In het vorige deel hebben we het gehad over wat enantiomeren in het algemeen zijn en aan de hand van het voorbeeld van amfetamine. Ik zal het niet laten bij het uitleggen van de termen, alle noodzakelijke definities zijn in dat onderwerp gegeven. Vandaag gaan we het hebben over de spiegeltweeling van methamfetamine. En hier is de situatie niet zo eenduidig als bij amfetamine.
Omdat er nog geen apart onderwerp over methamfetamine in deze sectie is, zullen we de farmacokinetiek ervan in meer detail bekijken met verwijzing naar stereoisomerisme. Zoals altijd zijn er D- en L-enantiomeren. Laten we eens duiken in hun overeenkomsten en verschillen.
Er wordt vaak gesuggereerd dat d-meth krachtiger fysiologische en farmacologische effecten heeft dan L-meth, en dat de stimulerende effecten van l-meth op het centrale zenuwstelsel 2-10 keer minder krachtig zijn dan die van D-meth.
Gegevens over de farmacologische activiteit van meth enantiomeren worden gepresenteerd in een van de klassieke studies van 2006. In deze studie kregen 12 methgebruikers intraveneus D-meth (0,25 en 0,5mg/kg), L-meth (0,25 en 0,5 mg/kg), racemische methamfetamine (0,5 mg/kg), of placebo met behulp van een dubbelblind, placebogecontroleerd, gebalanceerd crossover-ontwerp in 6 sessies. De perfectie!
Over het algemeen produceerden d-meth en racemische meth significant langer aanhoudende cardiovasculaire en subjectieve effecten dan l-meth. Hoewel de piekeffecten van 0,5 mg/kg l-meth vergelijkbaar waren met die van de doses die d-meth bevatten, verdwenen deze effecten snel.
De dosis van 0,5 mg/kg l-methamfetamine veroorzaakte significant minder subjectieve effecten in de tijd dan de vergelijkbare dosis d-meth en racemische meth. De uitzondering was de monetaire waarde, die in de loop van de tijd voor alle doses met d-meth gelijk bleef. Voor de effecten die verhoogd werden door de hogere l-meth dosis, was de omvang vergelijkbaar met de 0,25-mg/kg d-meth dosis. Daarentegen veroorzaakte de dosis van 0,25 mg/kg l-meth weinig fysiologische of subjectieve effecten, vaak niet groter dan placebo. Beide isomeren produceerden een dosis-respons effect voor de meerderheid van de subjectieve metingen.
Van methamfetamine wordt gedacht dat het zijn gedragseffecten uitoefent door de synaptische concentraties van dopamine en noradrenaline in de middenhersenen te verhogen door een combinatie van versterkte afgifte en remming van de opname. Dopamine-afgifte in de nucleus accumbens lijkt echter het meest betrokken te zijn bij het mediëren van de belonende effecten. De amfetaminen werken in op verschillende componenten van de monoaminesynaps, waaronder de neuronale transporter (opnametransporter), het vesiculaire opslagsysteem en monoamineoxidase. Rapporten geven aan dat deze effecten op de synaps stereoselectief zijn, waarbij de d-enantiomeer krachtiger is dan de l-enantiomeer.
De stereoisomeren van methamfetamine produceren duidelijk verschillende dopamine-, noradrenaline- en serotonineresponsen in verschillende hersengebieden bij ratten. D-meth (2 mg/kg) is krachtiger in het vrijmaken van caudatale dopamine dan l-meth (12 en 18 mg/kg). Bij gebruik van in vitro opname- en afgiftebepalingen was d-meth 17 keer krachtiger in het vrijgeven van dopamine dan l-meth en significant krachtiger in het blokkeren van dopamineopname (inhibitieconstante [Ki], 114+-11 nm versus 4840+-178 nm (sic!)). Deze verschillen in dopamineafgifte zouden de significant grotere subjectieve effecten van d-meth (racemisch en 0,5 mg/kg) in vergelijking met l-meth (0,5 mg/kg) op verschillende metingen kunnen verklaren. De effecten van 0,5 mg/kg l-meth waren minder dan zelfs een lagere dosis d-meth.
Bovendien verdwenen de subjectieve effecten voor l-meth relatief snel, waarbij de basislijnwaarden na 3 uur na toediening werden bereikt, vergeleken met ongeveer 6 uur voor d-meth. Piekwaarderingen voor opwinding, opgetogenheid, positieve stemming en energie waren significant hoger voor doses die d-meth bevatten dan voor placebo en bleven toenemen in de tijd, terwijl l-meth (0,5 mg/kg) alleen hogere waarderingen produceerde voor opwinding, die ook snel verdween (dieptepunt na 1,5 uur).
Eerder werd gemeld dat het cardiovasculaire systeem meer wordt beïnvloed door de l-isomeer van amfetamine, waardoor we een vergelijkbare of grotere cardiovasculaire respons zouden kunnen verwachten na l-meth. Daarentegen verhoogden alle doses met d-meth significant de systolische en diastolische bloeddruk, de hartslag en het rate-pressure product, terwijl l-meth significant minder cardiovasculaire effecten had.
Er werden ook interessante resultaten verkregen uit een onderzoek uit 2017 waarbij de locomotorische effecten van meta enantiomeren werden bestudeerd bij muizen.
Hieruit bleek dat de psychostimulerende effecten van l-meth lager zijn dan die van een tiende van de dosis d-metha. Bovendien waren de plasmafarmacokinetische parameters en striatale concentraties van methamfetamine na toediening van l-meth bij 10 mg/kg (wat geen psychomotorische activiteit induceerde) respectievelijk ongeveer 11 en 16 keer zo hoog als die na toediening van 1 mg/kg d-meth. Ondanks het feit dat er differentieerbare psychostimulerende effecten zijn tussen twee enantiomeren, werd er geen significant verschil in plasmafarmacokinetische parameters gedetecteerd bij 1 mg/kg.
Zo zijn de effecten van D-meth op de afgifte en opname van dopamine in synaptosomen van de rat caudatus naar verluidt respectievelijk ongeveer 17- en 42-voudig groter dan die van l-meth, wat aantoont dat de piekdopamineconcentratie in de rat caudatus na s.c. toediening van 2 mg/kg D-meth ongeveer 2,3 keer zo hoog is als die na toediening van 12 mg/kg L-meth.
Alles bij elkaar gaven de resultaten aan dat de psychostimulerende effecten van d-meth ten minste 10 keer sterker zijn dan die van L-meth, gebaseerd op hun doses voor het induceren van psychomotorische activiteiten. Bovendien zijn de verschillende psychoactieve werkingen van de enantiomeren niet te wijten aan verschillen in plasmafarmacokinetiek of hersenconcentraties van methamfetamine/amfetamine na toediening van de respectieve enantiomeren.
Hoe werkt het?
De farmacodynamische verschillen tussen isomeren zouden kunnen worden verklaard door de metaboliet van d-methamfetamine, d-amfetamine. Hoewel de variatie van de drugconcentratie in bloedplasma voor de metaboliet amfetamine aanzienlijk kleiner was dan die voor de ouderstof methamfetamine, is amfetamine op zichzelf een krachtig stimulerend middel voor het centrale zenuwstelsel. De distributie van d-amfetamine in het striatum is snel na toediening van d-methamfetamine.34 Daarom kan het enantiomeer-specifieke verschil in de dispositie van amfetamine de hersenniveaus van d-amfetamine verhogen, waardoor significante effecten op het centrale zenuwstelsel ontstaan.
D-meth kan ook alfa-adrenerge receptoren activeren door noradrenaline vrij te laten komen uit perifere sympathische terminals via monoaminetransportmechanismen. In vitro is de potentie van d-meth voor het vrijkomen van noradrenaline twee keer zo groot als die van l-meth, wat de grotere cardiovasculaire effecten die we waarnamen in reactie op d-meth kan verklaren. Eerdere rapporten bij mensen toonden aan dat na toediening van d-meth de systolische en diastolische bloeddruk aanzienlijk toenemen. Maar nu is duidelijk dat de hartslag slechts licht toeneemt en dat het rate-pressure product duidelijk toeneemt als gevolg van de verhoogde systolische bloeddruk.
Hoe zit het met racemaat?
Interessant is dat racemische methamfetamine effecten had die vergelijkbaar waren met die van de hoogste dosis d-meth. Het is logisch om aan te nemen dat vanwege de grotere cardiovasculaire en subjectieve effecten van de d-isomeer, het racemische mengsel minder lonend zou zijn als psychostimulant, maar de bevindingen ondersteunen dit niet. Er is geen eenvoudige verklaring voor het feit dat racemisch meth vaak even krachtig is als een gelijke hoeveelheid d-meth. De variatie van een drugsconcentratie in bloedplasma van d-meth of l-meth, gegeven als 0,25 mg/kg alleen, en de variatie van dezelfde isomeer bij toediening als 0,25 mg/kg in het racemische mengsel waren gelijkwaardig, wat duidt op vergelijkbare farmacologische effecten tussen doses. Echter, racemische methamfetamine heeft meer dan een additief effect vergeleken met de equivalente doses D/L-meth in het racemische mengsel. Een mogelijke verklaring is dat de verschillen het gevolg kunnen zijn van de metaboliet d-amfetamine. Zowel subjectieve als cardiale effecten van racemische methamfetamine waren vaak vergelijkbaar met die van de dosis die meer d-meth bevatte.
Daarentegen was de lagere dosis d-meth (0,25 mg/kg) vaak vergelijkbaar met de hoge dosis l-meth (0,5 mg/kg). Dit suggereert dat activatie van het gedrag en het hart door l-meth het gevolg kan zijn van verschillen in receptordynamica of via andere routes of mechanismen werkt dan bij d-meth.
Halfwaardetijd
Na de dosis van 0,5 mg/kg van d- en l-meth waren de halfwaardetijden respectievelijk 10,3+-2,6 en 13,3+-3,5 uur.
De gemiddelde halfwaardetijd van l-meth was iets langer na racemische toediening.
Enkele conclusies
D-meth, alleen of als racemaat, veroorzaakt meer subjectieve en cardiovasculaire effecten dan equivalente doses l-meth. Hoewel een
relatief grote dosis l-meth vergelijkbare piek subjectieve en cardiovasculaire effecten veroorzaakte, verdwenen deze sneller. Het enantiomeer-specifieke verschil in de dispositie van d-amfetamine en de grotere dopamine- en serotoninerespons bij dieren met d-meth suggereert farmacologische mechanismen voor de verschillen in respons die met de isomeren worden waargenomen.
Racemische methamfetamine heeft een misbruikpotentieel dat vergelijkbaar is met dat van d-meth. Het is waarschijnlijk dat de mate van gedrags- of cardiovasculaire toxiciteit bij misbruik van racemische mengsels laag is. L-meth lijkt de toxische effecten van d-meth niet te versterken. De toxische effecten kunnen echter wel toenemen, vooral bij herhaalde toediening, omdat de stereoselectieve verschillen in de farmacokinetiek van d-meth, l-meth en racemisch meth kunnen leiden tot een accumulatie van l-meth.
En als d-meth en racemaat niet worden vergeten, dan is het lot van de geïsoleerde l- vergelijkbaar met dat van l-amfetamine. Maar dan een beetje beter. In ieder geval wordt l-meth nu gebruikt als sympathomimetische vasoconstrictor die in sommige landen het actieve ingrediënt is in sommige vrij verkrijgbare nasale decongestiva. Maar als recreatieve stof zijn de kansen klein.
Bedankt voor je tijd.
Zoals altijd, als je gedachten of ervaringen hebt met betrekking tot dit onderwerp, nodig ik je uit voor een dialoog.
Ik zou ook graag willen weten of het de moeite waard is om te blijven praten over het stereoisomerisme van stimulerende en recreatieve middelen.
Last edited:
