Chiariamo subito che esiste un solo "tipo" di MDMA.

[triptonaut123]

Per essere corretti e rimanere in tema, esiste solo una 3,4-metilendiossimetanfetamina (MDMA). Non esiste un'altra MDMA in forma pura al 100% perché il nome rappresenta una determinata molecola. Si può discutere quanto si vuole sulle impurità che influenzano gli effetti, ecc. e sul fatto che la sintesi è complicata, e che l'MDMA pura al 100% viene raramente venduta nei circuiti illegali, ma non è questo il punto che l'OP sta affrontando.

 

[Richardrahl]

Sono inclusi anche gli idrati, ecc.

 

[Richardrahl]

La natura delle forme solide multicomponenti è tale che vi è una significativa sovrapposizione tra sali, cocristalli e idrati (Schema 2), e questo può creare difficoltà quando si tratta di classificazione. Tenendo conto di ciò, gli autori concordano sul fatto che i cocristalli dovrebbero essere naturalmente raggruppati con i sali per questa e altre ragioni:
-Dato che la differenza tra un sale e un cocristallo potrebbe essere solo lo spostamento di un protone di circa 1 Å, c'è qualche motivo per cui il tipo di interazione in una forma solida dovrebbe essere usato per classificarla? Ad esempio, un solvato di acido formico di un API potrebbe essere classificato come un solvato, un cocristallo o un sale. Tuttavia, solo la natura dell'interazione tra i due componenti può indicare come classificare un tale complesso molecolare. La natura di questa interazione ha qualche rilevanza per la scienza farmaceutica e le prestazioni cliniche?
La questione del "continuum sale-cristallo" (17), sollevata dalla FDA, non è stata studiata in modo sufficientemente ampio o approfondito per concludere sulla frequenza o sull'importanza di questo fenomeno. Inoltre, il problema diventa irrilevante se si raggruppano i sali e i cocristalli farmaceutici.
-Come i sali, i cocristalli hanno stechiometrie definite e caratteristiche di speciazione in soluzione simili, come gli effetti dei componenti comuni (simili agli effetti degli ioni comuni dei sali), la ionizzazione multipla (API e coformer) e l'associazione (autoassociazione e complessazione).
-Analogamente ai sali, i cocristalli presentano un prodotto di solubilità (Ksp) e un pHmax (che specifica la regione di stabilità termodinamica del cocristallo). (18) Queste proprietà sono di fondamentale importanza per gli aspetti prestazionali e le procedure analitiche che i cocristalli richiederanno (come il livello di coformatore, i componenti comuni) per fornire una ragionevole garanzia della loro sicurezza ed efficacia.
-Esistono già farmaci commercializzati che potrebbero essere classificati come cocristalli. La caffeina citrato, (19) il Depakote (il cocristallo di acido valproico del valproato di sodio), (20) e l'Escitalopram ossalato sono commercializzati come sali, ma potrebbero essere classificati come cocristalli secondo la definizione proposta.
-Polimorfismo nei cocristalli (diverse disposizioni di impacchettamento con la stessa composizione, ad esempio carbamazepina: saccarina (21) (Figura 3), piroxicam: acido 4-idrossibenzoico (11d) e idrati di cocristalli) (22) sfidano l'idea che i formatori di cocristalli svolgano lo stesso ruolo di un eccipiente. Piuttosto, i cocristalli sono forme solide inedite che possono essere brevettate (23) e sono noti per modulare le proprietà fisico-chimiche come la solubilità in entrambe le direzioni

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Non io "mappe" Durante gli A-levels (la versione britannica delle scuole superiori), ho scelto di abbandonare le lezioni di arte per dedicarmi alla chimica. La chimica mi era piaciuta molto durante gli anni della scuola e alla fine mi era sembrata un'opzione migliore da studiare rispetto all'arte, che mi sembrava troppo astratta: la chimica è esatta e prevedibile, giusto? Quello che ho imparato in quegli anni e nella mia successiva laurea in chimica, però, è stato qualcosa di diverso: la scienza non è esatta e la nostra comprensione è in continua evoluzione. Cominciava a sembrare un tentativo incessante di collocare serie sempre più complesse di chiodi rotondi in buchi quadrati.


Detto questo, non è che i risultati di questi sforzi scientifici dell'uomo non siano stupefacenti e necessari, visto che includono imprese di ingegneria e medicina. Il punto è che anche queste imprese sono imperfette, non sono sempre pienamente comprese e possono comportare dei rischi. Proprio come l'edificio premiato per la sua genialità strutturale e architettonica può avere difetti sconosciuti e fallire anni dopo, il farmaco che si dimostra altamente efficace nella sua indicazione può portare effetti collaterali sconosciuti che emergono dopo l'autorizzazione.


Questo background mi aiuta a capire perché la chimica dell'MDMA, una molecola ben nota sviluppata per la prima volta nel 1912 e brevettata da Merck nel 1914, non è esatta, non è ancora del tutto nota e richiede ancora analisi e controlli dettagliati e rigorosi.

E perché non si scioglie semplicemente in acqua. Credo che quest'ultimo argomento sia anche il più forte contro la vostra tesi. . Se la gente non lo boof metteva in acqua ecc. ecc. anche dopo molteplici ricristallizzazioni in più solventi fino al punto in cui l'MDMA cominciava ad assomigliare a frammenti di metanfetamina pura, ma aveva ancora problemi in acqua o per via orale.Ha un'eccellente biodisponibilità nell'intervallo del 60-70% che vola fuori dalla finestra quando ricristallizzo l'MDMA per farla assomigliare a metanfetamina pura. Con me e molte altre persone è stato ancora stranamente ancora sentito poco?


Il percorso di una molecola, quindi, dalla fase iniziale dell'API e del prodotto farmaceutico fino al prodotto commerciale, è iterativo. Comporta livelli crescenti di comprensione della sintesi, delle potenziali impurità, degli isomeri, delle forme cristalline e delle proprietà fisiche: tutti elementi che devono essere controllati e compresi al meglio, in quanto possono influire sulla sicurezza e sulla farmacologia della droga.

La chimica dell'MDMA non è scontata e richiede uno sviluppo esperto per raggiungere lo standard commerciale di cui abbiamo bisogno per garantire l'accesso ai pazienti e la sicurezza su scala. Tuttavia, non ci si deve aspettare che si smetta di imparare sulla chimica di questo composto; i cambiamenti nel processo di produzione, nella scala e nella formulazione del prodotto possono portare con sé nuove sfide e insegnamenti.

La chimica commerciale dell'MDMA: dalla ricerca all'accesso al paziente

Scritto da Heather Clouting, M.Sc. Bollettino MAPS Primavera 2020: Vol. 30, No. 1 Scarica questo articolo. Quasi 20 anni fa, durante l'ultimo anno di università, mentre studiavamo per conseguire la laurea in chimica, pensavo che io e due compagni di corso fossimo dei ribelli per aver suggerito che la nostra...

mappe.org

 

[Richardrahl]

Voglio anche dire che non ne so un cazzo, ma ci deve essere qualcosa che gli altri capiscono meglio di me e hanno lauree, ma la verità onesta è che penso che ai veri professionisti, anche a quelli che producono 100 chili, manchi ancora qualcosa, forse nick sand o altri potrebbero saperlo... ma d'altra parte MAPS non ha nemmeno molte più informazioni rispetto a me o ad altri...

 

[Richardrahl]

Credetemi, non è così semplice...

Non è molto complesso e si scioglie facilmente in acqua. Credo che quest'ultimo argomento sia anche il più forte contro la tua tesi. Lo stomaco scompone qualsiasi forma di MDMA perché è così facilmente dissolvibile. La sua biodisponibilità è eccellente e si aggira intorno al 60-70%. Se siete così preoccupati per il polimorfismo dell'MDMA, sciogliete la vostra roba in acqua: niente più polimorfismo, solo molecole di MDMA in acqua.

 

[Richardrahl]

Assicuro che abbiamo scaricato diversi tipi di mdma in acqua, aggiunto altro mdma, BOOFED, IM/IV. Si tratta di mdma di qualità inferiore causati da impurità, polimorfismo e simili.

 

[triptonaut123]

Ho capito, amico, l'MDMA non ti fa più sentire come prima, l'hai presa per quasi 40 anni. Ha fatto un certo effetto sul tuo cervello, e anche se non l'ha fatto, ne sai troppo e la magia è sparita. È dagli anni '80 che si parla della scomparsa della magia dell'MDMA, non è una novità. Se mi scopo mia moglie per 40 anni, non sarà più come il primo mese, non c'è da vergognarsi ad ammetterlo. Se prendo l'MDMA, sento l'effetto quasi completo, ma non è ancora lo stesso, manca qualcosa. Non do la colpa al composto, che è perfettamente puro, ma è solo che la macchina (il mio cervello) lo percepisce in modo diverso. Se presento un amico (e l'ho fatto molte volte), avrà l'esperienza di una vita. Ne parleranno tra 10 anni, e so che lo faranno, ecco perché lo faccio. Ma so anche che quella sensazione per me è svanita.

Probabilmente questo sarà il mio ultimo post in questa discussione, perché ho la sensazione di parlare a un muro. Trovatemi un esempio di farmaco idrosolubile che abbia problemi di polimorfismo in letteratura. Sarà molto difficile, ve lo garantisco. E se trovate qualcosa sul lato apolare, sapete qual è la soluzione? Sì, farne un sale. Per definizione, qualsiasi molecola che viene ingerita sciogliendola completamente in acqua non ha problemi di polimorfismo.

 

[Richardrahl]

La "perdita di magia" non spiega il problema, perché il profilo degli effetti alternativi è stato sperimentato da utenti nuovi all'MDMA, COMPRESI I VERGINI DELL'MDMA e gli utenti con una breve storia di consumo. Inoltre, molti utenti che hanno sperimentato questa MDMA di qualità inferiore a quella standard continuano a provare l'MDMA tradizionale da altri lotti di prodotto senza alcuna perdita di qualità per l'esperienza....

E vi dico che ho avuto MDMA che al 100% sembrava vetro, che ho personalmente ricristallizzato come nessun altro 3-4 volte con Dh20, acetone e MEOH ... passa con FTIR... messo in acqua o preso normalmente e idk cosa dire che aveva un effetto Subpar... Sono sicuro che ci sono cose che non conosciamo. O si tratta di polimorfi che influenzano la solubilità e la disillusione in un liquido o cosa io e molti altri non ne abbiamo idea.

Io stesso dopo quella partita ho incontrato una partita davvero buona da MDMADOTCOM e così ha fatto la mia ragazza. Poi ho incontrato una schifezza. Ho confrontato entrambi i cristalli con la FTIR.

Ho anche avuto mdma a base di safrolo da penta manufacturing prima del lotto di mdmadotcom, ma la gente aveva bisogno di 300+mg, ma ha passato il gcms e fallito l'NMR.

Dopo quella cosa dei 300 mg ho anche riscontrato dei buoni lotti... non so cosa sia, ma l'ho pulito in modo che sembri davvero buono, l'ho messo in acqua ecc. Ed è davvero molto strano, amico... molto di più di quanto sembri.

 

[Richardrahl]

Ho capito, amico, l'MDMA non ti fa più lo stesso effetto, l'hai presa per quasi 40 anni. Ha fatto un certo effetto sul tuo cervello, ma non credo che tu lo capisca.

Perché ho avuto sia partite buone che cattive dopo il 2007. E fino al 2021/22 ho trovato Mdma di buona qualità. E dopo ho trovato lotti di cattiva qualità. C'è qualcosa di vero. Non ho idea di cosa. E no. Mettendo in acqua quel mdma multi ricristallizzazione FTIR testato davvero puro... gli effetti erano ancora scarsi... Tornando al lotto di mdmadotcom era buono. Tornando al prodotto spazzatura, era spazzatura. Provando mdmadotcom di nuovo dopo aver provato spazzatura e in attesa....

Funziona come previsto

MdmaDOTCOM lotti dopo e alcuni altri non importava boofed o in acqua o cosa ha appena lavorato. Purtroppo non ho più accesso all'NMR per dare un'occhiata più approfondita.

 

[Richardrahl]

Trovatemi un esempio di un farmaco idrosolubile che abbia problemi di polimorfismo in letteratura.

Ok, abbocco

Le conseguenze del farmaco antiretrovirale Ritonavir di Abbott Laboratories, utilizzato per il trattamento dell'infezione da HIV e dell'AIDS, e i problemi di polimorfismo non sono ancora stati universalmente compresi. L'industria farmaceutica mondiale non si è ancora ampiamente attivata in materia di polimorfismo, per cui vale la pena di ripetere la storia.


Nel 1996 Abbott ha lanciato sul mercato un efficace inibitore della proteasi, il Norvir® , il cui sviluppo era costato all'azienda oltre 200 milioni di dollari. Il farmaco era formulato come soluzione incapsulata di etanolo e acqua. Nell'estate del 1998, le forniture del farmaco sono state interrotte dalla comparsa di una nuova forma cristallina (polimorfismo) in uno stabilimento negli Stati Uniti e successivamente in uno stabilimento in Italia. Questa nuova forma polimorfa, più stabile dal punto di vista termodinamico, presentava proprietà fisiche molto diverse rispetto al materiale precedente e Abbott fu costretta a ritirare il farmaco dalla vendita. La nuova forma non superava i test di dissoluzione e precipitava all'interno delle capsule. L'azienda perse circa 250 milioni di dollari in vendite e centinaia di milioni di dollari nel tentativo di recuperare il polimorfo originale mentre il prodotto era fuori mercato. Senza dubbio molti malati di AIDS non sono stati aiutati dall'assenza del prodotto. Sembrava che un prodotto di degradazione ottenuto durante la produzione avesse dato il via alla comparsa di una seconda forma cristallina, un secondo polimorfo.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Impatto del polimorfismo sulla produzione di farmaci

Conoscendo il polimorfismo della sostanza farmaceutica, lo scienziato farmaceutico generico deve ideare una formulazione che superi gli effetti del polimorfismo. I composti altamente idrosolubili non hanno alcun effetto sulla bioequivalenza, poiché la prima fase della biodisponibilità di qualsiasi farmaco è la solubilizzazione. L'unico effetto che il polimorfismo potrebbe avere nel caso di un composto altamente idrosolubile riguarda la producibilità. È stato segnalato [1] che la forma delle particelle e la densità della polvere

Tuttavia gli utilizzatori di mdma lo hanno schiacciato prima di metterlo in acqua...

Impatto del polimorfismo sulla bioequivalenza delle formulazioni

Come è stato dimostrato nell'esempio del ritonavir, l'impatto principale del polimorfismo riguarda la dissoluzione del prodotto farmaceutico. La dissoluzione è un prerequisito per la bioequivalenza, poiché il farmaco deve prima dissolversi per poter essere assorbito dal tratto gastrointestinale [18]. In generale, la forma polimorfa più stabile avrà la solubilità più bassa. Poiché la bioequivalenza è una biodisponibilità relativa, nel caso di composti scarsamente solubili, il polimorfismo deve essere superato dalla chimica della formulazione.

Conclusione
L'impatto dei polimorfi delle sostanze stupefacenti sullo sviluppo dei farmaci generici ruota attorno alla solubilità della sostanza stupefacente e alla dissoluzione del prodotto farmaceutico. Una volta identificata l'esistenza di un polimorfismo attraverso la letteratura, è necessario valutare la sostanza farmacologica disponibile. In base alla solubilità del farmaco, si possono sviluppare le formulazioni. Nel caso di composti con scarsa solubilità, la formulazione deve essere sviluppata in modo tale che l'effetto del polimorfismo sulla dissoluzione del prodotto sia ridotto.

 

[Richardrahl]

Importanza della solubilità sulla biodisponibilità dei farmaci

La solubilità è la capacità di un soluto di sciogliersi in un solvente per formare una soluzione omogenea del soluto nel solvente. Questa proprietà è influenzata dalla temperatura e dalla pressione[17]. Le solubilità acquose tipiche sono indicate in diverse Farmacopee, tra cui la Farmacopea degli Stati Uniti(Tabella 1).
La solubilità è una proprietà essenziale dei farmaci, perché devono sciogliersi per essere assorbiti attraverso le membrane e raggiungere il sito d'azione. Di conseguenza, la solubilità è uno dei parametri più critici e importanti che influenzano la biodisponibilità dei farmaci, ovvero la capacità di un farmaco di essere disponibile in una concentrazione adeguata nel sito d'azione, indipendentemente dalla forma farmaceutica di dosaggio e dalla via di somministrazione.


L'importanza del parametro della solubilità è confermata dal Sistema di Classificazione Biofarmaceutica (BCS)[24], un quadro scientifico per la classificazione delle sostanze farmacologiche in base alla loro solubilità acquosa e permeabilità intestinale[22,25]. Il BCS tiene conto di tre fattori principali che regolano la velocità e l'entità dell'assorbimento dei farmaci dalle forme di dosaggio solide orali a rilascio immediato: (1) dissoluzione; (2) solubilità; (3) permeabilità intestinale. Secondo la BCS, le sostanze farmacologiche sono classificate come segue:

• Classe 1: alta solubilità-alta permeabilità
• Classe 2: Bassa solubilità-alta permeabilità
• Classe 3: Alta solubilità-Bassa permeabilità
• Classe 4: Bassa solubilità-Bassa permeabilità
  
  
  In realtà, è stato dimostrato che le differenze tra la solubilità di un polimorfo e quella di un altro sono tipicamente inferiori a un fattore di 2[34] o più raramente di 5[35]. Quindi, anche se un polimorfo può offrire un leggero miglioramento della solubilità rispetto al composto originale, questo vantaggio può essere compensato dal fatto che è anche meno stabile dell'originale, e quindi potrebbe non esserci alcun vantaggio nella scelta di questo polimorfo rispetto al composto originale. In realtà, le forme metastabili e più solubili tendono a convertirsi nella forma termodinamicamente più stabile in un tempo relativamente breve. La presenza di eccipienti specifici o di particolari processi chimici e/o tecnologici può accelerare la transizione allo stato solido[36,37]. Questa transizione può procedere in base alla stabilità termodinamica relativa delle forme metastabili, o essere accelerata dalla presenza di semi di un polimorfo in un altro, con importanti ripercussioni sulla pratica clinica, come nel caso del ritonavir (si veda il paragrafo specifico).
  I solvati, definiti impropriamente anche pseudopolimorfi[38], sono solidi cristallini che contengono all'interno della struttura cristallina proporzioni stechiometriche o non stechiometriche di solvente. Quando il solvente incorporato è l'acqua, il solvato è chiamato idrato[27]. In generale, non è auspicabile l'uso di solvati per farmaci e medicinali, poiché la presenza di residui di solventi organici può essere tossica; le normative per tutti i solventi organici presenti nei prodotti per uso umano stabiliscono limiti specifici alla quantità di esposizione giornaliera consentita al solvente residuo nella preparazione formulata.
  La solubilità e la velocità di dissoluzione di un farmaco possono variare in modo significativo per i diversi solvati, in particolare per gli idrati. Importanti rassegne sui solvati e gli idrati farmaceutici sono quelle di Morris[39] e Khankari e Grant[11].
  Gli idrati possono avere una velocità di dissoluzione più o meno elevata rispetto alla corrispondente forma anidra, anche se più frequentemente i primi sono più lenti dei secondi[40], forse perché ci sono meno siti della molecola del farmaco disponibili per l'interazione con l'acqua durante la dissoluzione. Un esempio classico è la teofillina anidrata, che si dissolve più velocemente della sua forma idrata[41,42].
  In altri casi, la forma idrata presenta una velocità di dissoluzione maggiore rispetto alla forma anidra: ad esempio, è stato riscontrato che l'eritromicina diidrata presenta una velocità di dissoluzione significativamente maggiore rispetto alle forme monoidrata e anidra[43,44].
  La glibenclamide è stata isolata sotto forma di solvati di pentanolo e toluene e questi solvati hanno mostrato una solubilità e una velocità di dissoluzione più elevate rispetto ai due polimorfi non solvati[45].
  La stabilità fisica degli idrati e delle forme anidre dipende fortemente dall'umidità relativa e/o dalla temperatura dell'ambiente[46,47,48], e le transizioni da una forma all'altra avvengono in seguito a variazioni delle condizioni di conservazione e/o a trattamenti tecnologici[37,49].
  In particolare, le transizioni da anidro a idrato possono verificarsi durante la dissoluzione all'interfaccia farmaco/mezzo e possono influenzare la velocità di dissoluzione e forse la biodisponibilità[46].

I paragrafi seguenti riportano diversi esempi di farmaci scarsamente solubili per i quali le questioni polimorfiche si sono rivelate importanti.

5.1. Cloramfenicolo palmitato

Un esempio classico, vecchio di decenni, dell'importanza del polimorfismo per la biodisponibilità è il cloramfenicolo palmitato, un prodrug del cloramfenicolo con proprietà antibiotiche, sviluppato con l'obiettivo di ottenere un derivato dal sapore più gradevole[64]. Il cloramfenicolo palmitato esiste in tre forme polimorfiche[65,66,70,71], la forma stabile A (modificazione biologicamente inattiva), la forma metastabile B (modificazione attiva) e la forma instabile C[67], che recentemente sono state completamente caratterizzate grazie ai progressi dei metodi analitici[68,69]. Il polimorfo A è quello termodinamicamente stabile, ma il suo assorbimento nell'uomo è significativamente inferiore a quello del polimorfo B[72], perché la forma B si dissolve più velocemente della forma A e ha una solubilità molto più elevata[73]. Questa differenza di solubilità probabilmente si traduce nella differenza di velocità di idrolisi degli esteri e quindi nella differenza di assorbimento orale, se si considera che il palmitato di cloramfenicolo deve essere idrolizzato dalle esterasi intestinali prima di poter essere assorbito[74]. Questi risultati sono stati dimostrati anche dai bassi livelli sierici raggiunti dal polimorfo stabile A, mentre il polimorfo metastabile ha prodotto livelli sierici molto più elevati quando è stata somministrata la stessa dose[75].

5.2. Ossitetraciclina

Mentre da molti anni è noto da vari studi che i livelli ematici di ossitetraciclina nei pazienti differiscono a seconda del fornitore delle capsule di ossitetraciclina[77] o che le prestazioni di dissoluzione in vitro delle compresse di ossitetraciclina differiscono a seconda delle varie fonti[78], solo più recentemente queste differenze sono state attribuite alla presenza di diversi polimorfi[76]. Le compresse preparate con il polimorfo di forma A si sono dissolte significativamente più lentamente rispetto a quelle preparate con il polimorfo B: infatti, le compresse con il polimorfo di forma A hanno mostrato una dissoluzione di circa il 55% a 30 minuti, mentre le compresse con il polimorfo di forma B hanno mostrato una dissoluzione quasi completa (95%) nello stesso tempo. Sarebbero utili ulteriori studi che caratterizzino le proprietà fisiche e chimiche dei polimorfi dell'ossitetraciclina, poiché non sono disponibili in letteratura lavori recenti.

5.3. Carbamazepina

Forme polimorfiche altamente diverse di carbamazepina, un farmaco utilizzato nel trattamento dell'epilessia e della nevralgia del trigemino, sono state scoperte attraverso metodi classici di cristallizzazione e completamente caratterizzate dal punto di vista fisico-chimico[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Più recentemente, una strategia di progettazione cristallina ha facilitato la sintesi supramolecolare di 13 nuove fasi cristalline di carbamazepina[90].
Anche se diversi studi hanno dimostrato che le forme anidre e diidrate di carbamazepina hanno una farmacocinetica simile nell'uomo[92], e un altro ha indicato che non ci sono differenze di biodisponibilità tra un prodotto generico a base di carbamazepina e un prodotto innovativo[93], sono stati riportati diversi fallimenti clinici con la carbamazepina[94,95]. In particolare, sono stati osservati diversi problemi con le compresse di carbamazepina generica, che sono state richiamate a causa di fallimenti clinici e alterazioni della dissoluzione[96]. È stato suggerito che le discrepanze nei parametri clinici e il comportamento clinico irriproducibile all'interno dei diversi lotti e fornitori delle compresse generiche di carbamazepina fossero dovuti all'assorbimento di umidità durante la conservazione. In realtà, è noto che la carbamazepina anidra si converte in diidrato entro 1 ora, quando la forma anidra è sospesa in acqua[91]. Più recentemente, è stato confermato che la velocità di dissoluzione iniziale della carbamazepina era nell'ordine forma III > forma I > diidrato, mentre l'ordine dei valori di AUC era forma I > forma III > diidrato. Questa discrepanza può essere attribuita alla rapida trasformazione dalla forma III alla diidrata nei fluidi gastrointestinali[97].

5.4. Ritonavir

Il ritonavir, un farmaco antiretrovirale della classe degli inibitori della proteasi utilizzato per il trattamento delle infezioni da HIV-1, è stato scoperto avere un polimorfismo che ha un forte impatto sulla solubilità e sulla velocità di dissoluzione. Originariamente era stata descritta una sola forma, formulata come capsule di gel morbido contenenti una molecola in soluzione etanolo/acqua. Due anni dopo il lancio del prodotto, diversi lotti non hanno soddisfatto le specifiche di dissoluzione. È stata scoperta una nuova forma II termodinamicamente stabile, ma questa forma precipitava dalla soluzione, avendo una solubilità intrinseca inferiore del 50% rispetto alla forma di riferimento. Ciò ha costretto il produttore a ritirare dal mercato la formulazione originale[36] e a riformularla in un veicolo oleoso.
Utilizzando tecniche di spettroscopia e microscopia allo stato solido, tra cui NMR allo stato solido, spettroscopia nel vicino infrarosso, diffrazione di raggi X in polvere e raggi X su cristallo singolo, si è scoperto che ritonavir presenta un polimorfismo conformazionale con due reticoli cristallini unici che hanno proprietà di solubilità significativamente diverse[98]. Inoltre, lo screening HT ha identificato un totale di cinque forme, le due ben note e tre sconosciute[60].

5.5. Atorvastatina calcio

L'atorvastatina calcio è un inibitore della 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, con una forte capacità di ridurre il colesterolo nel sangue. L'atorvastatina, la molecola preferita tra le statine, è stata sviluppata e commercializzata da Pfizer con il nome commerciale di Lipitor®[121] ed è stata il farmaco più venduto negli Stati Uniti fino alla scadenza del brevetto nel 2011. L'atorvastatina è instabile e la forma idrossiacida (HF) viene convertita in una forma lattone (LF), che è 15 volte meno solubile della forma idrossiacida[103,104]. Questa instabilità dell'atorvastatina calcio che porta a una scarsa solubilità (0,1 mg/mL) è la causa principale della bassa biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale: la biodisponibilità assoluta dell'ATC è solo del 14%[105].
Sono state brevettate almeno 60 forme polimorfiche/solvati/idrati[99,100,101] e diverse aziende farmaceutiche stanno sviluppando o hanno sviluppato formulazioni di farmaci generici basati su diversi polimorfi di atorvastatina calcio.
A causa della scadenza del brevetto, diverse aziende producono il principio attivo farmaceutico (API) dell'atorvastatina calcica, disponibile sul mercato come polimorfo cristallino stabile I o in forma amorfa. Non è stato insolito verificare la presenza di impurità polimorfiche nell'atorvastatina calcio (API) commercializzata, con conseguenze sulla biodisponibilità e sulla stabilità del farmaco[102].

5.6. Axitinib

L'axitinib è un inibitore tirosin-chinasico del fattore di crescita endoteliale che interrompe l'angiogenesi tumorale e quindi impedisce la crescita delle cellule tumorali. A causa della sua forte flessibilità molecolare, sono stati scoperti 60 solvati, polimorfi di solvati e cinque forme anidre[106,107,108,109]. La formulazione commerciale con il nome commerciale Inlyta® contiene la forma anidra stabile. Insolitamente, i metodi di cristallizzazione convenzionali non hanno portato alla scoperta di questo polimorfo più stabile; piuttosto, è stato ottenuto con il metodo non comune di impastare i solvati ad alta temperatura. La comprensione del percorso di desolvatazione è stata fondamentale per ottenere il polimorfo più stabile di axitinib[107].

5.7. Fenilbutazone

Il fenilbutazone è un potente farmaco antireumatico che esiste in diverse forme polimorfiche[110,111,112] e solvatate[113]. Sono state evidenziate diverse solubilità, velocità di dissoluzione e assorbimento orale tra due diverse forme polimorfiche[114].

5.8. Rifaximina

La rifaximina è un derivato sintetico della rifamicina con un assorbimento gastrointestinale molto basso, ma che tuttavia mostra un ampio spettro di attività antibatterica[115,116,117]. Secondo la Farmacopea Europea, la rifaximina presenta un polimorfismo cristallino[118] e sono stati descritti diversi polimorfi (α, β, γ, δ, ε)[119]. La forma termodinamicamente più stabile, il polimorfo α, è quella utilizzata in commercio. Gli studi in vitro mostrano tassi di dissoluzione e solubilità diversi per questi polimorfi e le indagini in vivo nei cani hanno rilevato modelli farmacocinetici diversi, con i polimorfi δ e γ che mostrano la più alta biodisponibilità sistemica[119]. Blandizzi et al.,[120] hanno confrontato una formulazione generica di rifaximina con il prodotto di marca (quest'ultimo contenente solo il polimorfo α) e hanno riscontrato che la maggior parte dei parametri PK, come la massima concentrazione raggiunta nel plasma (Cmax), l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e l'escrezione urinaria cumulativa, erano significativamente più elevati dopo la somministrazione della rifaximina generica. L'analisi di diffrazione di potenza ai raggi X della formulazione generica ha mostrato la presenza sia di rifaximina-α che di rifaximina amorfa, che potrebbe aver contribuito all'aumento della biodisponibilità sistemica della formulazione generica.


Per l'approvazione di un nuovo farmaco, le linee guida sulle sostanze stupefacenti della Food and Drug Administration (FDA) statunitense stabiliscono che devono essere utilizzate procedure analitiche "appropriate" per rilevare polimorfi, idrati e forme amorfe della sostanza stupefacente e sottolineano inoltre l'importanza di controllare la forma cristallina della sostanza stupefacente durante le varie fasi di sviluppo del prodotto[122].
Tecniche moderne come la ss-NMR e la NIR possono identificare i polimorfi nelle forme di dosaggio (entro certi limiti) e dovrebbero contribuire a migliorare la comprensione meccanicistica dei polimorfi negli studi futuri[123]. Tecniche veloci e facilmente applicabili come la DSC possono determinare la solubilità di diversi polimorfi in modo molto rapido e accurato[124]. La selezione di forme cristalline con una migliore solubilità e biodisponibilità è possibile quando si applicano strategie appropriate per garantire la stabilità del farmaco durante la sua durata di conservazione. La valutazione delle transizioni cristalline attraverso tecnologie analitiche appropriate serve a prevedere le conversioni indesiderate durante la durata di conservazione del farmaco.

 

[Richardrahl]

La dissoluzione e la solubilità sono un prerequisito per la bioequivalenza, poiché il farmaco deve prima dissolversi per poter essere assorbito dal tratto gastrointestinale. E se frantumiamo l'mdma fino a ridurlo in parti sottili e ne facciamo acqua Molly o qualsiasi altra cosa, tutto in tre parti dovrebbe funzionare/essere lo stesso ma...


Gli idrati cristallini sono un tipo di forma cristallina importante dal punto di vista farmaceutico. Si stima che un terzo delle sostanze farmaceutiche attive sia in grado di formare un idrato.27 L'aggiunta di molecole d'acqua nel reticolo cristallino altera la struttura fisica e le proprietà della sostanza farmaceutica, compresi i cambiamenti nelle dimensioni, nella forma, nella simmetria e nella cella unitaria.28 Questi cambiamenti portano a differenze nelle proprietà farmaceutiche, come la solubilità e la stabilità chimica.28 L'alterazione della struttura fisica e delle proprietà che si verifica quando si forma un idrato dovrebbe essere presa in considerazione per un modello predittivo di solubilità; tuttavia, la maggior parte dei metodi di stima della solubilità o assumono la forma cristallina anidra più stabile o non considerano l'impatto delle diverse forme cristalline, compresi gli idrati. Ciò può essere problematico se si considera che la forma anidra metastabile ha dimostrato di essere 2x, 3x e persino 22× più solubile del suo idrato.29-30 Di conseguenza, ci si aspetterebbe teoricamente che le stime di solubilità acquosa, basate sulla sola forma cristallina anidra, tendano a sovrastimare la solubilità di un farmaco che forma un idrato più stabile in acqua.

È stato sviluppato un modello teorico per prevedere il rapporto di solubilità dei polimorfi.31 Tuttavia, non esistono modelli che prendano in considerazione le energie aggiuntive presenti negli idrati, né il modo in cui tali energie influenzerebbero la solubilità complessiva. Pertanto, lo scopo di questo studio è descrivere un modello matematico basato su un'estensione dell'equazione di solubilità ideale, che stima in modo ragionevole la solubilità di un idrato. Questo modello studia il concetto di tenere conto dell'energia di disidratazione del soluto idrato in aggiunta all'energia di fusione anidra. Questo modello si presta a valutare le differenze di solubilità che possono esistere tra le forme di farmaco idrato e anidro.

 

[Mdp2p]

L'unico Mdma esistente è quello nella foto che mostrerò (ne ho altri), tutti gli altri sono impurità.

Sono fortunato ad essere un amico, anche se migliaia e migliaia di chilometri ci separano dall'artista che sintetizza il miglior Mdma del mondo.

 

[Richardrahl]

Vedo 2 o 3 strutture diverse di cristalli di quei cristalli che, secondo la mia esperienza, possono avere effetti profondi....

Personalmente avrei bisogno di vedere cosa assomiglia di più: la parte superiore sembra uniforme e di un tipo o forma di mdma, mentre la seconda sembra di tipo 2 o 3. La metà superiore sembra più uniforme rispetto a quella inferiore.

 

[Mdp2p]

Godetevi lo spettacolo del cristallo più grande del mondo (28g )

 

[Mr Good Cat]

È una forma di ghiaccio?

 

[AKWA]

È uno scherzo geometrico della natura. Imperfettamente perfetto sotto ogni aspetto.

 

[Mdp2p]

Outcast sarebbe un sogno sintetizzare l'MDMA... ma ho avuto un'esperienza molto, molto negativa con il glicidatopmk (dogana) e per paura non ho insistito di nuovo.

Potrei sintetizzare un MDMA della stessa qualità perché il mio amico mi ha dato un tutorial che ho salvato in pdf. Forse non riuscirei a fare un cristallo così gigantesco perché per fare un cristallo così mostruoso ci vogliono molte conoscenze di ricristallizzazione.

Ho la consolazione di essere amico del miglior sintetizzatore mdma del mondo, nonostante sia a migliaia di km di distanza da me.

 

[Mr Good Cat]

Avete usato una soluzione acquosa sovrasatura di MDMA HCl? A quale temperatura l'avete riscaldata?

 

[Mdp2p]

parole sue:


la ricristallizzazione è avvenuta a 80°C

il cristallo gigante è cresciuto da una soluzione iniziale di base libera + 33% di hcl

con l'aggiunta di H2O

non è stato riscaldato

 

[Mr Good Cat]

Interessante. Probabilmente mi sono perso qualcosa della vostra discussione scientifica. Potresti inviarmi il link di questo metodo di cristallizzazione, per favore?

 

[bblanco]

Cristalli di vetro di MDMA HCL PURA - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: