Izskaidrosim: ir tikai viens MDMA "veids".

[triptonaut123]

Lai būtu godīgi un turētos pie tēmas, ir tikai viens 3,4-metilēndioksimetamfetamīns (MDMA). Patiesībā nav neviena cita MDMA 100% tīrā veidā, jo nosaukums apzīmē noteiktu molekulu. Jūs varat strīdēties, cik vēlaties, par piemaisījumiem, kas ietekmē iedarbību utt. un sintēzi, kas ir sarežģīta, un 100% tīrs MDMA reti tiek pārdots nelegālās apritēs, bet tas ir ārpus OP izvirzītā jautājuma.

 

[Richardrahl]

Vai jūs iekļaujat jebkādus hidrātus utt.

 

[Richardrahl]

Šeit iepriekš detalizēti aprakstīts, ka daudzkomponentu cieto formu būtība ir tāda, ka sāļi, kokristāli un hidrāti ievērojami pārklājas (2. shēma), un tas var radīt grūtības, kad runa ir par klasifikāciju. Paturot to prātā, autori ir vienisprātis, ka šo un vairāku citu iemeslu dēļ kokristāli dabiski jāgrupē kopā ar sāļiem:
-Ņemot vērā, ka atšķirība starp sāli un kokristālu varētu būt tikai protonu pārvietošanās par aptuveni 1 Å, vai ir kāds iemesls, kāpēc cietā formā esošās mijiedarbības veids būtu jāizmanto, lai to klasificētu? Piemēram, API skudrskābes šķīdinātāju varētu klasificēt kā šķīdinātāju, kokristālu vai sāli. Tomēr tikai mijiedarbības raksturs starp abiem komponentiem norāda, kā klasificēt šādu molekulāro kompleksu. Vai šīs mijiedarbības raksturam vispār ir kāda nozīme farmācijas zinātnē un klīniskajā darbībā?
-FDA izvirzītais jautājums par "sāļu kokristālu kontinuitāti" (17) nav pietiekami plaši un dziļi pētīts, lai secinātu, cik bieži vai cik nozīmīga ir šī parādība. Turklāt tas kļūst neskaidrs, ja sāļus un farmaceitiskos kokristālus sagrupē kopā.
-Līdzīgi kā sāļiem, arī kokristāliem ir noteiktas stehiometrijas un līdzīgas šķīduma speciācijas īpašības, piemēram, kopīgo komponentu efekts (līdzīgi kā sāļu kopīgo jonu efekts), daudzkārtēja jonizācija (API un koformers) un asociācija (pašasociācija un kompleksācija).
-Līdzīgi kā sāļiem, arī kokristāliem ir šķīdības produkts (Ksp) un pHmax (kas nosaka kokristāla termodinamiskās stabilitātes apgabalu). (18) Šīs īpašības ir ārkārtīgi svarīgas veiktspējas aspektos un analītiskajās procedūrās, kas būs nepieciešamas kokristāliem (piemēram, koformētāja līmenis, kopējie komponenti), lai sniegtu pamatotu pārliecību par to drošību un efektivitāti.
-Uz tirgū jau ir pieejamas zāles, kuras varētu klasificēt kā kokristālus. Kofeīna citrāts, (19) Depakote (nātrija valproāta valproīnskābes kokristāls), (20) un escitaloprāma oksalāts tiek pārdoti kā sāļi, bet saskaņā ar mūsu ierosināto definīciju tos varētu klasificēt kā kokristālus.
-polimorfisms kokristālos (dažādi iepakojuma sakārtojumi ar vienādu sastāvu, piemēram, karbamazepīns: saharīns (21) (3. attēls), piroksikāms: Kokristālu hidrāti) (22), piemēram, 4-hidroksibenzoskābe (11d) un kokristālu hidrāti) (23), atspēko ideju, ka kokristālus veidojošām vielām ir tāda pati loma kā palīgvielām. Kokristāli drīzāk ir jaunas cietas formas, kuras var patentēt (23) un par kurām ir zināms, ka tās modulē fizikāli ķīmiskās īpašības, piemēram, šķīdību jebkurā virzienā.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ne man "kartes" A līmeņa vidusskolas (Apvienotās Karalistes vidusskolas versija) laikā es izdarīju izvēli pamest mākslas klasi un pievērsties ķīmijai. Skolas laikā man bija ļoti iepatikusies ķīmija, un galu galā tā man šķita labāka iespēja studēt nekā māksla, kas šķita pārāk abstrakta - ķīmija ir precīza un paredzama, vai ne? Tomēr to gadu laikā un vēlāk, kad ieguvu ķīmijas grādu, es iemācījos ko citu: zinātne nav eksaktā, un mūsu izpratne nepārtraukti attīstās. Tā sāka šķist kā nemitīgs mēģinājums ievietot aizvien sarežģītākus apaļu naglu komplektiņus kvadrātveida caurumos.


Ņemot to vērā, nav tā, ka šo cilvēka zinātnisko centienu rezultāti nav pārsteidzoši un vajadzīgi, jo tie ietver arī inženierzinātnes un medicīnas sasniegumus. Lieta tāda, ka pat šie sasniegumi ir nepilnīgi; tie ne vienmēr ir pilnībā izprasti un var būt saistīti ar risku. Tāpat kā ēkai, kas ieguvusi apbalvojumus par konstrukcijas un arhitektūras izcilību, var būt nezināmi defekti un pēc gadiem tā var izgāzties, tāpat arī zāles, kas izrādījušās ļoti efektīvas savā mērķa indikācijā, var radīt nezināmas blakusparādības, kas parādās pēc licencēšanas.


Šī pieredze palīdz man saprast, kāpēc MDMA, labi zināmas molekulas, kas pirmo reizi tika izstrādāta 1912. gadā un kuru 1914. gadā patentēja Merck, ķīmiskā sastāva noteikšana nav precīza, vēl nav pilnībā zināma un joprojām prasa detalizētu, stingru analīzi un kontroli.

Un kāpēc cilvēks vienkārši viegli neizšķīst ūdenī. Manuprāt, šis pēdējais arguments ir arī visspēcīgākais pret jūsu argumentu. . Ja cilvēki nav booft to likt to ūdenī utt. utt. utt. utt. pat pēc vairākkārtējas pārkristalizāciju daudzkārtēju šķīdinātāju līdz punktam, kad MDMA sāka izskatīties kā tīra meth šķembas, bet joprojām ir problēmas ūdenī vai iekšķīgi. tas ir lielisks bioloģiskā pieejamība 60-70% diapazonā kinda lidot pa logu, kad es pārkristalizēju MDMA izskatīties kā tīra meth. Ar mani un daudziem citiem cilvēkiem tas joprojām bija dīvaini joprojām jutos nepietiekami?


Tāpēc molekulas ceļš no agrīnās fāzes API un zāļu produkta līdz komerciālam produktam ir iteratīvs. Tas ietver arvien lielāku izpratni par sintēzi, iespējamiem piemaisījumiem, izomēriem, kristāliskajām formām un fizikālajām īpašībām - visi šie aspekti ir maksimāli jākontrolē un jāizprot, jo tie var ietekmēt zāļu drošību un farmakoloģiju.

MDMA ķīmija nav pašsaprotama, un, lai sasniegtu komerciālo standartu, kas mums ir nepieciešams, lai nodrošinātu pacientu piekļuvi un drošību plašā mērogā, ir nepieciešama ekspertu attīstība. Tomēr nevajadzētu gaidīt, ka mēs pārstāsim mācīties par šī savienojuma ķīmiju; izmaiņas ražošanas procesā, mērogā un produkta formulējumā var radīt jaunus izaicinājumus un atziņas.

MDMA komerciālā ķīmija: no pētniecības līdz pacientu piekļuvei

Autors: Heather Clouting, M.Sc. MAPS biļetens, 2020. gada pavasaris: 30. sējums, Nr. 1 Lejupielādēt šo rakstu. Gandrīz pirms 20 gadiem, universitātes pēdējā studiju gadā, studējot ķīmijas bakalaura grādu, es un divi mani studiju biedri uzskatījām sevi par dumpiniekiem, jo ierosinājām, ka mūsu organiskā...

maps.org

 

[Richardrahl]

Es arī gribu teikt, ka es nezinu crap par to, bet tur ir kaut kas, ka citi cilvēki saprot labāk nekā es. un ir grādi, bet godīgi patiesību es domāju, ka reālie profesionāļi pat cilvēki, kas ražo 100s kilogrami joprojām trūkst kaut ko varbūt nick smiltis vai citi varētu zināt ... bet tad atkal MAPS nav pat ir daudz vairāk informācijas pret mani vai citiem...

 

[Richardrahl]

Ticiet man, cilvēk, tas NAV tik vienkārši..

, tas nav ļoti sarežģīts, un ir viegli izšķīdināms ūdenī. Manuprāt, šis pēdējais arguments ir arī visspēcīgākais pret jūsu lietu. Kuņģis sadalīs jebkuru MDMA formu, jo tas ir tik viegli izšķīdināms. Tam ir lieliska biopieejamība 60-70 % robežās. Ja jūs tik ļoti uztrauc MDMA polimorfisms, izšķīdiniet savu vielu ūdenī, nekāda polimorfisma vairs nebūs, tikai MDMA molekulas ūdenī.

 

[Richardrahl]

Es apliecinu, ka esam izlējuši ūdenī vairāku veidu dažādas mdmas, pievienojuši vēl mdmas, BOOFED to, IM/IV. Tā ir zemas kvalitātes mdma, ko izraisa, piemaisījumi, polimorfisms un tamlīdzīgi.

 

[triptonaut123]

Es saprotu, ka, draugs, MDMA tev vairs nešķiet tāds pats, tu to esi lietojis gandrīz 40 gadus. Tas ir nodarījis pāri tavām smadzenēm, un, pat ja tas tā nav bijis, tu zini pārāk daudz, un burvība ir zudusi. Cilvēki jau kopš 80. gadiem ir runājuši par to, ka MDMA maģija izzūd, tas nav nekas jauns. Ja es savu sievu drāzīšu 40 gadus, tas nebūs tāpat kā pirmajā mēnesī, nav kauns to atzīt. Ja es lietoju MDMA, es jūtu gandrīz pilnīgu efektu, bet tas joprojām nav tas pats, kaut kas pietrūkst. Es par to nevainoju savienojumu, tas ir pilnīgi tīrs, vienkārši mašīna (manas smadzenes) to uztver citādi. Ja es iepazīstināšu kādu draugu (un es to darīju daudzas reizes), viņš gūs dzīves pieredzi. Viņi par to stāstīs pēc 10 gadiem, un es zinu, ka tā arī būs, tāpēc es to daru. Bet es arī zinu, ka šī sajūta man ir zudusi.

Šis, iespējams, būs mans pēdējais ieraksts šajā tēmā, jo man ir sajūta, ka es šeit runāju uz sienas. Atrodiet man kaut vienu piemēru par ūdenī šķīstošām zālēm, kurām literatūrā ir problēmas ar polimorfismu. Jums būs ļoti grūti, es jums to garantēju. Un, ja jūs atradīsiet kaut ko apolāru, jūs zināt, kāds ir risinājums? Jā, padariet to par sāli. Pēc definīcijas jebkurai molekulai, kas tiek uzņemta, vispirms to pilnībā izšķīdinot ūdenī, nav polimorfisma problēmu.

 

[Richardrahl]

Maģijas zaudēšana" neizskaidro šo problēmu, jo alternatīvo iedarbības profilu ir piedzīvojuši lietotāji, kas tikko sākuši lietot MDMA, TIKAI MDMA VIRGINIEKI un lietotāji ar īsu lietošanas vēsturi. Turklāt daudzi lietotāji, kuri ir piedzīvojuši šo zemas kvalitātes MDMA, turpina piedzīvot tradicionālo MDMA no citām produkta partijām, nezaudējot pieredzi.... kvalitāti.

Un es jums saku, MAN I HAD MDMA, kas 100% izskatījās kā stikls, ka es personīgi recrystalizationed kā neviens cits 3-4 reizes ar Dh20, acetona un MEOH ... tas iet ar FTIR.. likts ūdenī vai pieņemts normāli un idk ko teikt, ka tas bija Subpar efektu ... Es esmu pārliecināts, ka ir lietas, par kurām mēs nezinām. Vai nu tas ir polimorfs, kas ietekmē šķīdību un dezilūziju šķidrumā, vai ko man un daudziem citiem nav ne jausmas.

Es pats pēc šīs partijas sastapos ar patiešām labu partijas no MDMADOTCOM un arī mana draudzene. Pēc tam sastapās ar junk. Esmu auctually salīdzinājis abus šos kristālus ar FTIR.

Pirms mdmadotcom partijas man bija arī mdma, kas izgatavota no safrola no penta manufacturing, bet cilvēkiem vajadzēja 300+mg, bet tas bija jūtams, bet izturēja gcms un neizdevās NMR.

Esmu arī pēc šīs 300mg lietas saskāries ar labām partijām.. idk, kas tas ir, bet es esmu to iztīrījis, lai tas izskatās patiešām labi, ieliku ūdenī utt. Un tas ir patiešām patiešām patiešām dīvaini cilvēks... daudz vairāk nekā tas atbilst acīm

 

[Richardrahl]

Es saprotu, ka, draugs, MDMA tev vairs nešķiet tāds pats, tu to esi lietojis gandrīz 40 gadus. Tas izdarīja numuru uz tavām smadzenēm, es nedomāju, ka tu to saproti

Jo man ir bijušas gan labas, gan sliktas partijas pēc 2007. gada. Un arī 2021/22 es esmu atradis labas kvalitātes mdma. Un sliktas partijas pēc. Tas ir def kaut kas ar to. Kas man nav ne jausmas. Un nē. Ieliekot šo patiešām tīru multi pārkristalizācija FTIR pārbaudīta mdma ūdenī... joprojām bija nepietiekams efekts... dodas atpakaļ uz mdmadotcom partijas tas bija labs. Atpakaļ uz junk produktu tas bija junk. Mēģinot mdmadotcom atkal pēc tam, kad mēģinājis junk un gaida ..

Tas darbojas, kā gaidīts

MdmaDOTCOM partijas pēc un daži citi tas nav svarīgi, vai tas ir boofed vai ūdenī, vai ko tas vienkārši strādāja. Skumji man nav piekļuves NMR vairs nav, lai iegūtu labāku izskatu

 

[Richardrahl]

Atrodiet man kaut vienu piemēru par ūdenī šķīstošām zālēm, kurām literatūrā ir problēmas ar polimorfismu.

ok il ill bite

Abbott Laboratories antiretrovīrusu zāļu ritonavira, ko izmanto HIV infekcijas un AIDS ārstēšanai, sekas un problēmas ar polimorfismu vēl nav vispāratzītas. Izvairīšanās no polimorfisma pasaules farmācijas nozarē vēl nav plaši izplatīta, tāpēc ir vērts šo stāstu atkārtot.


Abbott 1996. gadā laida tirgū efektīvu proteāzes inhibitoru Norvir® , kura izstrāde uzņēmumam izmaksāja vairāk nekā 200 miljonus ASV dolāru. Šīs zāles bija izstrādātas kā kapsulēts etanola/ūdens šķīdums. gada vasarā zāļu piegāde tika pārtraukta, jo rūpnīcā ASV un vēlāk rūpnīcā Itālijā parādījās jauna kristāliskā forma (polimorfisms). 1998. gada vasarā zāļu piegāde tika pārtraukta, jo rūpnīcā ASV un vēlāk rūpnīcā Itālijā parādījās jauna kristāliskā forma (polimorfisms). Šai jaunajai, termodinamiski stabilākajai polimorfai formai bija ļoti atšķirīgas fizikālās īpašības nekā iepriekšējam materiālam, un Abbott bija spiesta izņemt zāles no tirdzniecības. Jaunā zāļu forma neizturēja šķīdināšanas testus un izgulsnējās kapsulās. Uzņēmums zaudēja aptuveni 250 miljonus ASV dolāru no apgrozījuma, kā arī simtiem miljonu dolāru, mēģinot atgūt sākotnējo polimorfu, kamēr zāles nebija pieejamas tirgū. Nav šaubu, ka daudziem AIDS slimniekiem šī produkta trūkums nepalīdzēja. Šķiet, ka bija noticis tā, ka ražošanas laikā iegūtais noārdīšanās produkts bija ierosinājis otrās kristāliskās formas - otrā polimora - rašanos.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Polimorfisma ietekme uz zāļu ražošanu

Zinot zāļu vielas polimorfismu, ģenēriskās farmācijas zinātniekam ir jāizstrādā formulējums, kas pārvarētu polimorfisma ietekmi. Augsti ūdenī šķīstoši savienojumi neietekmē bioekvivalenci, jo jebkuras zāles biopieejamības pirmais solis ir šķīdināšana. Vienīgā ietekme, ko polimorfisms varētu radīt ļoti labi ūdenī šķīstoša savienojuma gadījumā, ir saistīta ar ražotspēju. Ir ziņots [1], ka daļiņu forma un pulvera blīvums

Tomēr mdma lietotāji pirms ievadīšanas ūdenī to ir sasmalcinājuši...

Polimorfisma ietekme uz preparāta bioekvivalenci

Kā tika parādīts ritonavira piemērā, polimorfisma galvenā ietekme ir attiecībā uz zāļu šķīdināšanu. Šķīdināšana ir bioekvivalences priekšnoteikums, jo zālēm vispirms ir jāizšķīst, pirms tās uzsūcas kuņģa un zarnu traktā [18]. Parasti visstabilākajai polimorfiskajai formai būs viszemākā šķīdība. Tā kā bioekvivalence ir relatīva biopieejamība, slikti šķīstošu savienojumu gadījumā polimorfisms jāpārvar, izmantojot preparāta ķīmiju.

Secinājums
Zāļu polimorfu ietekme uz ģenērisko zāļu izstrādi ir saistīta ar zāļu vielas šķīdību un zāļu šķīdināšanu. Kad polimorfisms ir konstatēts literatūrā, ir jānovērtē pieejamā zāļu viela. Pamatojoties uz zāļu vielas šķīdību, var izstrādāt zāļu formulas. Ja savienojumiem ir slikta šķīdība, preparāts jāizstrādā tā, lai polimorfisma ietekme uz zāļu šķīdību būtu mazāka par to šķīdību.

 

[Richardrahl]

Šķīdības nozīme zāļu biopieejamībā

Šķīdība ir šķīdinātāja spēja izšķīst šķīdinātājā, veidojot homogēnu šķīdinātāja šķīdumu šķīdinātājā. Šo īpašību ietekmē temperatūra un spiediens[17]. Tipiskās šķīdības ūdenī ir norādītas vairākās farmakopejās, tostarp ASV farmakopejā(1. tabula).
Šķīdība ir būtiska zāļu īpašība, jo tām ir jāšķīst, lai tās uzsūktos caur membrānām un sasniegtu iedarbības vietu. Līdz ar to šķīdība ir viens no būtiskākajiem un svarīgākajiem parametriem, kas ietekmē zāļu biopieejamību, t. i., zāļu spēju būt pieejamām atbilstošā koncentrācijā iedarbības vietā neatkarīgi no zāļu zāļu formas un lietošanas veida.


Šķīdības parametra nozīme ir apstiprināta Biofarmaceitiskās klasifikācijas sistēmā (BCS)[24], kas ir zinātniska sistēma zāļu vielu klasifikācijai, pamatojoties uz to šķīdību ūdenī un zarnu caurlaidību[22,25]. BCS ņem vērā trīs galvenos faktorus, kas nosaka zāļu uzsūkšanās ātrumu un apjomu no tūlītējas lietošanas cietām perorālām zāļu formām: (1) šķīdību; (2) šķīdību un (3) zarnu caurlaidību. Saskaņā ar BCS zāļu vielas klasificē šādi:

• klase: augsta šķīdība - augsta caurlaidība.
• klase: zema šķīdība - augsta caurlaidība.
• klase: augsta šķīdība - zema caurlaidība.
• klase: zema šķīdība - zema caurlaidība
  
  
  Faktiski ir pierādīts, ka atšķirības starp viena polimora šķīdību un cita polimora šķīdību parasti ir mazākas par 2[34] vai retāk par 5 reizēm[35]. Tādējādi, lai gan polimorfs var piedāvāt nelielu šķīdības uzlabojumu salīdzinājumā ar sākotnējo savienojumu, šo priekšrocību var kompensēt tas, ka tas ir arī mazāk stabils nekā sākotnējais savienojums, un tādējādi šī polimora izvēle salīdzinājumā ar sākotnējo savienojumu var nebūt izdevīga. Patiesībā metastabilajām un labāk šķīstošajām formām ir tendence relatīvi īsā laikā pārvērsties termodinamiski stabilākā formā. Īpašu palīgvielu klātbūtne vai īpaši ķīmiski un/vai tehnoloģiski procesi var paātrināt pāreju cietā stāvoklī[36,37]. Šī pāreja var notikt atbilstoši metastabilo formu relatīvajai termodinamiskajai stabilitātei vai arī to var paātrināt viena polimora sēklu klātbūtne citā, kas var būtiski ietekmēt klīnisko praksi, kā tas bija ritonavira gadījumā (sk. konkrēto punktu).
  Solvāti, ko nepelnīti dēvē arī par pseidopolimorfiem[38], ir kristāliskas cietvielas, kas kristāliskajā struktūrā satur vai nu stehiometriskas, vai nestehiometriskas šķīdinātāja proporcijas. Ja iekļautais šķīdinātājs ir ūdens, solvātu sauc par hidrātu[27]. Kopumā zāļu un farmaceitisko preparātu ražošanā nav vēlams izmantot solvatus, jo organisko šķīdinātāju atlikumu klātbūtne var būt toksiska; noteikumi par visiem organiskajiem šķīdinātājiem cilvēkiem paredzētajos produktos nosaka konkrētus ierobežojumus, cik liela šķīdinātāja atlikumu dienas ekspozīcija preparāta sastāvā ir pieļaujama.
  Zāļu šķīdība un šķīdināšanas ātrums dažādiem šķīdinātājiem, jo īpaši hidrātiem, var ievērojami atšķirties. Nozīmīgi pārskati par farmaceitiskajiem šķīdinātājiem un hidrātiem ir Morisa[39] un Hankari un Granta[11].
  Hidrātiem var būt ātrāks vai lēnāks šķīdināšanas ātrums nekā attiecīgajai bezūdens formai, lai gan biežāk pirmie ir lēnāki nekā otrie[40], iespējams, tāpēc, ka šķīdināšanas laikā zāļu molekulā ir mazāk vietu mijiedarbībai ar ūdeni. Klasisks piemērs ir teofilīna anhidrāts, kas šķīst ātrāk nekā tā hidrāta forma[41,42].
  Citos gadījumos hidrāta forma izšķīst ātrāk nekā bezūdens forma: piemēram, konstatēts, ka eritromicīna dihidrātam ir ievērojami ātrāka šķīdināšana nekā monohidrātam un bezūdens formai[43,44].
  Glibenclamīds ir izdalīts pentanola un toluola šķīdinātāju formā, un šiem šķīdinātājiem bija lielāka šķīdība un šķīdināšanas ātrums nekā diviem nesolventiem polimorfiem[45].
  Hidrātu un bezūdens formu fizikālā stabilitāte ir ļoti atkarīga no relatīvā mitruma un/vai vides temperatūras[46,47,48], un pāreja no vienas formas uz otru notiek uzglabāšanas apstākļu un/vai tehnoloģiskās apstrādes izmaiņu rezultātā[37,49].
  Jo īpaši bezūdens formas pāreja no bezūdens uz hidrātu var notikt šķīdināšanas laikā pie zāļu/vidus saskarnes un var ietekmēt šķīdināšanas ātrumu un, iespējams, biopieejamību[46].

Turpmākajos punktos ir sniegti vairāki piemēri par slikti šķīstošām zālēm, kurām polimorfie jautājumi izrādījās svarīgi.

5.1. Hloramfenikola palmitāts

Desmitiem gadu vecs klasisks piemērs polimorfisma nozīmei biopieejamībai ir hloramfenikola palmitāts - hloramfenikola prozāles ar antibiotikas īpašībām, kas izstrādāts ar mērķi iegūt patīkamākas garšas atvasinājumu[64]. Hloramfenikola palmitāts pastāv trīs polimorfās formās[65,66,70,71], stabilā formā A (bioloģiski neaktīva modifikācija), metastabilā formā B (aktīva modifikācija) un nestabilā formā C[67], kas nesen ir pilnībā raksturota, pateicoties analītisko metožu attīstībai[68,69]. A polimorfs ir termodinamiski stabilākais, bet tā absorbcija cilvēkam ir ievērojami zemāka nekā polimorfam B[72], jo B forma izšķīst ātrāk nekā A forma un tai ir daudz augstāka šķīdība[73]. Šī šķīdības atšķirība, iespējams, rada atšķirīgu esteru hidrolīzes ātrumu un līdz ar to arī atšķirīgu uzsūkšanos iekšķīgi, ja ņem vērā, ka hloramfenikola palmitāts pirms uzsūkšanās jāhidrolizē zarnu esterāzēm[74]. Šos rezultātus apstiprina arī zemais seruma līmenis, ko sasniedz stabilā A polimora līmenis, savukārt metastabilais polimors, ievadot tādu pašu devu, deva daudz augstāku seruma līmeni[75].

5.2. Oksitetraciklīns

Lai gan jau daudzus gadus no dažādiem pētījumiem ir zināms, ka oksitetraciklīna līmenis pacientu asinīs atšķiras atkarībā no oksitetraciklīna kapsulu piegādātāja[77] vai ka oksitetraciklīna tablešu šķīdināšanas rādītāji in vitro atšķiras atkarībā no dažādiem avotiem[78], tikai nesen šīs atšķirības tika attiecinātas uz dažādu polimorfu klātbūtni[76]. No A formas polimora pagatavotās tabletes šķīda ievērojami lēnāk nekā no B polimora pagatavotās tabletes: patiešām, tabletes ar A formas polimorfu 30 min laikā izšķīda aptuveni 55 %, bet tabletes ar B formas polimorfu tajā pašā laikā izšķīda gandrīz pilnībā (95 %). Būtu lietderīgi veikt turpmākus pētījumus, raksturojot oksitetraciklīna polimorfu fizikālās un ķīmiskās īpašības, jo literatūrā nav pieejami jaunākie darbi.

5.3. Karbamazepīns

Ļoti atšķirīgas karbamazepīna, epilepsijas un trīskāršā nerva neiralģijas ārstēšanā izmantojamā medikamenta, polimorfās formas tika atklātas, izmantojot klasiskās kristalizācijas metodes, un pilnībā raksturotas no fizikāli ķīmiskā viedokļa[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Nesen ar kristālinženierijas projektēšanas stratēģiju tika veicināta 13 jaunu karbamazepīna kristālisko fāžu supramolekulāra sintēze[90].
Lai gan dažādos pētījumos pierādīts, ka karbamazepīna bezūdens un dihidrāta formām ir līdzīga farmakokinētika cilvēkiem[92], un citā pētījumā norādīts, ka nav atšķirību biopieejamībā starp ģenērisko karbamazepīna preparātu un novatorisko preparātu[93], tika ziņots par vairākām klīniskām neveiksmēm ar karbamazepīnu[94,95]. Jo īpaši vairākas problēmas tika novērotas ar ģenēriskā karbamazepīna tabletēm, kas tika atsauktas klīnisko kļūdu un šķīdināšanas izmaiņu dēļ[96]. Tika izteikts pieņēmums, ka klīnisko parametru neatbilstības un neatgriezeniska klīniskā uzvedība dažādās karbamazepīna ģenēriskā karbamazepīna tablešu partijās un pie dažādiem piegādātājiem ir saistīta ar mitruma uzsūkšanos uzglabāšanas laikā. Patiesībā ir labi zināms, ka bezūdens karbamazepīns 1 h laikā pārvēršas par dihidrātu, ja bezūdens forma tiek suspendēta ūdenī[91]. Nesen tika apstiprināts, ka karbamazepīna sākotnējā šķīdināšanas ātruma secība bija III forma > I forma > dihidrāts, savukārt AUC vērtību secība bija I forma > III forma > dihidrāts. Šo neatbilstību var izskaidrot ar straujo transformāciju no III formas uz dihidrātu kuņģa-zarnu trakta šķidrumos[97].

5.4. Ritonavirs

Tika konstatēts, ka ritonavīram, proteāzes inhibitoru klases antiretrovīrusu zālēm, ko lieto HIV-1 infekciju ārstēšanai, ir polimorfisms, kas spēcīgi ietekmē šķīdību un šķīdināšanas ātrumu. Sākotnēji tika aprakstīta tikai viena forma, un tā bija veidota kā mīkstas želejas kapsulas, kas satur etanola/ūdens šķīduma molekulu. Divus gadus pēc produkta laišanas tirgū vairākas sērijas neizturēja šķīdināšanas specifikācijas. Tika atklāta jauna termodinamiski stabila II forma, taču šī forma izgulsnējās no šķīduma, un tai bija par ~ 50 % zemāka šķīstošā šķīdība nekā atsauces formai. Tas galu galā piespieda ražotāju atsaukt sākotnējo preparātu no tirgus[36] un pārformulēt to eļļas nesējā.
Izmantojot cietvielu spektroskopijas un mikroskopijas metodes, tostarp cietvielu NMR, tuvās infrasarkanās spektroskopijas, pulverveida rentgenstaru difrakcijas un monokristālu rentgenstaru spektroskopijas metodes, tika konstatēts, ka ritonavīram piemīt konformācijas polimorfisms ar diviem unikāliem kristālrežģiem, kuriem ir ievērojami atšķirīgas šķīdības īpašības[98]. Turklāt ar HT skrīningu tika identificētas kopumā piecas formas - divas labi zināmas formas un trīs nezināmas[60].

5.5. Atorvastatīns kalcijs

Atorvastatīna kalcijs ir 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzīma A (HMG-CoA) reduktāzes inhibitors ar spēcīgu spēju pazemināt holesterīna līmeni asinīs. Atorvastatīnu, vispopulārāko molekulu starp statīniem, izstrādāja un tirgoja Pfizer ar tirdzniecības nosaukumu Lipitor®[121], un līdz pat patenta termiņa beigām 2011. gadā tas bija visvairāk pārdoto zāļu ASV. Atorvastatīns ir nestabils, un hidroksiskābes forma (HF) pārveidojas par laktona formu (LF), kas ir 15 reizes mazāk šķīstoša nekā hidroksiskābes forma[103,104]. Šī atorvastatīna kalcija nestabilitāte, kas izraisa sliktu šķīdību (0,1 mg/ml), ir galvenais iemesls zemai zāļu biopieejamībai pēc perorālas lietošanas: ATC absolūtā biopieejamība ir tikai 14 %[105].
Ir patentētas vismaz 60 polimorfās formas/ šķīdinātāji/hidrāti[99,100,101], un vairāki farmācijas uzņēmumi izstrādā vai ir izstrādājuši ģenēriskos zāļu preparātus, kuru pamatā ir dažādi atorvastatīna kalcija polimorfi.
Patenta derīguma termiņa beigām vairāki uzņēmumi ražo atorvastatīna kalcija aktīvo farmaceitisko vielu (API), kas tirgū pieejama kā stabils kristālisks polimorfs I vai amorfā formā. Nereti tirgū laistā atorvastatīna kalcija (API) polimorfu piemaisījumu klātbūtne ar sekām uz zāļu biopieejamību un stabilitāti[102].

5.6. Aksitinibs

Aksitinibs ir endotēlija augšanas faktora tirozīnkināzes inhibitors, kas pārtrauc audzēja angiogenezi un tādējādi novērš vēža šūnu augšanu. Tā spēcīgās molekulārās elastības dēļ ir atklāti 60 solvāti, solvātu polimorfas un piecas bezūdens formas[106,107,108,109]. Komerciālais preparāts ar tirdzniecības nosaukumu Inlyta® satur stabilu bezūdens formu. Neparasti, ka ar parastajām kristalizācijas metodēm šis visstabilākais polimorfs netika atklāts, bet gan iegūts ar neparastu metodi - solvātu suspensiju augstā temperatūrā. Lai iegūtu visstabilāko aksitiniba polimorfu, izšķiroša nozīme bija izpratnei par desolvācijas ceļu[107].

5.7. Fenilbutazons

Fenilbutazons ir spēcīgs pretreimatisks medikaments, kas pastāv dažādās polimorfās[110,111,112] un solvatētās formās[113]. Starp divām dažādām polimorfajām formām tika uzsvērta atšķirīga šķīdība, šķīdināšanas ātrums un absorbcija iekšķīgi[114].

5.8. Rifaksimīns

Rifaksimīns ir rifamicīna sintētisks atvasinājums ar ļoti zemu kuņģa un zarnu trakta absorbciju, taču tam tomēr ir plašs antibakteriālās aktivitātes spektrs[115,116,117]. Saskaņā ar Eiropas Farmakopeju rifaksimīnam piemīt kristāliskais polimorfisms[118], un ir aprakstīti vairāki polimorfi (α, β, γ, δ, ε)[119]. Komerciāli izmanto termodinamiski visstabilāko α polimorfu. In vitro pētījumi liecina par atšķirīgu šo polimorfu šķīdināšanas un šķīdības ātrumu, un in vivo pētījumi ar suņiem atklāja atšķirīgus farmakokinētiskos modeļus, no kuriem δ un γ polimorfiem ir vislielākā sistēmiskā biopieejamība[119]. Blandizzi et al.[120] salīdzināja vienu ģenērisko rifaksimīna preparātu ar firmas zīmola preparātu (pēdējais satur tikai polimorfu α) un konstatēja, ka lielākā daļa PK parametru, piemēram, augstākā plazmā sasniegtā koncentrācija (Cmax), laukums zem koncentrācijas-laika līknes (AUC) un kumulatīvā izdalīšanās ar urīnu bija ievērojami augstāka pēc ģenēriskā rifaksimīna lietošanas. Ģeneriskā preparāta rentgenstaru spēka difrakcijas analīze parādīja gan rifaksimīna-α, gan amorfā rifaksimīna klātbūtni, kas varētu būt veicinājusi ģeneriskā preparāta lielāku sistēmisko biopieejamību.


Lai apstiprinātu jaunas zāles, ASV Pārtikas un zāļu administrācijas (FDA) zāļu vielu vadlīnijās norādīts, ka zāļu vielas polimorfu, hidrātu un amorfu formu noteikšanai jāizmanto "atbilstošas" analītiskās procedūras, kā arī uzsvērts, ka ir svarīgi kontrolēt zāļu vielas kristālisko formu dažādos zāļu izstrādes posmos[122].
Mūsdienu metodes, piemēram, ss-NMR un NIR, var identificēt polimorfus zāļu formās (robežās), un tām būtu jāpalīdz uzlabot polimorfu mehānistisko izpratni turpmākajos pētījumos[123]. Ar ātrām un viegli pielietojamām metodēm, piemēram, DSC, var ļoti ātri un precīzi noteikt dažādu polimorfu šķīdību[124]. Uzlabotas šķīdības un biopieejamības kristālformu izvēle ir iespējama, ja tiek piemērotas atbilstošas stratēģijas, lai garantētu zāļu stabilitāti visā zāļu glabāšanas laikā. Kristālisko pāreju novērtēšana, izmantojot atbilstošas analītiskās tehnoloģijas, kalpo, lai prognozētu nevēlamas pārvērtības zāļu glabāšanas laikā.

 

[Richardrahl]

Šķīdināšana un šķīdība ir bioekvivalences priekšnoteikums, jo zālēm vispirms ir jāizšķīst, pirms tās uzsūcas kuņģa-zarnu traktā, tāpēc mēs varam vienoties, ka ok ok. Un, ja mēs sasmalcinām mdma līdz smalkai daļiņai un gatavojam Molly ūdeni vai ko citu, visam būtu jādarbojas/jābūt tādam pašam, bet...


Kristāliskie hidrāti ir farmaceitiski svarīgs kristāliskās formas veids. Tiek lēsts, ka trešdaļa aktīvo farmaceitisko vielu spēj veidot hidrātu.27 Ūdens molekulas(-u) pievienošana kristālrežģī izmaina zāļu vielas fizikālo struktūru un īpašības, tostarp mainās izmēri, forma, simetrija un vienības šūna.28 Šīs izmaiņas izraisa farmaceitisko īpašību atšķirības, piemēram, šķīdību un ķīmisko stabilitāti.29 Fizikālās struktūras un īpašību izmaiņas, kas rodas, veidojoties hidrātam, būtu jāņem vērā šķīdības prognozēšanas modelī; tomēr lielākā daļa šķīdības novērtēšanas metožu vai nu pieņem visstabilāko bezūdens kristālisko formu, vai arī neņem vērā dažādu kristālisko formu, tostarp hidrātu, ietekmi. Tas var būt problemātiski, ņemot vērā, ka ir pierādīts, ka metastabila bezūdens forma ir 2x, 3x un pat 22x šķīstošāka nekā tās hidrāts.29-30 Tāpēc teorētiski varētu sagaidīt, ka šķīdības ūdenī novērtējumi, pamatojoties tikai uz bezūdens kristālisko formu, būs tendēti uz pārāk augstu šķīdības prognozi zālēm, kas ūdenī veido stabilāku hidrātu.

Ir izstrādāts teorētisks modelis, lai prognozētu polimorfu šķīdības attiecību.31 Tomēr nav modeļu, kuros būtu ņemtas vērā papildu enerģijas, kas piemīt hidrātiem, un kā šīs enerģijas ietekmētu kopējo šķīdību. Tāpēc šī pētījuma mērķis ir aprakstīt matemātisko modeli, kas balstīts uz ideālās šķīdības vienādojuma paplašinājumu, ar kuru pamatoti novērtē hidrāta šķīdību. Šajā modelī ir izpētīta koncepcija, kurā papildus bezūdens kušanas enerģijai tiek ņemta vērā arī hidratētā šķīdinātāja dehidratācijas enerģētika. Šis modelis ļaus novērtēt šķīdības atšķirības, kas var pastāvēt starp hidrāta un bezūdens zāļu formām.

 

[Mdp2p]

Vienīgā Mdma, kas eksistē, ir tā, kas ir attēlā, kuru parādīšu (man ir vairāk), visi pārējie ir piemaisījumi.

Man ir paveicies, ka esmu draugs, lai gan tūkstošiem un tūkstošiem kilometru mūs šķir no mākslinieka, kurš sintezē labāko Mdma pasaulē

 

[Richardrahl]

Es redzu 2 vai 3 dažādas šo kristālu kristālu struktūras, kurām, pēc manas pieredzes, var būt dziļa ietekme.....

Personīgi man būtu nepieciešams redzēt, kas vairāk izskatās augšējā daļa izskatās viendabīga un 1 tipa vai formas mdma, bet otrā izskatās pēc 2. vai 3. tipa. augšējā puse izskatās viendabīgāka nekā apakšējā puse. tas ir tas, uz ko es nonāku.

 

[Mdp2p]

Izbaudiet pasaulē lielākā kristāla (28 g ) izrādi.

 

[Mr Good Cat]

Vai tā ir ledus forma?

 

[AKWA]

Tā ir ģeometriska dabas dīvainība. Visādā ziņā nevainojami perfekts.

 

[Mdp2p]

Outcast tas būtu sapnis sintezēt mdma... bet man bija ļoti, ļoti slikta pieredze ar glicidatopmk (muita), un no bailēm es neuzstājos vēlreiz

Es varētu sintezēt MDMA ar tādu pašu kvalitāti, jo mans draugs deva man pamācību, kas man ir saglabāts pdf. Iespējams, es nevarētu izgatavot tik gigantisku kristālu, jo, lai izgatavotu šādu kristāla monstru, ir nepieciešamas lielas pārkristalizēšanas zināšanas.

Man ir mierinājums, ka es draudzējos ar labāko mdma sintezatoru pasaulē, neskatoties uz to, ka viņš atrodas tūkstošiem km attālumā no manis.

 

[Mr Good Cat]

Vai jūs izmantojāt pārsātinātu MDMA HCl ūdens šķīdumu? Līdz kādai temperatūrai to sildījāt?

 

[Mdp2p]

viņa paša vārdiem:


rekristalizācija bija 80°C

milzu kristāls tika izaudzēts no sākotnējā brīvās bāzes + 33% hcl šķīduma.

ar papildus pievienotu H2O

tas netika karsēts

 

[Mr Good Cat]

Interesanti. Droši vien es kaut ko no jūsu zinātniskās diskusijas esmu palaidu garām. Vai jūs varētu man atsūtīt saiti uz šo kristalizēšanas metodi, pls?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL stikla kristāli - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: