par FTIR.

J'ai aussi eu du mdma fabriqué à partir de safrole par penta manufacturing avant le lot de mdmadotcom mais les gens avaient besoin de 300+mg, ça ne collait pas mais ça passait au gcms et ça échouait à la RMN.

J'ai aussi, après cette histoire de 300mg, rencontré de bons lots... je ne sais pas ce que c'est mais je l'ai nettoyé pour qu'il ait l'air vraiment bon, mis dans l'eau, etc. Et c'est vraiment vraiment vraiment bizarre mec... beaucoup plus que ce que l'on voit.

 

[Richardrahl]

J'ai compris, mec, la MDMA ne te fait plus le même effet, tu en as pris pendant près de 40 ans. Elle a fait des ravages dans ton cerveau, mais je ne pense pas que tu comprennes.

Parce que j'ai eu à la fois de bons et de mauvais lots après 2007. Et jusqu'en 2021/22, j'ai trouvé du mdma de bonne qualité. Et de mauvais lots après. Il y a bien quelque chose. Je n'en ai aucune idée. Et non. En mettant ce mdma vraiment pur, testé par FTIR et recristallisation multiple, dans de l'eau... les effets étaient toujours médiocres... En revenant au lot de mdmadotcom, c'était bon. Retour au produit de pacotille, c'était de la pacotille. J'ai réessayé avec mdmadotcom après avoir essayé la camelote et attendu...

Il fonctionne comme prévu

Les lots de MdmaDOTCOM après et quelques autres, peu importe que ce soit dans l'eau ou dans la nourriture, ça marche. Je suis triste de ne plus avoir accès à la RMN pour avoir une meilleure vue d'ensemble.

 

[Richardrahl]

Trouvez-moi un exemple de médicament hydrosoluble qui présente des problèmes de polymorphisme dans la littérature.

Ok, je vais mordre

Les conséquences du Ritonavir, médicament antirétroviral des Laboratoires Abbott, utilisé pour traiter l'infection par le VIH et le SIDA, et les problèmes de polymorphisme n'ont pas encore été universellement compris. L'industrie pharmaceutique mondiale n'a pas encore pris de mesures d'évitement en ce qui concerne le polymorphisme, c'est pourquoi il vaut la peine de répéter l'histoire.


En 1996, Abbott a mis sur le marché un inhibiteur de protéase efficace, Norvir®, dont le développement avait coûté plus de 200 millions de dollars à la société. Le médicament était formulé sous la forme d'une solution encapsulée d'éthanol et d'eau. Au cours de l'été 1998, les livraisons du médicament ont été interrompues par l'apparition d'une nouvelle forme cristalline (polymorphisme) dans une usine aux États-Unis et plus tard dans une usine en Italie. Cette nouvelle forme polymorphe, plus stable sur le plan thermodynamique, présentait des propriétés physiques très différentes de celles du matériau précédent et Abbott a été contraint de retirer le médicament de la vente. La nouvelle forme a échoué aux tests de dissolution et s'est précipitée à l'intérieur des gélules. La société a perdu un chiffre d'affaires estimé à 250 millions de dollars, ainsi que des centaines de millions de dollars en essayant de récupérer le polymorphe original pendant que le produit était retiré du marché. Il ne fait aucun doute que de nombreux malades du sida n'ont pas été aidés par l'absence du produit. Ce qui semble s'être passé, c'est qu'un produit de dégradation obtenu au cours de la fabrication a provoqué l'apparition d'une deuxième forme cristalline, un deuxième polymorphe.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impact du polymorphisme sur la fabrication des médicaments

Lorsqu'il connaît le polymorphisme de la substance médicamenteuse, le chercheur en produits pharmaceutiques génériques doit concevoir une formulation qui surmonte les effets du polymorphisme. Les composés très solubles dans l'eau n'ont aucun effet sur la bioéquivalence, car la première étape de la biodisponibilité d'un médicament est la solubilisation. Le seul effet que le polymorphisme pourrait avoir dans le cas d'un composé hautement soluble dans l'eau concerne la fabricabilité. Il a été rapporté [1] que la forme des particules et la densité de la poudre sont des facteurs qui influencent la biodisponibilité d'un médicament.

Cependant, les utilisateurs de mdma l'ont écrasé avant de le mettre dans l'eau...

Impact du polymorphisme sur la bioéquivalence de la formulation

Comme l'a montré l'exemple du ritonavir, l'impact principal du polymorphisme concerne la dissolution du produit pharmaceutique. La dissolution est une condition préalable à la bioéquivalence, car le médicament doit d'abord être dissous avant d'être absorbé par le tractus gastro-intestinal [18]. En général, la forme polymorphe la plus stable aura la solubilité la plus faible. La bioéquivalence étant une biodisponibilité relative, dans le cas de composés peu solubles, le polymorphisme doit être surmonté par la chimie de la formulation dans le cas d'un médicament à base d'alcool.

Conclusion
L'impact des polymorphes des substances médicamenteuses sur le développement des produits pharmaceutiques génériques tourne autour de la solubilité de la substance médicamenteuse et de la dissolution du produit pharmaceutique. Une fois que l'existence d'un polymorphisme a été identifiée dans la littérature, la substance médicamenteuse disponible doit être évaluée. Sur la base de la solubilité de la substance médicamenteuse, des formulations peuvent être développées. Dans le cas de composés peu solubles, la formulation doit être développée de manière à ce que l'effet du polymorphisme sur la dissolution du médicament soit pris en compte.

 

[Richardrahl]

Importance de la solubilité sur la biodisponibilité des médicaments

La solubilité est la capacité d'un soluté à se dissoudre dans un solvant pour former une solution homogène du soluté dans le solvant. Cette propriété est influencée par la température et la pression[17]. Les solubilités aqueuses typiques sont indiquées dans plusieurs pharmacopées, dont la pharmacopée américaine(tableau 1).
La solubilité est une propriété essentielle des médicaments, car ils doivent se dissoudre pour être absorbés à travers les membranes et atteindre leur site d'action. Par conséquent, la solubilité est l'un des paramètres les plus critiques et les plus importants qui influencent la biodisponibilité des médicaments, c'est-à-dire la capacité d'un médicament à être disponible dans une concentration appropriée au niveau du site d'action, indépendamment de la forme pharmaceutique et de la voie d'administration.


L'importance du paramètre de solubilité est confirmée par le système de classification biopharmaceutique (BCS)[24], un cadre scientifique permettant de classer les substances médicamenteuses en fonction de leur solubilité aqueuse et de leur perméabilité intestinale[22,25]. Le BCS prend en compte trois facteurs majeurs qui régissent le taux et l'étendue de l'absorption de médicaments à partir de formes orales solides à libération immédiate : (1) la dissolution ; (2) la solubilité ; et (3) la perméabilité intestinale. Selon le BCS, les substances médicamenteuses sont classées comme suit :

• Classe 1 : haute solubilité - haute perméabilité
• Classe 2 : Faible solubilité - Perméabilité élevée
• Classe 3 : haute solubilité-faible perméabilité
• Classe 4 : faible solubilité - faible perméabilité
  
  
  En fait, il a été démontré que les différences entre la solubilité d'un polymorphe et celle d'un autre sont généralement inférieures à un facteur de 2[34] ou plus rarement de 5[35]. Ainsi, si un polymorphe peut offrir une légère amélioration de la solubilité par rapport au composé original, cet avantage peut être compensé par le fait qu'il est également moins stable que l'original, et il n'y a donc pas d'avantage à choisir ce polymorphe par rapport au composé original. En fait, les formes métastables et plus solubles ont tendance à se convertir en une forme thermodynamiquement plus stable en un temps relativement court. La présence d'excipients spécifiques ou de processus chimiques et/ou technologiques particuliers peut accélérer la transition vers l'état solide[36,37]. Cette transition peut se faire en fonction de la stabilité thermodynamique relative des formes métastables, ou être accélérée par la présence de germes d'un polymorphe dans un autre, avec des répercussions importantes sur la pratique clinique, comme ce fut le cas pour le ritonavir (voir le paragraphe spécifique).
  Les solvates, également appelés de manière inappropriée pseudopolymorphes[38], sont des solides cristallins contenant dans la structure cristalline des proportions stœchiométriques ou non stœchiométriques de solvant. Lorsque le solvant incorporé est de l'eau, le solvate est appelé hydrate[27]. En général, il n'est pas souhaitable d'utiliser des solvates pour les médicaments et les produits pharmaceutiques, car la présence de résidus de solvants organiques peut être toxique ; les réglementations pour tous les solvants organiques dans les produits à usage humain établissent des limites spécifiques pour l'exposition quotidienne au solvant résiduel dans la préparation formulée.
  La solubilité et la vitesse de dissolution d'un médicament peuvent varier de manière significative en fonction des différents solvants, et en particulier des hydrates. Les revues importantes concernant les solvates et les hydrates pharmaceutiques sont celles de Morris[39] et de Khankari et Grant[11].
  Les hydrates peuvent avoir une vitesse de dissolution plus rapide ou plus lente que la forme anhydre correspondante, bien que plus fréquemment, les premiers soient plus lents que les seconds[40], peut-être parce qu'il y a moins de sites de la molécule de médicament disponibles pour l'interaction avec l'eau pendant la dissolution. L'exemple classique est celui de la théophylline anhydre, qui se dissout plus rapidement que sa forme hydratée[41,42].
  Dans d'autres cas, la forme hydrate présente une vitesse de dissolution plus rapide que sa forme anhydre : par exemple, on a constaté que le dihydrate d'érythromycine présentait une vitesse de dissolution significativement plus rapide que celle des formes monohydrate et anhydre[43,44].
  Le glibenclamide a été isolé sous forme de solvates de pentanol et de toluène, et ces solvates présentaient une solubilité et une vitesse de dissolution supérieures à celles de deux polymorphes non solvatés[45].
  La stabilité physique des hydrates et des formes anhydres dépend fortement de l'humidité relative et/ou de la température de l'environnement[46,47,48], et les transitions d'une forme à l'autre se produisent à la suite de variations des conditions de stockage et/ou de traitements technologiques[37,49].
  En particulier, les transitions d'anhydre à hydrate peuvent se produire pendant la dissolution à l'interface médicament/milieu et peuvent affecter la vitesse de dissolution et peut-être la biodisponibilité[46].

Les paragraphes suivants présentent plusieurs exemples de médicaments peu solubles pour lesquels les questions polymorphiques se sont avérées importantes.

5.1. Palmitate de chloramphénicol

Un exemple classique, vieux de plusieurs décennies, de l'importance du polymorphisme pour la biodisponibilité est le palmitate de chloramphénicol, un promédicament du chloramphénicol aux propriétés antibiotiques, développé dans le but d'obtenir un dérivé à la saveur plus agréable[64]. Le palmitate de chloramphénicol existe sous trois formes polymorphes[65,66,70,71], la forme stable A (modification biologiquement inactive), la forme métastable B (modification active) et la forme instable C[67], qui ont récemment été entièrement caractérisées grâce aux progrès des méthodes analytiques[68,69]. Le polymorphe A est thermodynamiquement stable, mais son absorption chez l'homme est nettement inférieure à celle du polymorphe B[72], car la forme B se dissout plus rapidement que la forme A et a une solubilité beaucoup plus élevée[73]. Cette différence de solubilité est probablement à l'origine de la différence de taux d'hydrolyse des esters, et donc de la différence d'absorption orale, si l'on considère que le palmitate de chloramphénicol doit être hydrolysé par les estérases intestinales avant de pouvoir être absorbé[74]. Ces résultats ont également été confirmés par les faibles niveaux sériques atteints par le polymorphe stable A, alors que le polymorphe métastable a donné des niveaux sériques beaucoup plus élevés lors de l'administration de la même dose[75].

5.2. Oxytétracycline

Alors que l'on sait depuis de nombreuses années, grâce à diverses études, que les concentrations sanguines d'oxytétracycline chez les patients diffèrent selon le fournisseur des gélules d'oxytétracycline[77] ou que les performances de dissolution in vitro des comprimés d'oxytétracycline diffèrent selon les différentes sources[78], ce n'est que plus récemment que ces différences ont été attribuées à la présence de différents polymorphes[76]. Les comprimés préparés à partir du polymorphe de la forme A se dissolvent nettement plus lentement que les comprimés préparés à partir du polymorphe B : en effet, les comprimés contenant le polymorphe de la forme A présentent une dissolution d'environ 55 % après 30 minutes, tandis que les comprimés contenant le polymorphe de la forme B présentent une dissolution presque complète (95 %) dans le même temps. D'autres études caractérisant les propriétés physiques et chimiques des polymorphes de l'oxytétracycline seraient utiles, car aucun travail récent n'est disponible dans la littérature.

5.3. Carbamazépine

Des formes polymorphes très différentes de la carbamazépine, un médicament utilisé dans le traitement de l'épilepsie et de la névralgie du trijumeau, ont été découvertes par des méthodes de cristallisation classiques et entièrement caractérisées d'un point de vue physicochimique[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Plus récemment, une stratégie de conception d'ingénierie cristalline a facilité la synthèse supramoléculaire de 13 nouvelles phases cristallines de carbamazépine[90].
Bien que différentes études aient démontré que les formes anhydres et dihydrates de la carbamazépine ont une pharmacocinétique similaire chez l'homme[92], et qu'une autre ait indiqué qu'il n'y a pas de différence de biodisponibilité entre un produit générique de carbamazépine et un produit innovant[93], plusieurs échecs cliniques avec la carbamazépine ont été rapportés[94,95]. En particulier, plusieurs problèmes ont été observés avec les comprimés génériques de carbamazépine, qui ont été rappelés en raison d'échecs cliniques et de modifications de la dissolution[96]. Il a été suggéré que les divergences dans les paramètres cliniques et le comportement clinique irréprochable au sein des différents lots et fournisseurs de comprimés génériques de carbamazépine étaient dus à l'absorption d'humidité pendant le stockage. En fait, il est bien connu que la carbamazépine anhydre se transforme en dihydrate en l'espace d'une heure, lorsque la forme anhydre est suspendue dans l'eau[91]. Plus récemment, il a été confirmé que la vitesse de dissolution initiale de la carbamazépine était de l'ordre de la forme III > forme I > dihydrate, alors que l'ordre des valeurs de l'ASC était de l'ordre de la forme I > forme III > dihydrate. Cette divergence peut être attribuée à la transformation rapide de la forme III en dihydrate dans les fluides gastro-intestinaux[97].

5.4. Ritonavir

Le ritonavir, un médicament antirétroviral de la classe des inhibiteurs de protéase utilisé pour traiter les infections par le VIH-1, présente un polymorphisme qui a un impact important sur la solubilité et la vitesse de dissolution. À l'origine, une seule forme avait été décrite, sous la forme de capsules de gel mou contenant une solution d'éthanol et d'eau. Deux ans après le lancement du produit, plusieurs lots n'ont pas satisfait aux spécifications de dissolution. Une nouvelle forme II thermodynamiquement stable a été découverte, mais cette forme a précipité hors de la solution, ayant une solubilité intrinsèque inférieure d'environ 50 % à celle de la forme de référence. Cela a finalement contraint le fabricant à rappeler la formulation originale du marché[36] et à la reformuler dans un véhicule huileux.
En utilisant des techniques de spectroscopie et de microscopie à l'état solide, notamment la RMN à l'état solide, la spectroscopie dans le proche infrarouge, la diffraction des rayons X sur poudre et les rayons X sur monocristal, on a découvert que le ritonavir présentait un polymorphisme conformationnel avec deux réseaux cristallins uniques qui ont des propriétés de solubilité significativement différentes[98]. En outre, le criblage HT a permis d'identifier un total de cinq formes, les deux formes bien connues et trois formes inconnues[60].

5.5. Atorvastatine calcique

L'atorvastatine calcique est un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, avec une forte capacité à réduire le cholestérol sanguin. L'atorvastatine, la molécule la plus populaire parmi les statines, a été développée et commercialisée par Pfizer sous le nom de Lipitor®[121] et a été le médicament le plus vendu aux États-Unis jusqu'à l'expiration de son brevet en 2011. L'atorvastatine est instable et la forme hydroxyacide (HF) est convertie en une forme lactone (LF), qui est 15 fois moins soluble que la forme hydroxyacide[103,104]. Cette instabilité de l'atorvastatine calcique conduisant à une faible solubilité (0,1 mg/mL) est la principale cause de la faible biodisponibilité du médicament après administration orale : la biodisponibilité absolue de l'ATC n'est que de 14%[105].
Au moins 60 formes/solvates/hydrates polymorphes ont été brevetés[99,100,101] et plusieurs sociétés pharmaceutiques développent ou ont développé des formulations de médicaments génériques basées sur différents polymorphes d'atorvastatine calcique.
En raison de l'expiration du brevet, plusieurs entreprises produisent l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA) de l'atorvastatine calcique, disponible sur le marché sous forme de polymorphe cristallin stable I ou sous forme amorphe. Il n'est pas rare de vérifier la présence d'impuretés polymorphes dans l'atorvastatine calcique commercialisée (IPA), avec des conséquences sur la biodisponibilité et la stabilité du médicament[102].

5.6. Axitinib

L'axitinib est un inhibiteur tyrosine kinase du facteur de croissance endothélial qui interrompt l'angiogenèse tumorale et empêche ainsi la croissance des cellules cancéreuses. En raison de sa grande flexibilité moléculaire, 60 solvates, polymorphes de solvates et cinq formes anhydres ont été découverts[106,107,108,109]. La formulation commerciale sous le nom d'Inlyta® contient la forme anhydre stable. De manière inhabituelle, les méthodes conventionnelles de cristallisation n'ont pas conduit à la découverte de ce polymorphe le plus stable ; il a plutôt été obtenu par la méthode peu commune de la mise en suspension des solvates à haute température. La compréhension de la voie de désolvatation était essentielle pour obtenir le polymorphe le plus stable de l'axitinib[107].

5.7. Phénylbutazone

La phénylbutazone est un puissant médicament antirhumatismal qui existe sous différentes formes polymorphes[110,111,112] et solvatées[113]. Des différences de solubilité, de vitesse de dissolution et d'absorption orale ont été mises en évidence entre deux formes polymorphes différentes[114].

5.8. Rifaximine

La rifaximine est un dérivé synthétique de la rifamycine dont l'absorption gastro-intestinale est très faible, mais qui présente néanmoins un large spectre d'activité antibactérienne[115,116,117]. Selon la Pharmacopée européenne, la rifaximine présente un polymorphisme cristallin[118] et plusieurs polymorphes (α, β, γ, δ, ε) ont été décrits[119]. La forme la plus stable thermodynamiquement, le polymorphe α, est celle utilisée commercialement. Les études in vitro montrent des taux de dissolution et de solubilité différents pour ces polymorphes, et les études in vivo chez le chien ont révélé des schémas pharmacocinétiques différents, les polymorphes δ et γ présentant la biodisponibilité systémique la plus élevée[119]. Blandizzi et al[120] ont comparé une formulation générique de rifaximine avec le produit de marque (ce dernier contenant uniquement le polymorphe-α) et ont constaté que la plupart des paramètres pharmacocinétiques, tels que la concentration plasmatique la plus élevée (Cmax), l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) et l'excrétion urinaire cumulative, étaient significativement plus élevés après l'administration de la rifaximine générique. L'analyse par diffraction des rayons X de la formulation générique a montré la présence de rifaximine-α et de rifaximine amorphe, ce qui pourrait avoir contribué à l'augmentation de la biodisponibilité systémique de la formulation générique.


Pour l'approbation d'un nouveau médicament, la directive sur les substances médicamenteuses de la Food and Drug Administration (FDA) américaine stipule que des procédures analytiques "appropriées" doivent être utilisées pour détecter les polymorphes, les hydrates et les formes amorphes de la substance médicamenteuse et souligne également l'importance du contrôle de la forme cristalline de la substance médicamenteuse au cours des différentes étapes du développement du produit[122].
Les techniques modernes telles que la RMN ss et le NIR peuvent identifier les polymorphes dans les formes de dosage (dans certaines limites) et devraient contribuer à améliorer la compréhension mécaniste des polymorphes dans les études futures[123]. Des techniques rapides et facilement applicables telles que la DSC peuvent déterminer la solubilité de différents polymorphes très rapidement et avec précision[124]. La sélection de formes cristallines présentant une solubilité et une biodisponibilité améliorées est possible lorsque des stratégies appropriées sont appliquées pour garantir la stabilité du médicament pendant sa durée de conservation. L'évaluation des transitions cristallines à l'aide de technologies analytiques appropriées permet de prévoir les conversions indésirables pendant la durée de conservation du produit pharmaceutique.

 

[Richardrahl]

La dissolution et la solubilité sont des conditions préalables à la bioéquivalence, car le médicament doit d'abord être dissous avant d'être absorbé par le tractus gastro-intestinal. Et si nous écrasons le mdma en une fine particule et que nous fabriquons de l'eau de Molly ou autre, tout devrait fonctionner/être identique mais...


Les hydrates cristallins sont un type de forme cristalline important sur le plan pharmaceutique. On estime qu'un tiers des substances pharmaceutiques actives sont capables de former un hydrate.27 L'ajout de molécule(s) d'eau dans le réseau cristallin modifie la structure physique et les propriétés de la substance médicamenteuse, y compris les dimensions, la forme, la symétrie et la cellule unitaire.28 Ces changements entraînent des différences dans les propriétés pharmaceutiques telles que la solubilité et la stabilité chimique.28 L'altération de la structure physique et des propriétés qui se produisent lors de la formation d'un hydrate devrait être prise en compte dans un modèle prédictif de la solubilité ; cependant, la majorité des méthodes d'estimation de la solubilité supposent la forme cristalline anhydre la plus stable ou ne tiennent pas compte de l'impact des différentes formes cristallines, y compris les hydrates. Cela peut être problématique si l'on considère qu'il a été démontré que la forme anhydre méta-stable est 2x, 3x et même 22× plus soluble que son hydrate.29-30 Par conséquent, on s'attendrait théoriquement à ce que les estimations de la solubilité aqueuse, basées uniquement sur la forme cristalline anhydre, aient tendance à sur-prédire la solubilité d'un médicament qui forme un hydrate plus stable dans l'eau.

Un modèle théorique a été développé pour prédire le rapport de solubilité des polymorphes.31 Cependant, il n'existe aucun modèle qui prenne en compte les énergies supplémentaires présentes dans les hydrates, ni la façon dont ces énergies affecteraient la solubilité globale. L'objectif de cette étude est donc de décrire un modèle mathématique basé sur une extension de l'équation de solubilité idéale, qui permet d'estimer raisonnablement la solubilité d'un hydrate. Ce modèle étudie le concept de prise en compte de l'énergie de déshydratation du soluté hydraté en plus de l'énergie de fusion anhydre. Ce modèle permettra d'apprécier les différences de solubilité qui peuvent exister entre les formes médicamenteuses hydratées et anhydres.

 

[Mdp2p]

Le seul Mdma qui existe est celui de la photo que je vais montrer (j'en ai d'autres), tous les autres sont des impuretés.

J'ai la chance d'être un ami même si des milliers et des milliers de km nous séparent de l'artiste qui synthétise le meilleur Mdma du monde.

 

[Richardrahl]

Je vois 2 ou 3 structures différentes de ces cristaux qui, d'après mon expérience, peuvent avoir des effets profonds....

Personnellement, j'aurais besoin de voir ce qui ressemble le plus à la partie supérieure, qui semble uniforme et d'un type ou d'une forme de mdma, et la deuxième, qui ressemble à un type 2 ou 3.

 

[Mdp2p]

Admirez le spectacle du plus grand cristal du monde (28g )

 

[Mr Good Cat]

S'agit-il d'une forme de glace ?

 

[AKWA]

C'est un monstre géométrique de la nature. Imparfaitement parfait à tous points de vue.

 

[Mdp2p]

Outcast ce serait un rêve de synthétiser de la mdma... mais j'ai eu une très, très mauvaise expérience avec le glycidatopmk (customs) et par peur je n'ai pas insisté à nouveau

J'ai pu synthétiser une MDMA de la même qualité car mon ami m'a donné un tutoriel que j'ai sauvegardé en pdf. Peut-être que je ne pourrais pas faire un cristal aussi gigantesque car il faut beaucoup de connaissances en recristallisation pour faire un tel monstre de cristal

J'ai la consolation d'être ami avec le meilleur synthétiseur mdma du monde bien qu'il soit à des milliers de km de moi.

 

[Mr Good Cat]

Avez-vous utilisé une solution aqueuse sursaturée de MDMA HCl ? Jusqu'à quelle température l'avez-vous chauffée ?

 

[Mdp2p]

Il s'agit de ses propres mots :


la recristallisation s'est faite à 80°C

le cristal géant a été cultivé à partir d'une solution initiale de freebase + 33% de hcl

avec ajout de H2O

il n'a pas été chauffé

 

[Mr Good Cat]

C'est intéressant. J'ai probablement manqué quelque chose dans votre discussion scientifique. Pourriez-vous m'envoyer le lien de cette méthode de cristallisation, s'il vous plaît ?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL glass crystals - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST :