Supraskime tiesiai: yra tik viena MDMA "rūšis

[triptonaut123]

Kad būtų sąžininga ir laikytumėmės temos, yra tik vienas 3,4-metilendioksimetamfetaminas (MDMA). Kito 100 % gryno MDMA tikrai nėra, nes pavadinimas reiškia tam tikrą molekulę. Galite kiek norite ginčytis dėl priemaišų, darančių įtaką poveikiui ir t. t., ir dėl to, kad sintezė yra sudėtinga, o 100 % grynas MDMA retai parduodamas nelegaliose apyvartose, tačiau tai nesusiję su OP iškelta tema.

 

[Richardrahl]

Ar įtraukiate kokius nors hidratus ir pan.

 

[Richardrahl]

išsamiai aprašyta anksčiau, daugiakomponenčių kietųjų formų prigimtis yra tokia, kad druskos, kokristalai ir hidratai labai sutampa (2 schema), o tai gali sukelti sunkumų klasifikuojant. Atsižvelgdami į tai, autoriai tvirtai sutaria, kad dėl šios ir daugelio kitų priežasčių kokristalai natūraliai turėtų būti grupuojami kartu su druskomis:
-Atsižvelgiant į tai, kad skirtumas tarp druskos ir kokristalo gali būti tik protono judėjimas maždaug 1 Å, ar yra kokia nors priežastis, dėl kurios sąveikos tipas kietoje formoje turėtų būti naudojamas jos klasifikavimui? Pavyzdžiui, API skruzdžių rūgšties solvatas gali būti klasifikuojamas kaip solvatas, kokristalas arba druska. Tačiau tik dviejų komponentų sąveikos pobūdis parodo, kaip klasifikuoti tokį molekulinį kompleksą. Ar šios sąveikos pobūdis turi kokią nors reikšmę farmacijos mokslui ir klinikiniam veikimui?
-FDA iškeltas "druskos kokristalo kontinuumo" (17) klausimas nėra pakankamai plačiai ir išsamiai ištirtas, kad būtų galima daryti išvadą apie šio reiškinio dažnumą ar svarbą. Be to, jis tampa neaktualus, jei druskos ir farmaciniai kokristalai sugrupuojami kartu.
-Kokristalai, kaip ir druskos, pasižymi apibrėžtomis stechiometrijomis ir panašiomis tirpalo speciacijos savybėmis, tokiomis kaip bendrų komponentų poveikis (panašus į druskų bendrų jonų poveikį), daugkartinė jonizacija (API ir koformeriai) ir asociacija (saviaksociacija ir kompleksacija).
-Panašiai kaip ir druskos, kokristalai pasižymi tirpumo sandauga (Ksp) ir pHmax (kuris nurodo kokristalo termodinaminio stabilumo sritį). (18) Šios savybės yra labai svarbios veikimo aspektams ir analitinėms procedūroms, kurių reikės kokristalams (pavyzdžiui, koformerio lygis, bendrieji komponentai), kad būtų galima pagrįstai užtikrinti jų saugumą ir veiksmingumą.
-Jau yra rinkoje parduodamų vaistų, kurie galėtų būti priskiriami kokristalams. Kofeino citratas, (19) Depakote (natrio valproato valproinės rūgšties kokristalas), (20) ir Escitalopramo oksalatas parduodami kaip druskos, tačiau pagal mūsų siūlomą apibrėžtį jie galėtų būti klasifikuojami kaip kokristalai.
-polimorfizmas kokristaluose (skirtinga pakuotės tvarka esant tai pačiai sudėčiai, pvz., karbamazepinas: sacharinas (21) (3 pav.), piroksikamas: 4-hidroksibenzoinė rūgštis (11d) ir kokristalų hidratai) (22) paneigia mintį, kad kokristalus formuojančios medžiagos atlieka tokį patį vaidmenį kaip ir pagalbinė medžiaga. Veikiau kokristalai yra naujos kietosios formos, kurios gali būti patentuojamos (23) ir yra žinomos kaip moduliuojančios fizikines ir chemines savybes, pvz.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ne man "žemėlapiai" Per A lygio egzaminus (JK vidurinės mokyklos versija) nusprendžiau mesti dailės pamokas ir imtis chemijos. Mokykliniais metais chemija man labai patiko ir galiausiai ji man atrodė geresnis pasirinkimas studijuoti nei menas, kuris atrodė pernelyg abstraktus - juk chemija yra tiksli ir nuspėjama, tiesa? Tačiau per tuos metus ir vėliau įgytą chemijos diplomą sužinojau ką kita: mokslas nėra tikslus, o mūsų supratimas nuolat kinta. Jis ėmė atrodyti kaip nepaliaujamas bandymas į kvadratines skyles įstatyti vis sudėtingesnius apvalių smeigtukų rinkinius.


Tai pasakius, neatrodo, kad šių žmogaus mokslinių pastangų rezultatai nėra stulbinantys ir reikalingi, nes jie apima inžinerijos ir medicinos pasiekimus. Esmė ta, kad net ir šie žygdarbiai yra netobuli; jie ne visada iki galo suprantami ir gali kelti pavojų. Panašiai kaip pastatas, pelnęs apdovanojimus už konstrukcinį ir architektūrinį genialumą, gali turėti nežinomų trūkumų ir po daugelio metų sugesti, taip ir vaistas, kuris, kaip įrodyta, yra labai veiksmingas pagal tikslinę indikaciją, gali turėti nežinomų šalutinių poveikių, kurie išryškėja po licencijavimo.


Ši patirtis man padeda suprasti, kodėl MDMA, gerai žinomos molekulės, pirmą kartą sukurtos 1912 m. ir 1914 m. užpatentuotos "Merck", cheminė sudėtis nėra tiksli, dar ne iki galo žinoma ir vis dar reikalauja išsamių, griežtų analizių ir kontrolės.

Ir kodėl viena nėra tiesiog lengvai ištirpinama vandenyje. Manau, kad pastarasis argumentas taip pat yra stipriausias prieš jūsų bylą. . Jei žmonės ne boof jį įdėti jį į vandenį ir t. t. ir t. t. ir t. t. Net ir po daugkartinio re kristalizavimo daugialypiuose tirpikliuose iki taško, kur MDMA pradėjo atrodyti kaip grynas metamfetamino skeveldros, bet vis dar turi problemų vandenyje ar gerti. jis turi puikų biologinį prieinamumą 60-70 % diapazone tarsi išskrenda pro langą, kai aš perkristalizavau MDMA, kad atrodytų kaip grynas metamfetaminas. Su manimi ir daugeliu kitų žmonių jis vis dar buvo keistai vis dar jautėsi trūksta?


Taigi molekulės kelias nuo ankstyvosios fazės API ir vaistinio preparato iki komercinio produkto yra iteracinis. Jis apima vis didesnį supratimą apie sintezę, galimas priemaišas, izomerus, kristalines formas ir fizikines savybes - visa tai turi būti kuo geriau kontroliuojama ir suprantama, nes tai gali turėti įtakos vaisto saugumui ir farmakologijai.

MDMA chemija nėra savaime suprantamas dalykas, ir norint pasiekti komercinį standartą, kurio reikia, kad pacientams būtų užtikrintas prieinamumas ir saugumas plačiu mastu, reikia ekspertų plėtros. Tačiau nereikėtų tikėtis, kad nustosime mokytis apie šio junginio chemiją; gamybos proceso, masto ir produkto sudėties pokyčiai gali atnešti naujų iššūkių ir pamokų.

Komercinė MDMA chemija: nuo mokslinių tyrimų iki pacientų prieigos

Parašė Heather Clouting, medicinos mokslų daktarė MAPS biuletenis, 2020 m. pavasaris: Atsisiųsti šį straipsnį. Beveik prieš 20 metų, paskutiniaisiais universiteto metais, kai studijavome chemijos bakalauro studijas, maniau, kad mes su dviem bendramoksliais esame maištininkai, nes pasiūlėme mūsų organinės...

maps.org

 

[Richardrahl]

Aš taip pat noriu pasakyti, kad aš nežinau šūdą apie tai, bet turi būti kažkas, kad kiti žmonės supranta geriau nei aš. ir turi laipsnius, bet sąžininga tiesa, manau, kad tikri profesionalai, net žmonės, gaminantys 100s kilogramų, vis dar trūksta kažko gal nick sand ar kiti gali žinoti ... bet tada vėl MAPS net neturi daug daugiau informacijos prieš mane ar kitus...

 

[Richardrahl]

Patikėkite manimi, žmogau, tai NĖRA taip paprasta.

, jis nėra labai sudėtingas ir lengvai tirpsta vandenyje. Manau, kad šis paskutinis argumentas taip pat yra stipriausias prieš jūsų bylą. Skrandis suskaidys bet kokią MDMA formą, nes ji taip lengvai ištirpsta. Jis turi puikų biologinį prieinamumą 60-70 % ribose. Jei taip nerimaujate dėl MDMA polimorfizmo, ištirpinkite savo medžiagą vandenyje, jokio polimorfizmo, tik MDMA molekulės vandenyje.

 

[Richardrahl]

Užtikrinu, kad esame išpylę į vandenį kelių rūšių įvairių mdma, pridėję daugiau mdma, BOOFED, IM/IV. Tai yra netinkama mdma dėl priemaišų, polimorfizmo ir pan.

 

[triptonaut123]

Suprantu, vyruti, MDMA tau ne tas pats, tu jį vartoji jau beveik 40 metų. Tai padarė savo smegenims, o net jei ir nepadarė, tu žinai per daug ir magija dingo. Žmonės apie MDMA magijos išnykimą kalba nuo 80-ųjų, tai nieko naujo. Jei 40 metų dulkinsiu savo žmoną, tai nebus taip pat, kaip pirmąjį mėnesį, nėra gėda tai pripažinti. Jei vartoju MDMA, jaučiu beveik pilną poveikį, bet tai vis tiek nėra tas pats, kažko trūksta. Nekaltinu dėl to junginio, jis visiškai grynas, tiesiog mašina (mano smegenys) jį suvokia kitaip. Jei supažindinsiu draugą (o tai dariau ne kartą), jis patirs gyvenimo patirtį. Jie apie tai kalbės po 10 metų, ir aš žinau, kad taip ir bus, todėl tai ir darau. Bet taip pat žinau, kad man tas jausmas praėjo.

Tai tikriausiai bus paskutinis mano įrašas šioje temoje, nes jaučiu, kad čia kalbu į sieną. Raskite man nors vieną vandenyje tirpstančio vaisto, kuris turi problemų dėl polimorfizmo, pavyzdį literatūroje. Jums bus labai sunku, tai garantuoju. O jei rasite ką nors apoloninio, žinote, koks yra sprendimas? Taip, paverskite jį druska. Pagal apibrėžimą, bet kuri molekulė, kuri nuryjama pirmiausia visiškai ištirpinant ją vandenyje, neturi polimorfizmo problemų.

 

[Richardrahl]

Magijos praradimas" nepaaiškina šios problemos, nes alternatyvų poveikio profilį patyrė nauji MDMA vartotojai, ĮSKAITANT MDMA VIRGININKUS ir trumpą vartojimo istoriją turinčius vartotojus. Be to, daugelis vartotojų, patyrusių šį subtilų MDMA, toliau patiria tradicinį MDMA iš kitų preparato partijų, neprarasdami patirties kokybės.....

Ir aš jums sakau, MAN MĖGSTA MDMA, kuris 100% atrodė kaip stiklas, kad aš asmeniškai perkristalizavo kaip niekas kitas 3-4 kartus su Dh20, acetono ir MEOH ... jis praeina su FTIR.. įdėti į vandenį arba imti normaliai ir idk ką pasakyti, kad jis turėjo Subpar poveikis.. Esu įsitikinęs, kad yra dalykų, apie kuriuos mes nežinome. Arba tai yra polimorfai, kurie daro įtaką tirpumui ir išsklaidymui skystyje, arba ką aš ir daugelis kitų neturime supratimo

Aš pats po tos partijos susidūriau su tikrai gera MDMADOTCOM partija ir mano mergina taip pat. Tada susidūrė su šlamštu. Aš auctually palyginau abu šiuos kristalus FTIR

Taip pat turėjau mdma, pagamintą iš safrolo iš penta manufacturing prieš mdmadotcom partiją, bet žmonėms reikėjo 300+mg, jis jautėsi ne taip, bet praėjo gcms ir nepavyko NMR.

Aš taip pat po to, kai 300mg dalykas susidūriau su geromis partijomis... idk kas tai yra, bet aš išvaliau, kad jis atrodo tikrai gerai, įdėjau į vandenį ir pan. Ir tai tikrai labai labai labai keista, žmogau... daug daugiau nei atrodo iš pirmo žvilgsnio

 

[Richardrahl]

Suprantu, vyruti, MDMA tau ne tas pats, tu jį vartoji jau beveik 40 metų. Tai padarė numerį tavo smegenims, nemanau, kad JŪS tai suprantate

Nes po 2007 m. turėjau ir gerų, ir blogų partijų. Ir gerokai iki 2021/22 m. radau geros kokybės mdma. Ir blogos partijos po. Tai def kažkas tai. Ką aš neturiu idėjos. Ir ne. Įdėti tą tikrai gryną daugkartinės rekristalizacijos FTIR patikrintą mdma į vandenį... vis tiek buvo nekokybiškas poveikis... grįžau prie mdmadotcom partijos, ji buvo gera. Atgal į šlamšto produktą tai buvo šlamštas. Bandymas mdmadotcom vėl po to, kai bando šiukšlių ir laukia..

Jis veikia, kaip tikėtasi

MdmaDOTCOM partijos po ir keletas kitų tai nesvarbu, boofed ar vandenyje ar ką jis tiesiog dirbo. Liūdna, kad nebeturiu prieigos prie NMR, kad galėčiau geriau pažvelgti

 

[Richardrahl]

Raskite man vieną vandenyje tirpstančio vaisto, kuris turi problemų dėl polimorfizmo, pavyzdį literatūroje.

gerai, gerai.

Bendrovės "Abbott Laboratories" antiretrovirusinio vaisto "Ritonavir", naudojamo ŽIV infekcijai ir AIDS gydyti, pasekmės ir polimorfizmo problemos dar nėra visuotinai suprantamos. Pasaulinė farmacijos pramonė dar plačiai nesiėmė veiksmų dėl polimorfizmo, todėl verta pakartoti šią istoriją.


1996 m. "Abbott" pateikė rinkai veiksmingą proteazės inhibitorių "Norvir®", kurio sukūrimas bendrovei kainavo daugiau kaip 200 mln. dolerių. Šis vaistas buvo sukurtas kaip kapsulinis etanolio ir vandens tirpalas. 1998 m. vasarą vaisto tiekimas nutrūko, nes vienoje JAV gamykloje, o vėliau ir Italijoje esančioje gamykloje atsirado nauja kristalų forma (polimorfizmas). Ši nauja, termodinamiškai stabilesnė polimorfinė forma pasižymėjo labai skirtingomis fizinėmis savybėmis nei ankstesnė medžiaga, todėl "Abbott" buvo priversta atšaukti vaistą iš prekybos. Naujoji forma neišlaikė tirpinimo bandymų ir nusėdo kapsulėse. Bendrovė prarado apie 250 mln. JAV dolerių pardavimų ir šimtus milijonų dolerių bandydama atkurti originalų polimorfą, kol vaistas buvo pašalintas iš rinkos. Neabejotinai daugeliui sergančiųjų AIDS nepadėjo tai, kad produkto nebuvo. Paaiškėjo, kad gamybos metu gautas skilimo produktas paskatino antros kristalinės formos, antro polimorfo, atsiradimą.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polimorfizmo poveikis vaistų gamybai

Žinodamas apie vaisto medžiagos polimorfizmą, generinės farmacijos mokslininkas turi sukurti preparatą, kuris įveiktų polimorfizmo poveikį. Labai gerai vandenyje tirpūs junginiai neturi įtakos bioekvivalentiškumui, nes pirmasis bet kurio vaisto biologinio prieinamumo etapas yra tirpinimas. Vienintelis poveikis, kurį polimorfizmas gali turėti labai gerai vandenyje tirpstančiam junginiui, yra susijęs su tinkamumu gamybai. Buvo pranešta [1], kad dalelių forma ir miltelių tankis

Tačiau mdma naudotojai prieš dėdami į vandenį jį susmulkino...

Polimorfizmo poveikis preparato bioekvivalentiškumui

Kaip buvo parodyta ritonaviro pavyzdyje, pirminis polimorfizmo poveikis yra susijęs su vaistinio preparato tirpimu. Tirpimas yra būtina bioekvivalentiškumo sąlyga, nes prieš vaistui absorbuojantis virškinimo trakte, jis pirmiausia turi ištirpti [18]. Paprastai stabiliausia polimorfinė forma pasižymi mažiausiu tirpumu. Kadangi bioekvivalentiškumas yra santykinis biologinis prieinamumas, blogai tirpių junginių atveju polimorfizmą reikėtų įveikti formulavimo chemijos priemonėmis

Išvada
Vaistinės medžiagos polimorfų poveikis generinių vaistų kūrimui susijęs su vaistinės medžiagos tirpumu ir vaistinio preparato tirpimu. Literatūros šaltiniuose nustačius polimorfizmą, reikia įvertinti turimą vaistinę medžiagą. Atsižvelgiant į vaistinės medžiagos tirpumą, galima kurti preparatus. Jei junginiai blogai tirpsta, preparatas turi būti kuriamas taip, kad polimorfizmo poveikis

 

[Richardrahl]

Tirpumo svarba vaistų biologiniam prieinamumui

Tirpumas - tai tirpiklio gebėjimas ištirpti tirpiklyje, kad susidarytų vienalytis tirpiklio tirpalas tirpiklyje. Šiai savybei įtakos turi temperatūra ir slėgis[17]. Tipiniai tirpumo vandenyje rodikliai nurodyti keliose farmakopėjose, įskaitant JAV farmakopėją(1 lentelė).
Tirpumas yra esminė vaistų savybė, nes jie turi ištirpti, kad būtų absorbuojami per membranas ir pasiektų veikimo vietą. Todėl tirpumas yra vienas iš svarbiausių ir svarbiausių parametrų, turinčių įtakos vaistų biologiniam prieinamumui, t. y. vaisto gebėjimui būti prieinamam tinkamos koncentracijos veikimo vietoje, nepriklausomai nuo farmacinės formos ir vartojimo būdo.


Tirpumo parametro svarbą patvirtina Biofarmacinės klasifikacijos sistema (BCS)[24] - mokslinė sistema, skirta klasifikuoti vaistines medžiagas pagal jų tirpumą vandenyje ir pralaidumą žarnynui[22,25]. BCS atsižvelgiama į tris pagrindinius veiksnius, lemiančius vaisto absorbcijos greitį ir mastą iš nedelsiant atpalaiduojamų kietųjų geriamųjų dozių formų: 1) tirpimą; 2) tirpumą ir 3) pralaidumą žarnynui. Pagal BCS vaistinės medžiagos klasifikuojamos taip:

• 1 klasė: didelis tirpumas - didelis pralaidumas
• 2 klasė: mažas tirpumas ir didelis pralaidumas
• 3 klasė: didelis tirpumas - mažas pralaidumas
• 4 klasė: mažas tirpumas-mažas pralaidumas
  
  
  Iš tikrųjų įrodyta, kad vieno ir kito polimorfų tirpumo skirtumai paprastai būna mažesni nei 2 kartus[34] arba rečiau - 5 kartus[35]. Taigi, nors polimorfas gali šiek tiek pagerinti tirpumą, palyginti su pradiniu junginiu, šį pranašumą gali atsverti tai, kad jis taip pat yra mažiau stabilus nei pradinis junginys, todėl gali būti, kad šio polimorfo pasirinkimas, palyginti su pradiniu junginiu, neturi jokio pranašumo. Tiesą sakant, metastabilios ir geriau tirpstančios formos paprastai per gana trumpą laiką virsta termodinamiškai stabilesne forma. Specifinių pagalbinių medžiagų buvimas arba tam tikri cheminiai ir (arba) technologiniai procesai gali pagreitinti perėjimą į kietąją būseną[36,37]. Šis perėjimas gali vykti atsižvelgiant į santykinį metastabilių formų termodinaminį stabilumą arba gali būti pagreitintas dėl vieno polimorfo sėklų buvimo kitame, o tai gali turėti svarbių pasekmių klinikinei praktikai, kaip buvo ritonaviro atveju (žr. konkrečią pastraipą).
  Solvatai, dar netinkamai vadinami pseudopolimorfais[38], yra kristalinės kietosios medžiagos, turinčios kristalinėje struktūroje stechiometrines arba nestechiometrines tirpiklio proporcijas. Kai įeinantis tirpiklis yra vanduo, solvatas vadinamas hidratu[27]. Apskritai solvatus naudoti vaistams ir vaistinėms medžiagoms nepageidautina, nes organinių tirpiklių likučiai gali būti toksiški; visų žmonėms skirtuose produktuose esančių organinių tirpiklių reglamentai nustato konkrečias ribas, kiek per parą leidžiama patirti tirpiklio likučių preparato sudėtyje.
  Skirtingų tirpiklių, ypač hidratų, tirpumas ir vaisto tirpimo greitis gali labai skirtis. Svarbios apžvalgos apie farmacinius solvatus ir hidratus yra Morriso[39] ir Khankari ir Granto[11].
  Hidratų tirpimo greitis gali būti greitesnis arba lėtesnis nei atitinkamos bevandenės formos, nors dažniau pirmieji tirpsta lėčiau nei antrieji[40], galbūt dėl to, kad tirpstant yra mažiau vaisto molekulės vietų, galinčių sąveikauti su vandeniu. Klasikinis pavyzdys - teofilino anhidratas, kuris tirpsta greičiau nei jo hidrato forma[41,42].
  Kitais atvejais hidrato forma tirpsta greičiau nei jo bevandenė forma: pavyzdžiui, nustatyta, kad eritromicino dihidratas tirpsta gerokai greičiau nei monohidrato ir bevandenės formos[43,44].
  Glibenklamidas buvo išskirtas kaip pentanolio ir tolueno tirpikliai, ir šie tirpikliai pasižymėjo didesniu tirpumu ir tirpimo greičiu nei du nesolidūs polimofai[45].
  Hidratų ir bevandenių formų fizikinis stabilumas labai priklauso nuo aplinkos santykinio drėgnumo ir (arba) temperatūros[46,47,48], o perėjimai iš vienos formos į kitą vyksta dėl laikymo sąlygų ir (arba) technologinio apdorojimo pokyčių[37,49].
  Visų pirma bevandenės formos perėjimas į hidratą gali įvykti tirpinimo metu vaisto ir terpės sąsajoje ir gali turėti įtakos tirpimo greičiui ir galbūt biologiniam prieinamumui[46].

Tolesnėse pastraipose pateikiami keli blogai tirpių vaistų, kuriems polimorfiniai klausimai pasirodė svarbūs, pavyzdžiai.

5.1. Chloramfenikolio palmitatas

Dešimtmečių senumo klasikinis polimorfizmo svarbos biologiniam prieinamumui pavyzdys yra chloramfenikolio palmitatas - antibiotiko savybių turintis chloramfenikolio provaizdis, sukurtas siekiant gauti malonesnio skonio darinį[64]. Chloramfenikolio palmitatas egzistuoja trijų polimorfinių formų[65,66,70,71]: stabilios A formos (biologiškai neaktyvi modifikacija), metastabilios B formos (aktyvi modifikacija) ir nestabilios C formos[67], kurios neseniai buvo išsamiai apibūdintos dėl analitinių metodų pažangos[68,69]. A polimorfas yra termodinamiškai stabiliausias, tačiau jo absorbcija žmonėms yra gerokai mažesnė nei B polimorfo[72], nes B forma ištirpsta greičiau nei A forma ir yra daug geriau tirpstanti[73]. Šis tirpumo skirtumas tikriausiai lemia skirtingą esterių hidrolizės greitį, taigi ir skirtingą absorbciją per burną, jei atsižvelgsime į tai, kad chloramfenikolio palmitatą, prieš jį absorbuojant, turi hidrolizuoti žarnyno esterazės[74]. Šiuos rezultatus taip pat patvirtina mažas stabiliojo A polimorfo kiekis serume, o metastabilusis polimorfas, suleidus tą pačią dozę, davė daug didesnį kiekį serume[75].

5.2. Oksitetraciklinas

Nors daugelį metų iš įvairių tyrimų buvo žinoma, kad pacientų kraujyje esantis oksitetraciklino kiekis skiriasi priklausomai nuo oksitetraciklino kapsulių tiekėjo[77] arba kad oksitetraciklino tablečių tirpinimo in vitro rodikliai skiriasi priklausomai nuo įvairių šaltinių[78], tik visai neseniai šie skirtumai buvo priskirti skirtingų polimorfų buvimui[76]. Tabletės, paruoštos iš A formos polimorfo, tirpsta gerokai lėčiau nei tabletės, paruoštos iš B formos polimorfo: iš tiesų, tabletės su A formos polimorfu per 30 min. ištirpo apie 55 %, o tabletės su B formos polimorfu per tą patį laiką ištirpo beveik visiškai (95 %). Būtų naudinga atlikti tolesnius oksitetraciklino polimorfų fizikinių ir cheminių savybių apibūdinimo tyrimus, nes naujausių darbų literatūroje nėra.

5.3. Karbamazepinas

Labai skirtingos karbamazepino, vaisto, vartojamo epilepsijai ir trišakio nervo neuralgijai gydyti, polimorfinės formos buvo atrastos taikant klasikinius kristalizacijos metodus ir išsamiai apibūdintos fizikiniu ir cheminiu požiūriu[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Neseniai kristalų inžinerijos projektavimo strategija palengvino 13 naujų karbamazepino kristalinių fazių supramolekulinę sintezę[90].
Nors įvairūs tyrimai parodė, kad bevandenės ir dihidratinės karbamazepino formos žmonėms pasižymi panašia farmakokinetika[92], o kitas tyrimas parodė, kad nėra biologinio prieinamumo skirtumų tarp generinio karbamazepino preparato ir naujoviško preparato[93], buvo pranešta apie keletą klinikinių nesėkmių, susijusių su karbamazepinu[94,95]. Visų pirma buvo pastebėta keletas problemų, susijusių su generinio karbamazepino tabletėmis, kurios buvo atšauktos iš rinkos dėl klinikinių nesėkmių ir tirpinimo pokyčių[96]. Buvo daroma prielaida, kad klinikinių parametrų neatitikimai ir nepakartojama klinikinė elgsena skirtingose generinių karbamazepino tablečių serijose ir tiekėjų įmonėse atsirado dėl drėgmės įsigėrimo laikymo metu. Iš tikrųjų gerai žinoma, kad bevandenis karbamazepinas per 1 val. virsta dihidratu, kai bevandenė forma suspenduojama vandenyje[91]. Neseniai buvo patvirtinta, kad pradinis karbamazepino tirpimo greitis buvo tokia tvarka: III forma > I forma > dihidratas, o AUC verčių tvarka: I forma > III forma > dihidratas. Šį neatitikimą galima paaiškinti greitu III formos virtimu dihidratu virškinimo trakto skysčiuose[97].

5.4. Ritonaviras

Nustatyta, kad Ritonavirui, ŽIV-1 infekcijai gydyti naudojamam proteazės inhibitorių klasės antiretrovirusiniam vaistui, būdingas polimorfizmas, turintis didelę įtaką tirpumui ir tirpimo greičiui. Iš pradžių buvo aprašyta tik viena forma, kuri buvo suformuluota kaip minkštos gelio kapsulės, kuriose yra etanolio ir vandens tirpalo molekulė. Praėjus dvejiems metams nuo produkto pateikimo rinkai, kelios partijos neatitiko tirpinimo specifikacijų. Buvo atrasta nauja termodinamiškai stabili II forma, tačiau ši forma nusėdo iš tirpalo, turėdama ~50 % mažesnį vidinį tirpumą nei etaloninė forma. Tai galiausiai privertė gamintoją atšaukti originalią formulę iš rinkos[36] ir pakeisti jos sudėtį į aliejinę medžiagą.
Naudojant kietosios būsenos spektroskopijos ir mikroskopijos metodus, įskaitant kietosios būsenos NMR, artimosios infraraudonosios spektroskopijos, miltelinės rentgeno spinduliuotės difrakcijos ir monokristalinės rentgeno spinduliuotės metodus, nustatyta, kad ritonavirui būdingas konformacinis polimorfizmas su dviem unikaliomis kristalinėmis gardelėmis, kurių tirpumo savybės labai skiriasi[98]. Be to, HT atrankos metu iš viso nustatytos penkios formos - dvi gerai žinomos ir trys nežinomos formos[60].

5.5. Atorvastatinas kalcis

Atorvastatinas kalcis yra 3-hidroksi-3-metilglutarilo-kofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitorius, pasižymintis stipriu gebėjimu mažinti cholesterolio kiekį kraujyje. Atorvastatiną, labiausiai pageidaujamą molekulę tarp statinų, sukūrė ir prekiniu pavadinimu "Lipitor®"[121] pardavinėjo bendrovė "Pfizer", ir jis buvo labiausiai parduodamas vaistas JAV, kol 2011 m. baigėsi jo patento galiojimo laikas. Atorvastatinas yra nestabilus, o hidroksirūgšties forma (HF) virsta laktono forma (LF), kuri yra 15 kartų mažiau tirpi nei hidroksirūgšties forma[103,104]. Šis atorvastatino kalcio nestabilumas, lemiantis prastą tirpumą (0,1 mg/ml), yra pagrindinė mažo vaisto biologinio prieinamumo po geriamojo vartojimo priežastis: absoliutus ATC biologinis prieinamumas yra tik 14 %[105].
Patentuota mažiausiai 60 polimorfinių formų / tirpalų / hidratų[99,100,101], o kelios farmacijos bendrovės kuria arba jau sukūrė generinius vaistų preparatus, kurių pagrindą sudaro skirtingi atorvastatino kalcio polimorfai.
Dėl pasibaigusio patento galiojimo kelios bendrovės gamina atorvastatino kalcio veikliąją farmacinę medžiagą (API), kuri rinkoje yra stabilios kristalinės I polimorfinės arba amorfinės formos. Neretai buvo patikrinta, ar rinkoje parduodamame atorvastatino kalcio preparate (API) yra polimorfinių priemaišų, turinčių pasekmių vaisto biologiniam prieinamumui ir stabilumui[102].

5.6. Aksitinibas

Aksitinibas yra endotelio augimo faktoriaus tirozinkinazės inhibitorius, kuris nutraukia naviko angiogenezę ir taip užkerta kelią vėžinių ląstelių augimui. Dėl didelio molekulinio lankstumo atrasta 60 solvatų, solvatų polimorfų ir penkios bevandenės formos[106,107,108,109]. Komercinio preparato prekiniu pavadinimu Inlyta® sudėtyje yra stabili bevandenė forma. Neįprasta, kad taikant įprastinius kristalizacijos metodus šis stabiliausias polimorfas nebuvo atrastas; jis buvo gautas neįprastu metodu, kai solvatai suslėgiami aukštoje temperatūroje. Desolvacijos kelio supratimas buvo labai svarbus siekiant gauti stabiliausią aksitinibo polimorfą[107].

5.7. Fenilbutazonas

Fenilbutazonas yra stiprus antireumatinis vaistas, egzistuojantis įvairiomis polimorfinėmis[110,111,112] ir solvatinėmis formomis[113]. Išryškėjo skirtingas dviejų skirtingų polimorfinių formų tirpumas, tirpimo greitis ir absorbcija per burną[114].

5.8. Rifaksiminas

Rifaksiminas yra sintetinis rifamicino darinys, kurio absorbcija virškinimo trakte yra labai maža, tačiau kuris vis dėlto pasižymi plačiu antibakterinio aktyvumo spektru[115,116,117]. Pagal Europos farmakopėją rifaksiminui būdingas kristalinis polimorfizmas[118], aprašyti keli polimorfai (α, β, γ, δ, ε)[119]. Komerciniais tikslais naudojama termodinamiškai stabiliausia forma - α polimorfas. In vitro tyrimai rodo skirtingą šių polimorfų tirpimo ir tirpumo greitį, o in vivo tyrimai su šunimis atskleidė skirtingus farmakokinetinius dėsningumus: δ ir γ polimorfai pasižymi didžiausiu sisteminiu biologiniu prieinamumu[119]. Blandizzi ir kiti[120] palygino vieną generinį rifaksimino preparatą su firminiu preparatu (pastarojo sudėtyje yra tik polimorfas α) ir nustatė, kad dauguma PK parametrų, tokių kaip didžiausia koncentracija, pasiekta plazmoje (Cmax), plotas po koncentracijos laiko kreive (AUC) ir suminis išsiskyrimas su šlapimu, buvo gerokai didesni vartojant generinį rifaksiminą. Rentgeno spindulių galios difrakcijos analizė parodė, kad bendrinio preparato sudėtyje yra ir rifaksimino-α, ir amorfinio rifaksimino, kuris galėjo turėti įtakos didesniam bendrinio preparato sisteminiam biologiniam prieinamumui.


JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) vaisto medžiagos gairėse, skirtose naujam vaistui patvirtinti, teigiama, kad reikia taikyti "tinkamas" analitines procedūras vaisto medžiagos polimorfams, hidratams ir amorfinėms formoms aptikti, taip pat pabrėžiama vaisto medžiagos kristalinės formos kontrolės svarba įvairiais vaisto kūrimo etapais[122].
Šiuolaikiniai metodai, tokie kaip ss-NMR ir NIR, gali nustatyti polimorfus vaistų formose (neviršijant nustatytų ribų) ir turėtų padėti pagerinti polimorfų mechanistinį supratimą būsimuose tyrimuose[123]. Greiti ir lengvai pritaikomi metodai, tokie kaip DSC, gali labai greitai ir tiksliai nustatyti įvairių polimorfų tirpumą[124]. Parinkti geresnio tirpumo ir biologinio prieinamumo kristalines formas galima, kai taikomos tinkamos strategijos, užtikrinančios vaisto stabilumą per visą vaisto galiojimo laiką. Kristalinių perėjimų įvertinimas taikant atitinkamas analitines technologijas padeda numatyti nepageidaujamas konversijas vaisto tinkamumo vartoti laikotarpiu.

 

[Richardrahl]

Tirpimas ir tirpumas yra būtina bioekvivalentiškumo sąlyga, nes vaistas pirmiausia turi ištirpti, kad galėtų būti absorbuojamas virškinimo trakte, taigi dėl to galime susitarti gerai gerai gerai. Ir jei susmulkinsime mdma iki smulkios dalelės ir pagaminsime Molly vandenį ar dar ką nors, viskas threoy turėtų veikti ir (arba) būti tas pats, bet...


Kristaliniai hidratai yra farmaciniu požiūriu svarbi kristalinės formos rūšis. Apskaičiuota, kad trečdalis veikliųjų farmacinių medžiagų gali sudaryti hidratą.27 Dėl vandens molekulės (-ių) pridėjimo į kristalinę gardelę pasikeičia vaistinės medžiagos fizikinė struktūra ir savybės, įskaitant matmenų, formos, simetrijos ir vienetinės ląstelės pokyčius.28 Šie pokyčiai lemia farmacinių savybių, tokių kaip tirpumas ir cheminis stabilumas, skirtumus.29 Į fizinės struktūros ir savybių pokyčius, kurie atsiranda susidarius hidratui, turėtų būti atsižvelgta taikant tirpumo prognozavimo modelį; tačiau taikant daugumą tirpumo įvertinimo metodų arba daroma prielaida, kad stabiliausia yra bevandenė kristalinė forma, arba neatsižvelgiama į skirtingų kristalinių formų, įskaitant hidratus, poveikį. Tai gali būti problemiška, atsižvelgiant į tai, kad nustatyta, jog metastabili bevandenė forma yra 2, 3 ir net 22 kartus tirpesnė už hidratą29-30. Dėl to teoriškai galima tikėtis, kad tirpumo vandenyje įverčiai, grindžiami tik bevandenės kristalinės formos duomenimis, bus linkę per daug prognozuoti vaisto, kuris vandenyje sudaro stabilesnį hidratą, tirpumą.

Buvo sukurtas teorinis modelis polimorfų tirpumo santykiui prognozuoti.31 Tačiau nėra modelių, kuriuose būtų atsižvelgta į papildomas energijas, atsirandančias hidratuose, ir į tai, kaip šios energijos paveiktų bendrą tirpumą. Todėl šio tyrimo tikslas - aprašyti matematinį modelį, pagrįstą idealiojo tirpumo lygties išplėtimu, kuris pagrįstai įvertina hidrato tirpumą. Šiame modelyje nagrinėjama koncepcija, pagal kurią, be be bevandenio tirpiklio lydymosi energijos, atsižvelgiama ir į hidratuoto tirpiklio dehidratacijos energiją. Šis modelis padės įvertinti tirpumo skirtumus, kurie gali būti tarp hidrato ir bevandenio vaisto formų.

 

[Mdp2p]

Vienintelė egzistuojanti Mdma yra ta, kuri yra nuotraukoje, kurią parodysiu (turiu daugiau), visos kitos yra priemaišos

Man pasisekė, kad esu draugas, nors mus skiria tūkstančiai ir tūkstančiai kilometrų nuo menininko, kuris sintetina geriausią pasaulyje Mdma

 

[Richardrahl]

Aš matau 2 ar 3 skirtingas tų kristalų struktūras, kurios, remiantis mano patirtimi, gali turėti didelį poveikį....

Asmeniškai man reiktų pamatyti, kas daugiau atrodo viršuje atrodo vienalytė ir 1 tipo ar formos mdma, o antroji atrodo kaip 2 ar 3 tipo. viršutinė pusė atrodo vienalytė, o apatinė pusė - vienalytė. štai ką aš noriu pasakyti

 

[Mdp2p]

Mėgaukitės didžiausio pasaulyje kristalo (28 g ) reginiu

 

[Mr Good Cat]

Ar tai yra ledo forma?

 

[AKWA]

Tai geometrinis gamtos keistuolis. Netobulai tobulas visais atžvilgiais.

 

[Mdp2p]

Ištekėjus būtų svajonė sintetinti mdma... bet turėjau labai, labai blogą patirtį su glicidatopmk (muitinė) ir iš baimės daugiau nebesistengiau

Galėčiau susintetinti tokios pat kokybės MDMA, nes mano draugas davė man vadovėlį, kurį išsaugojau pdf. Galbūt negalėčiau pagaminti tokio milžiniško kristalo, nes norint pagaminti tokį kristalo monstrą reikia daug rekristalizacijos žinių

Turiu paguodą, kad draugauju su geriausiu pasaulyje mdma sintezatoriumi, nors jis yra už tūkstančių kilometrų nuo manęs

 

[Mr Good Cat]

Ar naudojote persotintą MDMA HCl vandeninį tirpalą? Iki kokios temperatūros jį kaitinote?

 

[Mdp2p]

jo paties žodžiais tariant:


rekristalizacija vyko 80 °C temperatūroje

milžiniškas kristalas išaugo iš pradinio laisvosios bazės + 33 % hcl tirpalo

papildomai pridėjus H2O

jis nebuvo kaitinamas

 

[Mr Good Cat]

Įdomu. Tikriausiai kažką praleidau iš jūsų mokslinės diskusijos. Gal galėtumėte atsiųsti šio kristalizacijos metodo nuorodą, pls?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL stiklo kristalai - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: