- By chuckmcgill
Dzięki, czy masz jakieś linki z bardziej szczegółowymi warunkami reakcji i ilościami odczynników? Dzięki
Synteza ketaminy z 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksanonu
- Thread starter G.Patton
- Start date
Metoda ta została opracowana przez rosyjskiego chemika Zealota z Hyperlab.
1. kwas o-chlorobenzoesowy
Po zakończeniu wydzielania, ppt jest filtrowany, przemywany zimną wodą i wytrącany z aq. Na2CO3. Produkt stanowi drobne kryształy i topi się w temperaturze 140-141°C.
Kwas o-bromobenzoesowy można otrzymać w analogiczny sposób, zastępując CuCl przez CuBr.
2. o-Chlorobenzonitryl
Przygotowanie A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepsze wyniki uzyskuje się stosując sól cynku zamiast wolnego kwasu. Ten rxn nie nadaje się do kwasów aminowych, nitrowych i tlenowych, ale może być stosowany do kwasów bromowych i chlorobenzoesowych.
Do gorącego roztworu 50 g NaOH w 400 ml wody dodać 195 g kwasu o-chlorobenzoesowego. Ostrożnie zneutralizować za pomocą NH3 lub NaHCO3 i dodać po podgrzaniu 105 g (~5% nadmiaru) ZnSO4 w 400 ml wody. Wytrącona sól jest suszona przez dłuższy czas w temperaturze 200°C i mieszana z 205 g Pb(SCN)2. Mieszanina jest mielona i suszona w temperaturze 120-140°C przez dłuższy czas, a następnie podgrzewana na otwartym ogniu - mieszanina topi się i wydzielają się gazy.
Destylowany nitryl jest traktowany NH4OH, destylowany z parą wodną i solony. Wydajność 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn zwykle odbywa się w ciągu 30-60 minut, ale czas trwania suszenia sprawia, że metoda jest dość czasochłonna.
Preparat B.
Ten sposób nie wymaga długiego suszenia. Kwas sulfaminowy jest bardzo tani i można go nabyć bez wzbudzania jakichkolwiek podejrzeń.
o-Bromobenzonitryl
50g o-Bromobenzamidu i 35g (25g=teoria) kwasu sulfaminowego (sulfamowego) jest dokładnie mieszane i podgrzewane w kolbie Wurtza. W temperaturze 250-255°C rozpoczyna się destylacja, która kończy się w temperaturze 285-295°C (trwa ok. 1,5-2 godz.). Zebrany produkt jest redestylowany, wydajność 36g (80% teorii).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyklopentanon
100 g kwasu adypinowego i 10 g Ba(OH)2 dokładnie wymieszano i umieszczono w kolbie z termometrem. Kolbę ogrzewa się do 280°C, mieszanina początkowo topi się, a następnie następuje destylacja, która trwa około 1-2 godzin. Gorący destylat nasyca się NaCl, górną warstwę dekantuje i destyluje, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 128-130°C. Wysuszyć MgSO4. Osuszyć MgSO4.
Wydajność: 51 g (89% teorii).
4. Izopropanolan glinu
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C przy 7mmHg; mp 118°C.
Do 250 ml RBF wyposażonego w wydajną chłodnicę zwrotną dodano 6 g folii Al, 70 ml (51 ml w teorii) abs. IPA (użyto komercyjnego IPA klasy odczynnikowej bez suszenia) i 0,1g HgSO4. Mieszanina jest podgrzewana.
Na początku wrzenia dodaje się 0,5 ml CCl4 (UWAGA! Niezwykle toksyczne!) i kontynuuje ogrzewanie aż do rozpoczęcia wydzielania H2, kiedy to jest zatrzymywane, czasami nawet konieczne jest chłodzenie. Po ustąpieniu wydzielania, ogrzewanie jest kontynuowane aż do prawie całkowitego rozpuszczenia Al (5-7 godzin). Otrzymany roztwór jest natychmiast używany w takiej postaci, w jakiej został przygotowany.
5. Cyklopentanol
Do 250 ml RBF wyposażonego w 15 cm kolumnę Vigreux i chłodnicę destylacyjną dodaje się 53 ml (50 g) cyklopentanonu w 50 ml IPA i roztwór z poprzedniego przygotowania, który zawiera około 40 g izopropionianu Al. Mieszanina jest delikatnie podgrzewana, co powoduje oddestylowanie acetonu z niewielką ilością wody. Destylacja kończy się, gdy temperatura oparów wzrośnie do ~85°C.
Ppt wewnątrz kolby jest ostrożnie rozkładany za pomocą 50% H2SO4 aż do uzyskania kwaśnego odczynu i nasycenia NaCl. Górna warstwa jest dekantowana i destylowana, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 137-140°C. Suszenie MgSO4.
Wydajność: 47 g (94%)
6. Bromek cyklopentylowy
W kolbie miesza się 47 ml (45 g) cyklopentanolu i 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Dodaje się 10 g Na2SO4. Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny przy energicznym mieszaniu. Następnie rozcieńcza się go 200 ml wody, a dolną fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie wodą. Destylować, zbierając frakcję między 137-138 ° C. Wysuszyć MgSO4.
Wydajność = 58 g (74%)
7. Bromek magnezu cyklopentylu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną, lejek addycyjny i wlot gazu obojętnego umieszcza się 50 ml THF (utrzymywanego nad KOH, przed 150 ml refluksowanego nad 30 g CaO przez 6 godzin i destylowanego). Dodaje się 9 g drobnych skrętek Mg, a następnie kilka kryształów jodu. Aparat przepłukuje się argonem i pozostawia delikatny strumień gazu. Rozpoczyna się mieszanie magnetyczne. Mieszanina natychmiast staje się mętna od MgI. Z lejka dodawczego wkrapla się 55 g (40 ml) bromku cyklopentylu w 100 ml THF, tak że roztwór wrze gładko. Reakcja zwykle kończy się w ciągu godziny, towarzyszy jej wytrącanie się białej galaretowatej masy, a na dnie może pozostać trochę nieprzereagowanego Mg w postaci ciemnoszarego proszku.
Preferowane jest użycie THF zamiast eteru, ponieważ reakcja przebiega w nim lepiej i szybciej (THF jest bardziej specyficznym rozpuszczalnikiem dla Grignardów), wydajność jest również lepsza. Poza tym THF można suszyć za pomocą CaO, podczas gdy w przypadku eteru zwykle stosuje się metaliczny sód.
8. o-chlorofenylocyklopentyloketon
Do tak otrzymanego roztworu Grignarda dodaje się 48 g o-chlorobenzonitrylu i mieszaninę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się ją do mieszaniny lód/NH4Cl z dodatkiem pewnej ilości stężonego aq. NH3 i pozostawia w temperaturze otoczenia, aż cały lód się rozpuści. Keton częściowo unosi się na powierzchni, częściowo opada na dno. Jest ekstrahowany benzenem.
Wydajność waha się, ale rzadko spada poniżej 55%.
9. keton alfa-bromo-(o-chlorofenylo)-cyklopentylowy
40 g ketonu rozpuszcza się w 70 ml CCl4 i po schłodzeniu w śniegu dodaje się do roztworu 48 g dibromku dioksanu w 50 ml dioksanu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się 30 ml wody i roztwór przemywa się Na2CO3 aq. aż do uzyskania neutralnego odczynu. Może to prowadzić do pewnego wytrącenia bromoketonu, który pozostaje w CCl4. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 47 g (85%) bromoketonu.
10. (1-hydroksy-cyklopentylo)-(o-chlorofenylo)-N-metyloketymina
45 g powyższego bromoketonu rozpuszcza się w 50 ml benzenu, dodaje 50 ml trietyloaminy (17 g/23 ml jest wymagane do neutralizacji HBr, ale stosuje się 2x nadmiar). Rozpuszczalnik nasyca się następnie 5 g metyloaminy, otrzymanej przez wkraplanie nasyconego roztworu 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, osuszonego przez NaOH. Roztwór pozostawia się na 1 dzień, a rozpuszczalniki usuwa się pod próżnią aspiratora, uzyskując 30 g (80%) metyloketyminy.
11. Ketamina
10 g metyloketyminy rozpuszcza się w 100 ml undekanu i gotuje w temperaturze 195°C przez 3-4 godziny. Ketaminę ekstrahuje się 20% HCl. Kwaśny ekstrakt jest zasadowany i ekstrahowany DCM. Rozpuszczalnik jest usuwany, dając produkt w postaci oleju, który szybko krystalizuje. Można go oczyścić przez rekrystalizację z pentanu/eteru lub heksanu/eteru.
1. kwas o-chlorobenzoesowy
- Kwas antranilowy 13,7 g
- HCl (stężenie, d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Po zakończeniu wydzielania, ppt jest filtrowany, przemywany zimną wodą i wytrącany z aq. Na2CO3. Produkt stanowi drobne kryształy i topi się w temperaturze 140-141°C.
Kwas o-bromobenzoesowy można otrzymać w analogiczny sposób, zastępując CuCl przez CuBr.
2. o-Chlorobenzonitryl
Przygotowanie A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Najlepsze wyniki uzyskuje się stosując sól cynku zamiast wolnego kwasu. Ten rxn nie nadaje się do kwasów aminowych, nitrowych i tlenowych, ale może być stosowany do kwasów bromowych i chlorobenzoesowych.
Do gorącego roztworu 50 g NaOH w 400 ml wody dodać 195 g kwasu o-chlorobenzoesowego. Ostrożnie zneutralizować za pomocą NH3 lub NaHCO3 i dodać po podgrzaniu 105 g (~5% nadmiaru) ZnSO4 w 400 ml wody. Wytrącona sól jest suszona przez dłuższy czas w temperaturze 200°C i mieszana z 205 g Pb(SCN)2. Mieszanina jest mielona i suszona w temperaturze 120-140°C przez dłuższy czas, a następnie podgrzewana na otwartym ogniu - mieszanina topi się i wydzielają się gazy.
Destylowany nitryl jest traktowany NH4OH, destylowany z parą wodną i solony. Wydajność 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. Rxn zwykle odbywa się w ciągu 30-60 minut, ale czas trwania suszenia sprawia, że metoda jest dość czasochłonna.
Preparat B.
Ten sposób nie wymaga długiego suszenia. Kwas sulfaminowy jest bardzo tani i można go nabyć bez wzbudzania jakichkolwiek podejrzeń.
o-Bromobenzonitryl
50g o-Bromobenzamidu i 35g (25g=teoria) kwasu sulfaminowego (sulfamowego) jest dokładnie mieszane i podgrzewane w kolbie Wurtza. W temperaturze 250-255°C rozpoczyna się destylacja, która kończy się w temperaturze 285-295°C (trwa ok. 1,5-2 godz.). Zebrany produkt jest redestylowany, wydajność 36g (80% teorii).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Cyklopentanon
100 g kwasu adypinowego i 10 g Ba(OH)2 dokładnie wymieszano i umieszczono w kolbie z termometrem. Kolbę ogrzewa się do 280°C, mieszanina początkowo topi się, a następnie następuje destylacja, która trwa około 1-2 godzin. Gorący destylat nasyca się NaCl, górną warstwę dekantuje i destyluje, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 128-130°C. Wysuszyć MgSO4. Osuszyć MgSO4.
Wydajność: 51 g (89% teorii).
4. Izopropanolan glinu
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C przy 7mmHg; mp 118°C.
Do 250 ml RBF wyposażonego w wydajną chłodnicę zwrotną dodano 6 g folii Al, 70 ml (51 ml w teorii) abs. IPA (użyto komercyjnego IPA klasy odczynnikowej bez suszenia) i 0,1g HgSO4. Mieszanina jest podgrzewana.
Na początku wrzenia dodaje się 0,5 ml CCl4 (UWAGA! Niezwykle toksyczne!) i kontynuuje ogrzewanie aż do rozpoczęcia wydzielania H2, kiedy to jest zatrzymywane, czasami nawet konieczne jest chłodzenie. Po ustąpieniu wydzielania, ogrzewanie jest kontynuowane aż do prawie całkowitego rozpuszczenia Al (5-7 godzin). Otrzymany roztwór jest natychmiast używany w takiej postaci, w jakiej został przygotowany.
5. Cyklopentanol
Do 250 ml RBF wyposażonego w 15 cm kolumnę Vigreux i chłodnicę destylacyjną dodaje się 53 ml (50 g) cyklopentanonu w 50 ml IPA i roztwór z poprzedniego przygotowania, który zawiera około 40 g izopropionianu Al. Mieszanina jest delikatnie podgrzewana, co powoduje oddestylowanie acetonu z niewielką ilością wody. Destylacja kończy się, gdy temperatura oparów wzrośnie do ~85°C.
Ppt wewnątrz kolby jest ostrożnie rozkładany za pomocą 50% H2SO4 aż do uzyskania kwaśnego odczynu i nasycenia NaCl. Górna warstwa jest dekantowana i destylowana, zbierając frakcję wrzącą w temperaturze 137-140°C. Suszenie MgSO4.
Wydajność: 47 g (94%)
6. Bromek cyklopentylowy
W kolbie miesza się 47 ml (45 g) cyklopentanolu i 60 ml (90 g) 48% aq. HBr. Dodaje się 10 g Na2SO4. Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny przy energicznym mieszaniu. Następnie rozcieńcza się go 200 ml wody, a dolną fazę organiczną oddziela się i przemywa dwukrotnie wodą. Destylować, zbierając frakcję między 137-138 ° C. Wysuszyć MgSO4.
Wydajność = 58 g (74%)
7. Bromek magnezu cyklopentylu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną, lejek addycyjny i wlot gazu obojętnego umieszcza się 50 ml THF (utrzymywanego nad KOH, przed 150 ml refluksowanego nad 30 g CaO przez 6 godzin i destylowanego). Dodaje się 9 g drobnych skrętek Mg, a następnie kilka kryształów jodu. Aparat przepłukuje się argonem i pozostawia delikatny strumień gazu. Rozpoczyna się mieszanie magnetyczne. Mieszanina natychmiast staje się mętna od MgI. Z lejka dodawczego wkrapla się 55 g (40 ml) bromku cyklopentylu w 100 ml THF, tak że roztwór wrze gładko. Reakcja zwykle kończy się w ciągu godziny, towarzyszy jej wytrącanie się białej galaretowatej masy, a na dnie może pozostać trochę nieprzereagowanego Mg w postaci ciemnoszarego proszku.
Preferowane jest użycie THF zamiast eteru, ponieważ reakcja przebiega w nim lepiej i szybciej (THF jest bardziej specyficznym rozpuszczalnikiem dla Grignardów), wydajność jest również lepsza. Poza tym THF można suszyć za pomocą CaO, podczas gdy w przypadku eteru zwykle stosuje się metaliczny sód.
8. o-chlorofenylocyklopentyloketon
Do tak otrzymanego roztworu Grignarda dodaje się 48 g o-chlorobenzonitrylu i mieszaninę miesza się przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Następnie wlewa się ją do mieszaniny lód/NH4Cl z dodatkiem pewnej ilości stężonego aq. NH3 i pozostawia w temperaturze otoczenia, aż cały lód się rozpuści. Keton częściowo unosi się na powierzchni, częściowo opada na dno. Jest ekstrahowany benzenem.
Wydajność waha się, ale rzadko spada poniżej 55%.
9. keton alfa-bromo-(o-chlorofenylo)-cyklopentylowy
40 g ketonu rozpuszcza się w 70 ml CCl4 i po schłodzeniu w śniegu dodaje się do roztworu 48 g dibromku dioksanu w 50 ml dioksanu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się 30 ml wody i roztwór przemywa się Na2CO3 aq. aż do uzyskania neutralnego odczynu. Może to prowadzić do pewnego wytrącenia bromoketonu, który pozostaje w CCl4. Rozpuszczalnik usuwa się, otrzymując 47 g (85%) bromoketonu.
10. (1-hydroksy-cyklopentylo)-(o-chlorofenylo)-N-metyloketymina
45 g powyższego bromoketonu rozpuszcza się w 50 ml benzenu, dodaje 50 ml trietyloaminy (17 g/23 ml jest wymagane do neutralizacji HBr, ale stosuje się 2x nadmiar). Rozpuszczalnik nasyca się następnie 5 g metyloaminy, otrzymanej przez wkraplanie nasyconego roztworu 15 g MeNH2-HCl na 10 g NaOH, osuszonego przez NaOH. Roztwór pozostawia się na 1 dzień, a rozpuszczalniki usuwa się pod próżnią aspiratora, uzyskując 30 g (80%) metyloketyminy.
11. Ketamina
10 g metyloketyminy rozpuszcza się w 100 ml undekanu i gotuje w temperaturze 195°C przez 3-4 godziny. Ketaminę ekstrahuje się 20% HCl. Kwaśny ekstrakt jest zasadowany i ekstrahowany DCM. Rozpuszczalnik jest usuwany, dając produkt w postaci oleju, który szybko krystalizuje. Można go oczyścić przez rekrystalizację z pentanu/eteru lub heksanu/eteru.
Synteza 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)-1-cykloheksano-N-metyloiminy (2)
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml wlano 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksano-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) i 50 ml metyloaminy, a następnie utrzymywano w ciemności i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto suchym THF (3 x 100 ml) w rozdzielaczu, przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano za pomocą wyparki obrotowej. Ostatecznie, oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (20:3 heksan/octan etylu) dało 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)-1-cykloheksano-N-metyloiminę (2) jako białą ciecz (wydajność 91%).
Mogę zapytać, jaki rodzaj metyloaminy jest tutaj używany? 40% roztwór wodny? Czy czysta ciekła MeNH2?
Dzięki!
Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml wlano 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksano-1-on (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) i 50 ml metyloaminy, a następnie utrzymywano w ciemności i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto suchym THF (3 x 100 ml) w rozdzielaczu, przefiltrowano, a rozpuszczalnik odparowano za pomocą wyparki obrotowej. Ostatecznie, oczyszczanie produktu za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (20:3 heksan/octan etylu) dało 2-hydroksy-2-(2-chlorofenylo)-1-cykloheksano-N-metyloiminę (2) jako białą ciecz (wydajność 91%).
Mogę zapytać, jaki rodzaj metyloaminy jest tutaj używany? 40% roztwór wodny? Czy czysta ciekła MeNH2?
Dzięki!
- By Zan444
CAS 1823362-29-3 nie jest już dostępny, więc nie powinno to mieć znaczenia.
Dziękuję za odpowiedź. Czytałem artykuł dotyczący syntezy 1823362-29-3. Chciałbym spróbować.
wysłać ..
Czy uważasz, że jest to wykonalne?
Synteza prekursora k
etaminyWprowadzenie 2-(2-chlorofenylo)-2-hydroksycykloheksanon (CAS 1823362-29-3) jest prekursorem w prostej syntezie ketaminy
.Synteza ta ma mniej etapów niż klasyczna synteza ketaminy z bromku cyklopentylu i o-chlorobenzonitrylu oraz nieco większą wydajność.
Co więcej, można
.
bbgate.com
Czy uważasz, że jest to wykonalne?
-
NEW VIDEO
MDA Synthesis. Part 1 of 3.