Inleiding
De synthesemethode voor methylfenidaat (Ritalin; Concerta) leer je in dit onderwerp. Het is de eenvoudigste manier om deze stof te produceren zonder uitgebreid glaswerk, apparatuur en speciale omstandigheden zoals hoge druk, inerte atmosfeer of extreem lage of hoge temperaturen. Het moeilijkste probleem van deze synthese zijn de zeldzame precursoren zoals 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethanon-1,2-dion. Toch kun je ze in speciale winkels kopen.
Er zijn vier isomeren van methylfenidaat mogelijk, omdat het molecuul twee chirale centra heeft. Er wordt één paar threo-isomeren en één paar erythro-isomeren onderscheiden, waarvan vooral d-threo-methylfenidaat de farmacologisch gewenste effecten vertoont. De erythro diastereomeren zijn pressoramines, een eigenschap die de threo diastereomeren niet hebben. Toen het geneesmiddel voor het eerst werd geïntroduceerd, werd het verkocht als een 4:1 mengsel van erytro:threo diastereomeren, maar later werd het opnieuw geformuleerd om alleen de threo diastereomeren te bevatten. "TMP" verwijst naar een threo product dat geen erytro diastereomeren bevat, d.w.z. (±)-threo-methylfenidaat. Omdat de threo-isomeren energetisch bevoordeeld zijn, is het gemakkelijk om de ongewenste erytro-isomeren te epimeren. Het geneesmiddel dat alleen dextrorotatoir methylfenidaat bevat wordt soms d-TMP genoemd, hoewel deze naam maar zelden wordt gebruikt en het veel vaker dexmethylfenidaat, d-MPH, of d-threo-methylfenidaat wordt genoemd.
Er zijn vier isomeren van methylfenidaat mogelijk, omdat het molecuul twee chirale centra heeft. Er wordt één paar threo-isomeren en één paar erythro-isomeren onderscheiden, waarvan vooral d-threo-methylfenidaat de farmacologisch gewenste effecten vertoont. De erythro diastereomeren zijn pressoramines, een eigenschap die de threo diastereomeren niet hebben. Toen het geneesmiddel voor het eerst werd geïntroduceerd, werd het verkocht als een 4:1 mengsel van erytro:threo diastereomeren, maar later werd het opnieuw geformuleerd om alleen de threo diastereomeren te bevatten. "TMP" verwijst naar een threo product dat geen erytro diastereomeren bevat, d.w.z. (±)-threo-methylfenidaat. Omdat de threo-isomeren energetisch bevoordeeld zijn, is het gemakkelijk om de ongewenste erytro-isomeren te epimeren. Het geneesmiddel dat alleen dextrorotatoir methylfenidaat bevat wordt soms d-TMP genoemd, hoewel deze naam maar zelden wordt gebruikt en het veel vaker dexmethylfenidaat, d-MPH, of d-threo-methylfenidaat wordt genoemd.
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolf met drie hals;
- Magneetroerder;
- Retortstandaard en klem om apparaat vast te zetten;
- Laboratoriumweegschaal;
- Buchner-kolf en trechter (of klein Schott-filter);
- Rotatieverdamper;
- Vacuümbron;
- Bekers;
- Glazen staaf;
- Ijswaterbad;
- HCl drooggasapparaat;
- Terugvloeikoeler;
- TLC-kit (optioneel);
- Scheitrechter;
- Conventionele trechter;
- filtreerpapier;
- Flash chromatografie kit;
- Laboratoriumthermometer (-10 °C tot 50 °C) met kolfadapter;
- Druppeltrechter;
- Erlenmeyers.
Reagentia.
- 1-Fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethaan-1,2-dion;
- p-Toluenesulfonhydrazide;
- Watervrij zoutzuurgas (HCl);
- Diethylether (Et2O);
- Ethanol (EtOH);
- tolueen;
- Kalium-tert-butoxide;
- Tert-butanol;
- Gedestilleerd water (H2O);
- Natriumchloride (NaCl);
- ethylacetaat (EtOAc);
- Magnesiumsulfaat (MgSO4);
- Methanol (MeOH).
Methylfenidaathydrochloride [Methylfenyl(piperidin-2-yl)acetaathydrochloride]
Kookpunt: 327,6 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 224-226 °C;
Molecuulgewicht: 269,767 g/mol;
Dichtheid: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 298-59-9.
Procedures
Stap 1: Aan een oplossing van 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethaan-1,2-dion (1) in dimethoxyethaan werd p-toluenesulfonhydrazide (2) (1,1 equivalent) toegevoegd bij kamertemperatuur. Deze oplossing werd afgekoeld tot 0 °C en watervrij HCl-gas borrelde gedurende 30 seconden door de oplossing. Het reactiemengsel werd gedurende 3-12 uur zachtjes refluxed met refluxkoeler (zoals bepaald door monitoring met TLC). De oplossing werd eerst afgekoeld tot kamertemperatuur, waarbij zich een neerslag vormde, en vervolgens verder afgekoeld tot 0 °C. Diethylether werd toegevoegd om meer kristallisatie te induceren. Het neerslag werd opgevangen door filtratie, gewassen met koude ether en vervolgens aan de lucht gedroogd tot zuiver tosylhydrazone (3). De tosylhydrazone werd geherkristalliseerd in ether:ethanol (3:1) tot naaldachtige kristallen van (3) (80%): Smeltpunt: 191 °C.
Stap 2: Aan een oplossing van tosylhydrazone (3) in tolueen werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur een 1 M oplossing van kaliumtert-butoxide in tert-butanol (1,1 equiv.) toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot reflux en gecontroleerd door zowel dunnelaagchromatografie (TLC) als door de kleur van het reactiemengsel. De oorspronkelijk gele oplossing wordt helder oranje als de diazoverbinding wordt gevormd. Na 30 minuten reflux wordt de oplossing weer geel en toont de TLC geen uitgangsmateriaal meer. Het reactiemengsel wordt gewassen met water (2 keer) en daarna met pekel. De waterige delen worden gecombineerd en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden gecombineerd, gedroogd boven MgSO4, gefilterd en ingedampt. De resulterende olie of halfvaste stof werd gezuiverd door flash kolomchromatografie. Verdere zuivering door herkristallisatie uit ether leverde een enkele diastereomeer op als witte kristallen van (4) (60%; threo:erythro 6:1): Smeltpunt: 87 °C.
Stap 3: Aan een oplossing van B-lactam (4) in MeOH bij 0 °C werd gedurende ongeveer vijf minuten zachtjes watervrij HCl-gas door de oplossing geblazen. Het reactiemengsel werd gedurende 1-5 uur bij kamertemperatuur geroerd (totdat alle uitgangsmateriaal verdwenen was door TLC). Het oplosmiddel werd verdampt en de resulterende vaste stof werd getritureerd met ether. De gebroken witte vaste stof werd verzameld door filtratie en gewassen met ether om een aminezout te krijgen. Dit werd geherkristalliseerd in MeOH ether om witte kristallen te krijgen van (5) (86%); smeltpunt: 206 °C.
Last edited:
Ik wist niet hoeveel zuur ik moest druppelen, dus ging ik af op mijn gevoel.