Powiedzmy sobie wprost: istnieje tylko jeden "rodzaj" MDMA

[triptonaut123]

Aby być uczciwym i trzymać się tematu, istnieje tylko jedna 3,4-metylenodioksymetamfetamina (MDMA). Tak naprawdę nie ma innego MDMA w 100% czystej postaci, ponieważ nazwa reprezentuje określoną cząsteczkę. Możesz spierać się o zanieczyszczenia wpływające na efekty itp. oraz o to, że synteza jest trudna, a 100% czyste MDMA jest rzadko sprzedawane w nielegalnych obiegach, ale to poza tym, o czym mówi OP.

 

[Richardrahl]

Czy uwzględniasz jakieś hydraty itp.

 

[Richardrahl]

Jak szczegółowo opisano wcześniej, natura wieloskładnikowych form stałych jest taka, że sole, kokryształy i hydraty w znacznym stopniu się pokrywają (schemat 2), co może powodować trudności w klasyfikacji. Mając to na uwadze, autorzy są zgodni co do tego, że kokryształy powinny być naturalnie zgrupowane z solami z tego i wielu innych powodów:
-Biorąc pod uwagę, że różnica między solą a kokryształem może polegać tylko na przesunięciu protonu o około 1 Å, czy istnieje jakikolwiek powód, dla którego rodzaj interakcji w postaci stałej powinien być w efekcie wykorzystywany do jej klasyfikacji? Na przykład solwat kwasu mrówkowego API można sklasyfikować jako solwat, kokryształ lub sól. Jednak tylko charakter interakcji między dwoma składnikami powie nam, jak sklasyfikować taki kompleks molekularny. Czy natura tej interakcji ma jakiekolwiek znaczenie dla nauk farmaceutycznych i wyników klinicznych?
-Kwestia "kontinuum kokryształów soli" (17), która została podniesiona przez FDA, nie została zbadana wystarczająco szeroko lub dogłębnie, aby stwierdzić częstotliwość lub znaczenie tego zjawiska. Co więcej, staje się to dyskusyjne, jeśli sole i kokryształy farmaceutyczne są zgrupowane razem.
-Podobnie jak sole, kokryształy mają zdefiniowaną stechiometrię i podobne właściwości specjacji roztworu, takie jak efekty wspólnego składnika (podobne do efektów wspólnego jonu soli), wielokrotna jonizacja (API i koformer) oraz asocjacja (samoasocjacja i kompleksowanie).
-Podobnie jak w przypadku soli, kokryształy będą wykazywać iloczyn rozpuszczalności (Ksp) i pHmax (który określa region stabilności termodynamicznej kokryształu). (18) Właściwości te mają pierwszorzędne znaczenie dla aspektów wydajności i procedur analitycznych, których będą wymagać kokryształy (takich jak poziom koformeru, wspólne składniki), aby zapewnić rozsądną gwarancję ich bezpieczeństwa i skuteczności.
-Istnieją już na rynku leki, które można sklasyfikować jako kokryształy. Cytrynian kofeiny, (19) Depakote (kokryształ kwasu walproinowego walproinianu sodu), (20) i szczawian escitalopramu są sprzedawane jako sole, ale mogą być klasyfikowane jako kokryształy zgodnie z proponowaną przez nas definicją.
-Polimorfizm w kokryształach (różne układy upakowania o tym samym składzie, np. karbamazepina: sacharyna (21) (rysunek 3), piroksykam: kwas 4-hydroksybenzoesowy (11d) i hydraty kokryształów) (22) przeczą idei, że substancje tworzące kokryształy odgrywają taką samą rolę jak zaróbka. Kokryształy są raczej nowymi formami stałymi, które można opatentować (23) i wiadomo, że modulują właściwości fizykochemiczne, takie jak rozpuszczalność w dowolnym kierunku

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Nie ja "mapuję" Podczas matury (brytyjska wersja szkoły średniej) zdecydowałem się porzucić zajęcia plastyczne i zająć się chemią. W latach szkolnych naprawdę polubiłam chemię i ostatecznie wydawała mi się ona lepszą opcją do studiowania niż sztuka, która wydawała mi się zbyt abstrakcyjna - chemia jest dokładna i przewidywalna, prawda? To, czego nauczyłem się przez te lata i mój późniejszy stopień naukowy z chemii, było jednak czymś innym: nauka nie jest dokładna, a nasze zrozumienie stale ewoluuje. Zaczęło się to wydawać nieustanną próbą umieszczenia coraz bardziej złożonych zestawów okrągłych kołków w kwadratowych otworach.


To powiedziawszy, nie jest tak, że wyniki tych ludzkich wysiłków naukowych nie są zdumiewające i potrzebne, ponieważ obejmują one wyczyny inżynierii i medycyny. Chodzi o to, że nawet te wyczyny są niedoskonałe; nie zawsze są w pełni zrozumiałe i mogą wiązać się z ryzykiem. Podobnie jak budynek, który zdobył nagrody za błyskotliwość konstrukcyjną i architektoniczną, może mieć nieznane wady i zawieść wiele lat później, lek, który okazał się wysoce skuteczny w swoim docelowym wskazaniu, może przynieść nieznane skutki uboczne, które ujawnią się po uzyskaniu licencji.


To tło pomaga mi zrozumieć, dlaczego chemia MDMA, dobrze znanej cząsteczki opracowanej po raz pierwszy w 1912 roku i opatentowanej przez firmę Merck w 1914 roku, nie jest dokładna, nie jest jeszcze w pełni znana i nadal wymaga szczegółowych, rygorystycznych analiz i kontroli.

I dlaczego nie rozpuszcza się po prostu łatwo w wodzie. Myślę, że ten ostatni argument jest również najsilniejszy przeciwko twojej sprawie. . Nawet po wielokrotnych rekrystalizacjach w wielu rozpuszczalnikach do punktu, w którym MDMA zaczęło wyglądać jak czyste odłamki mety, ale nadal ma problemy z wodą lub doustnie. Ma doskonałą biodostępność w zakresie 60-70%, która wylatuje przez okno, gdy rekrystalizuję MDMA, aby wyglądała jak czysta meta. Ze mną i wieloma innymi ludźmi wciąż było dziwnie słabo?


Ścieżka dla cząsteczki, od wczesnej fazy API i produktu leczniczego do produktu komercyjnego, jest zatem iteracyjna. Obejmuje ona zwiększony poziom zrozumienia syntezy, potencjalnych zanieczyszczeń, izomerów, form krystalicznych i właściwości fizycznych - z których wszystkie muszą być w pełni kontrolowane i rozumiane, ponieważ mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo i farmakologię leku.

Chemia MDMA nie jest czymś oczywistym i wymaga rozwoju eksperckiego, aby osiągnąć standard komercyjny, którego potrzebujemy, aby zapewnić pacjentom dostęp i bezpieczeństwo na dużą skalę. Nie należy jednak oczekiwać, że przestaniemy uczyć się o chemii tego związku; zmiany w procesie produkcyjnym, skali i składzie produktu mogą przynieść ze sobą nowe wyzwania i wnioski.

Komercyjna chemia MDMA: od badań do dostępu dla pacjentów

Napisany przez Heather Clouting, M.Sc. Biuletyn MAPS Wiosna 2020: Vol. 30, No. 1 Pobierz ten artykuł. Prawie 20 lat temu, na ostatnim roku studiów, podczas studiów licencjackich z chemii, myślałem, że dwóch kolegów i ja jesteśmy buntownikami, sugerując, że nasz organiczny...

maps.org

 

[Richardrahl]

Chcę też powiedzieć, że nie znam się na tym gównie, ale musi być coś w tym, co inni rozumieją lepiej niż ja. i mają stopnie naukowe, ale szczerze mówiąc, myślę, że prawdziwym profesjonalistom, nawet ludziom produkującym setki kilogramów, wciąż brakuje czegoś, co może nick Sand lub inni mogą wiedzieć ... ale z drugiej strony MAPS nie ma nawet dużo więcej informacji niż ja lub inni ....

 

[Richardrahl]

Zaufaj mi, to nie jest takie proste...

nie jest zbyt skomplikowane i łatwo rozpuszcza się w wodzie. Myślę, że ten ostatni argument jest również najsilniejszy przeciwko twojej sprawie. Żołądek rozłoży każdą formę MDMA, ponieważ tak łatwo się rozpuszcza. Ma doskonałą biodostępność w zakresie 60-70%. Jeśli tak bardzo martwisz się polimorfizmem MDMA, rozpuść swoje rzeczy w wodzie, bez polimorfizmu, tylko cząsteczki MDMA w wodzie.

 

[Richardrahl]

Zapewniam, że wrzuciliśmy wiele rodzajów różnych mdma do wody, dodaliśmy więcej mdma, BOOFED, IM/IV. Jest to mdma poniżej normy spowodowane zanieczyszczeniami, polimorfizmem i tym podobnymi.

 

[triptonaut123]

Rozumiem, stary, MDMA nie działa na ciebie tak samo, brałeś je przez prawie 40 lat. To zrobiło numer na twoim mózgu, a nawet jeśli nie, to wiesz za dużo i magia zniknęła. Ludzie mówią o zaniku magii MDMA od lat 80-tych, to nic nowego. Jeśli pieprzę się z żoną przez 40 lat, to nie będzie tak samo jak w pierwszym miesiącu, nie ma wstydu się do tego przyznać. Jeśli biorę MDMA, czuję prawie pełny efekt, ale to wciąż nie to samo, czegoś brakuje. Nie winię za to związku, jest idealnie czysty, po prostu maszyna (mój mózg) odbiera go inaczej. Jeśli przedstawię to znajomemu (a robiłem to wiele razy), będzie to dla niego doświadczenie życia. Będą o tym mówić za 10 lat i wiem, że tak będzie, dlatego to robię. Ale wiem też, że dla mnie to uczucie już minęło.

Prawdopodobnie będzie to mój ostatni post w tym wątku, ponieważ mam wrażenie, że rozmawiam tu ze ścianą. Znajdź mi jeden przykład leku rozpuszczalnego w wodzie, który ma problemy z polimorfizmem w literaturze. Będzie ci bardzo ciężko, gwarantuję ci to. A jeśli znajdziesz coś po stronie apolarnej, wiesz jakie jest rozwiązanie? Tak, zrób z tego sól. Z definicji każda cząsteczka, która jest spożywana przez całkowite rozpuszczenie w wodzie, nie ma problemów z polimorfizmem.

 

[Richardrahl]

Utrata magii" nie wyjaśnia tej kwestii, ponieważ alternatywny profil efektów został doświadczony przez nowych użytkowników MDMA, W TYM WIRGINIE MDMA i użytkowników z krótką historią użytkowania. Ponadto, wielu użytkowników, którzy doświadczyli tego podrzędnego MDMA, doświadcza tradycyjnego MDMA z innych partii produktu bez utraty jakości doświadczenia....

I mówię ci, CZŁOWIEKU, MIAŁEM MDMA, które w 100% wyglądało jak szkło, które osobiście rekrystalizowałem jak żadne inne 3-4 razy z Dh20, acetonem i MEOH ... przechodzi z FTIR... umieścić w wodzie lub wziąć normalnie i nie wiem, co powiedzieć, że miało efekt Subpar.... Jestem pewien, że są rzeczy, o których nie wiemy. Albo to polimorfy wpływają na rozpuszczalność i rozczarowanie w cieczy, albo ja i wielu innych nie mamy pojęcia.

Ja sam po tej partii napotkałem naprawdę dobrą partię od MDMADOTCOM, podobnie jak moja dziewczyna. Potem natknąłem się na śmieci. Porównałem oba kryształy za pomocą FTIR

Miałem również mdma wykonane z safrolu z produkcji penta przed partią mdmadotcom, ale ludzie potrzebowali 300+ mg, ale przeszli gcms i zawiedli NMR.

Po tych 300 mg napotkałem również dobre partie... nie wiem, co to jest, ale wyczyściłem je, aby wyglądały naprawdę dobrze, włożyłem do wody itp. I to jest naprawdę naprawdę dziwne człowieku... o wiele więcej niż na pierwszy rzut oka

 

[Richardrahl]

Rozumiem, stary, MDMA nie działa na ciebie tak samo, bierzesz je od prawie 40 lat. To zrobiło numer na twoim mózgu, nie sądzę, żebyś to zrozumiał

Ponieważ miałem zarówno dobre, jak i złe partie po 2007 roku. I do 2021/22 znalazłem dobrej jakości mdma. I zła partia później. Coś w tym jest. Czego nie mam pojęcia. I nie. Umieszczenie tego naprawdę czystego mdma testowanego metodą FTIR w wodzie... nadal miało słabe efekty... Wracając do partii mdmadotcom, było dobrze. Powrót do śmieciowego produktu to był śmieć. Ponowne wypróbowanie mdmadotcom po wypróbowaniu śmieci i czekaniu....

Działa zgodnie z oczekiwaniami

MdmaDOTCOM partie po i kilka innych nie miało znaczenia boofed lub w wodzie lub co to po prostu działało. Niestety nie mam już dostępu do NMR, aby lepiej się przyjrzeć

 

[Richardrahl]

Znajdź mi jeden przykład leku rozpuszczalnego w wodzie, który ma problemy z polimorfizmem w literaturze.

Ok, ugryzę

Konsekwencje stosowania leku antyretrowirusowego Ritonavir firmy Abbott Laboratories, stosowanego w leczeniu zakażenia wirusem HIV i AIDS oraz problemy z polimorfizmem nie zostały jeszcze powszechnie zrozumiane. Światowy przemysł farmaceutyczny nie podjął jeszcze szeroko zakrojonych działań w sprawie polimorfizmu, dlatego warto powtórzyć tę historię.


W 1996 roku Abbott wprowadził na rynek skuteczny inhibitor proteazy Norvir®, którego opracowanie kosztowało firmę ponad 200 milionów dolarów. Lek został opracowany jako kapsułkowany roztwór etanolu i wody. Latem 1998 r. dostawy leku zostały przerwane z powodu pojawienia się nowej formy krystalicznej (polimorfizmu) w zakładzie w USA, a następnie w zakładzie we Włoszech. Ta nowa, bardziej stabilna termodynamicznie forma polimorficzna miała zupełnie inne właściwości fizyczne niż wcześniejszy materiał i firma Abbott została zmuszona do wycofania leku ze sprzedaży. Nowa forma nie przeszła testów rozpuszczania i wytrąciła się w kapsułkach. Firma straciła około 250 milionów dolarów ze sprzedaży, a także setki milionów dolarów próbując odzyskać oryginalny polimorf, podczas gdy produkt był poza rynkiem. Bez wątpienia brak produktu nie pomógł wielu osobom cierpiącym na AIDS. Okazało się, że produkt degradacji uzyskany podczas produkcji zainicjował pojawienie się drugiej formy krystalicznej, drugiego polimorfu.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Wpływ polimorfizmu na produkcję leków

Posiadając wiedzę na temat polimorfizmu substancji leczniczej, naukowiec zajmujący się farmaceutyką generyczną musi opracować formułę, która przezwycięży skutki polimorfizmu. Związki o wysokiej rozpuszczalności w wodzie nie mają wpływu na biorównoważność, ponieważ pierwszym krokiem w biodostępności każdego leku jest solubilizacja. Jedyny wpływ, jaki polimorfizm może mieć w przypadku związków wysoce rozpuszczalnych w wodzie, dotyczy możliwości produkcji. Doniesiono [1], że kształt cząstek i gęstość proszku

Jednak użytkownicy mdma zmiażdżyli go przed wejściem do wody...

Wpływ polimorfizmu na biorównoważność formulacji

Jak wykazano na przykładzie rytonawiru, główny wpływ polimorfizmu dotyczy rozpuszczania produktu leczniczego. Rozpuszczanie jest warunkiem wstępnym biorównoważności, ponieważ lek musi się najpierw rozpuścić, zanim będzie mógł zostać wchłonięty przez przewód pokarmowy [18]. Ogólnie rzecz biorąc, najbardziej stabilna forma polimorficzna będzie miała najniższą rozpuszczalność. Ponieważ biorównoważność jest względną biodostępnością, w przypadku słabo rozpuszczalnych związków, polimorfizm powinien być przezwyciężony przez chemię formulacji.

Wnioski
Wpływ polimorfizmu substancji leczniczych na rozwój leków generycznych obraca się wokół rozpuszczalności substancji leczniczej i rozpuszczania produktu leczniczego. Po zidentyfikowaniu istnienia polimorfizmu w literaturze, należy ocenić dostępną substancję leczniczą. Na podstawie rozpuszczalności substancji leczniczej można opracować formulacje. W przypadku związków, które mają słabą rozpuszczalność, preparat musi być opracowany tak, aby wpływ polimorfizmu na rozpuszczanie substancji leczniczej był mniejszy.

 

[Richardrahl]

Znaczenie rozpuszczalności dla biodostępności leków

Rozpuszczalność to zdolność substancji rozpuszczonej do rozpuszczenia się w rozpuszczalniku w celu utworzenia jednorodnego roztworu substancji rozpuszczonej w rozpuszczalniku. Na tę właściwość wpływa temperatura i ciśnienie[17]. Typowe rozpuszczalności w wodzie są wskazane w kilku Farmakopeach, w tym w Farmakopei Stanów Zjednoczonych(Tabela 1).
Rozpuszczalność jest istotną właściwością leków, ponieważ muszą się one rozpuścić, aby mogły zostać wchłonięte przez błony i dotrzeć do miejsca działania. W związku z tym rozpuszczalność jest jednym z najbardziej krytycznych i ważnych parametrów wpływających na biodostępność leku, czyli zdolność leku do bycia dostępnym w odpowiednim stężeniu w miejscu działania, niezależnie od farmaceutycznej postaci dawkowania i drogi podania.


Znaczenie parametru rozpuszczalności zostało potwierdzone w systemie klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS)[24], naukowym systemie klasyfikacji substancji leczniczych na podstawie ich rozpuszczalności w wodzie i przepuszczalności jelitowej[22,25]. BCS bierze pod uwagę trzy główne czynniki, które regulują szybkość i zakres wchłaniania leku ze stałych doustnych postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu: (1) rozpuszczanie; (2) rozpuszczalność; oraz (3) przepuszczalność jelitowa. Zgodnie z BCS, substancje lecznicze są klasyfikowane w następujący sposób:

• Klasa 1: Wysoka rozpuszczalność-wysoka przepuszczalność
• Klasa 2: Niska rozpuszczalność-wysoka przepuszczalność
• Klasa 3: Wysoka rozpuszczalność - niska przepuszczalność
• Klasa 4: Niska rozpuszczalność - niska przepuszczalność
  
  
  W rzeczywistości wykazano, że różnice między rozpuszczalnością jednego polimorfu i innego są zwykle niższe niż współczynnik 2 [34] lub rzadziej 5[35]. Tak więc, podczas gdy polimorf może oferować niewielką poprawę rozpuszczalności w porównaniu z oryginalnym związkiem, korzyść ta może być zrównoważona faktem, że jest ona również mniej stabilna niż oryginał, a zatem może nie być korzyści z wyboru tego polimorfu w porównaniu z oryginalnym związkiem. W rzeczywistości formy metastabilne i bardziej rozpuszczalne mają tendencję do przekształcania się w bardziej stabilną termodynamicznie formę w stosunkowo krótkim czasie. Obecność określonych substancji pomocniczych lub określonych procesów chemicznych i/lub technologicznych może przyspieszyć przejście do stanu stałego[36,37]. Przejście to może przebiegać zgodnie ze względną stabilnością termodynamiczną form metastabilnych lub być przyspieszone przez obecność ziaren jednego polimorfu w innym, z istotnymi reperkusjami dla praktyki klinicznej, jak to miało miejsce w przypadku rytonawiru (patrz akapit szczegółowy).
  Solwaty, również niewłaściwie nazywane pseudopolimorfami[38], są krystalicznymi ciałami stałymi zawierającymi w strukturze krystalicznej stechiometryczne lub niestechiometryczne proporcje rozpuszczalnika. Gdy włączonym rozpuszczalnikiem jest woda, solwat nazywany jest hydratem[27]. Ogólnie rzecz biorąc, niepożądane jest stosowanie rozpuszczalników do leków i farmaceutyków, ponieważ obecność pozostałości rozpuszczalników organicznych może być toksyczna; przepisy dotyczące wszystkich rozpuszczalników organicznych w produktach przeznaczonych do stosowania przez ludzi ustanawiają określone limity dziennej ekspozycji na pozostałości rozpuszczalnika w preparacie.
  Rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania leku mogą znacząco różnić się w przypadku różnych rozpuszczalników, a w szczególności hydratów. Ważne przeglądy dotyczące rozpuszczalników i hydratów farmaceutycznych to Morris[39] oraz Khankari i Grant[11].
  Hydraty mogą mieć szybsze lub wolniejsze tempo rozpuszczania niż odpowiadająca im postać bezwodna, choć częściej te pierwsze są wolniejsze niż te drugie[40], być może dlatego, że istnieje mniej miejsc cząsteczki leku dostępnych do interakcji z wodą podczas rozpuszczania. Klasycznym przykładem jest bezwodny teofilina, który rozpuszcza się szybciej niż jego postać hydratu[41,42].
  W innych przypadkach postać hydratu wykazuje szybsze tempo rozpuszczania niż jej postać bezwodna: na przykład stwierdzono, że dwuwodzian erytromycyny wykazuje znacznie szybsze tempo rozpuszczania niż postać monohydratu i bezwodna[43,44].
  Glibenklamid został wyizolowany jako solwat pentanolu i toluenu, a solwaty te wykazywały wyższą rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania niż dwa nierozpuszczone polimorfy[45].
  Stabilność fizyczna hydratów i form bezwodnych silnie zależy od wilgotności względnej i/lub temperatury otoczenia [46,47,48], a przejścia z jednej formy do drugiej występują w wyniku zmian warunków przechowywania i/lub obróbki technologicznej[37,49].
  W szczególności przejścia z postaci bezwodnej do hydratu mogą wystąpić podczas rozpuszczania na granicy faz lek/medium i mogą wpływać na szybkość rozpuszczania i być może biodostępność[46].

Poniższe akapity przedstawiają kilka przykładów słabo rozpuszczalnych leków, dla których kwestie polimorficzne okazały się istotne.

5.1. Palmitynian chloramfenikolu

Od dziesięcioleci klasycznym przykładem znaczenia polimorfizmu dla biodostępności jest palmitynian chloramfenikolu, prolek chloramfenikolu o właściwościach antybiotycznych, opracowany w celu uzyskania pochodnej o przyjemniejszym smaku[64]. Palmitynian chloramfenikolu występuje w trzech formach polimorficznych[65,66,70,71], stabilnej formie A (biologicznie nieaktywna modyfikacja), metastabilnej formie B (aktywna modyfikacja) i niestabilnej formie C[67], które ostatnio zostały w pełni scharakteryzowane dzięki postępowi w metodach analitycznych[68,69]. Polimorf A jest termodynamicznie stabilny, ale jego absorpcja u ludzi jest znacznie niższa niż polimorfu B[72], ponieważ forma B rozpuszcza się szybciej niż forma A i ma znacznie wyższą rozpuszczalność[73]. Ta różnica w rozpuszczalności prawdopodobnie powoduje różnicę w szybkości hydrolizy estrów, a tym samym różnicę we wchłanianiu doustnym, jeśli weźmie się pod uwagę, że palmitynian chloramfenikolu musi zostać zhydrolizowany przez esterazy jelitowe, zanim będzie mógł zostać wchłonięty[74]. Wyniki te zostały również potwierdzone przez niskie poziomy w surowicy osiągane przez stabilny polimorf A, podczas gdy metastabilny polimorf dawał znacznie wyższe poziomy w surowicy po podaniu tej samej dawki[75].

5.2. Oksytetracyklina

Chociaż od wielu lat wiadomo z różnych badań, że poziom oksytetracykliny we krwi pacjenta różnił się w zależności od dostawcy kapsułek oksytetracykliny[77] lub że wydajność rozpuszczania in vitro tabletek oksytetracykliny różniła się w zależności od różnych źródeł[78], dopiero niedawno różnice te przypisano obecności różnych polimorfów[76]. Tabletki przygotowane z polimorfu formy A rozpuszczały się znacznie wolniej niż tabletki przygotowane z polimorfu B: w rzeczywistości tabletki z polimorfem formy A wykazywały około 55% rozpuszczania po 30 minutach, podczas gdy tabletki z polimorfem formy B wykazywały prawie całkowite (95%) rozpuszczanie w tym samym czasie. Przydatne byłyby dalsze badania charakteryzujące właściwości fizyczne i chemiczne polimorfów oksytetracykliny, ponieważ w literaturze nie są dostępne żadne najnowsze prace.

5.3. Karbamazepina

Bardzo różne formy polimorficzne karbamazepiny, leku stosowanego w leczeniu padaczki i neuralgii nerwu trójdzielnego, zostały odkryte za pomocą klasycznych metod krystalizacji i w pełni scharakteryzowane z fizykochemicznego punktu widzenia[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Niedawno strategia projektowania inżynierii krystalicznej ułatwiła supramolekularną syntezę 13 nowych faz krystalicznych karbamazepiny[90].
Chociaż różne badania wykazały, że bezwodne i dwuwodne formy karbamazepiny mają podobną farmakokinetykę u ludzi [92], a inne wykazały, że nie ma różnic w biodostępności między generycznym produktem karbamazepiny a produktem innowacyjnym[93], odnotowano kilka niepowodzeń klinicznych związanych z karbamazepiną[94,95]. W szczególności zaobserwowano kilka problemów związanych z generycznymi tabletkami karbamazepiny, które zostały wycofane ze względu na niepowodzenia kliniczne i zmiany rozpuszczania[96]. Sugerowano, że rozbieżności w parametrach klinicznych i niereprodukowalne zachowanie kliniczne w różnych partiach i u różnych dostawców generycznych tabletek karbamazepiny były spowodowane wchłanianiem wilgoci podczas przechowywania. W rzeczywistości dobrze wiadomo, że bezwodna karbamazepina przekształca się w dihydrat w ciągu 1 godziny, gdy bezwodna postać jest zawieszona w wodzie[91]. Niedawno potwierdzono, że początkowa szybkość rozpuszczania karbamazepiny była w kolejności: forma III > forma I > dihydrat, podczas gdy kolejność wartości AUC była następująca: forma I > forma III > dihydrat. Rozbieżność tę można przypisać szybkiej transformacji z formy III do dihydratu w płynach żołądkowo-jelitowych[97].

5.4. Rytonawir

Stwierdzono, że rytonawir, lek przeciwretrowirusowy z klasy inhibitorów proteazy stosowany w leczeniu zakażeń HIV-1, ma polimorfizm, który silnie wpływa na rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania. Pierwotnie opisano tylko jedną postać leku, w postaci miękkich kapsułek żelowych zawierających cząsteczkę roztworu etanol/woda. Dwa lata po wprowadzeniu produktu na rynek, kilka partii nie spełniło specyfikacji dotyczących rozpuszczania. Odkryto nową, termodynamicznie stabilną formę II, ale ta forma wytrąciła się z roztworu, mając o ~ 50% niższą rozpuszczalność wewnętrzną niż forma referencyjna. To ostatecznie zmusiło producenta do wycofania oryginalnego preparatu z rynku[36] i ponownego sformułowania go w nośniku olejowym.
Wykorzystując spektroskopię w stanie stałym i techniki mikroskopowe, w tym spektroskopię NMR w stanie stałym, spektroskopię w bliskiej podczerwieni, dyfrakcję rentgenowską proszku i rentgenowskie badanie pojedynczych kryształów, stwierdzono, że rytonawir wykazuje polimorfizm konformacyjny z dwiema unikalnymi sieciami krystalicznymi, które mają znacząco różne właściwości rozpuszczalności[98]. Ponadto, badanie przesiewowe HT zidentyfikowało łącznie pięć form, dwie dobrze znane formy i trzy nieznane[60].

5.5. Atorwastatyna wapniowa

Atorwastatyna wapniowa jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), o silnej zdolności do obniżania poziomu cholesterolu we krwi. Atorwastatyna, najbardziej preferowana cząsteczka wśród statyn, została opracowana i wprowadzona na rynek przez firmę Pfizer pod nazwą handlową Lipitor®[121] i była numerem jeden w sprzedaży leków w USA do czasu wygaśnięcia patentu w 2011 roku. Atorwastatyna jest niestabilna, a forma hydroksykwasu (HF) jest przekształcana w formę laktonu (LF), która jest 15 razy mniej rozpuszczalna niż forma hydroksykwasu[103,104]. Ta niestabilność atorwastatyny wapniowej prowadząca do słabej rozpuszczalności (0,1 mg/ml) jest główną przyczyną niskiej biodostępności leku po podaniu doustnym: bezwzględna biodostępność ATC wynosi tylko 14%[105].
Co najmniej 60 form polimorficznych/roztworów/wodzianów zostało opatentowanych[99,100,101], a kilka firm farmaceutycznych opracowuje lub opracowało generyczne preparaty leków oparte na różnych polimorfach atorwastatyny wapniowej.
Ze względu na wygaśnięcie patentu, kilka firm produkuje aktywny składnik farmaceutyczny (API) atorwastatyny wapniowej, dostępny na rynku jako stabilny krystaliczny polimorf I lub postać amorficzna. Nierzadko weryfikowano obecność zanieczyszczeń polimorficznych w sprzedawanej atorwastatynie wapniowej (API), co miało wpływ na biodostępność i stabilność leku[102].

5.6. Aksytynib

Aksytynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej śródbłonkowego czynnika wzrostu, który przerywa angiogenezę guza, a tym samym zapobiega wzrostowi komórek nowotworowych. Ze względu na jego dużą elastyczność molekularną odkryto 60 solwatów, polimorfów solwatów i pięć form bezwodnych[106,107,108,109]. Komercyjny preparat o nazwie handlowej Inlyta® zawiera stabilną postać bezwodną. Co nietypowe, konwencjonalne metody krystalizacji nie doprowadziły do odkrycia tego najbardziej stabilnego polimorfu; został on raczej uzyskany za pomocą nietypowej metody zawiesiny solwatów w wysokiej temperaturze. Zrozumienie szlaku desolwatacji było kluczowe dla uzyskania najbardziej stabilnego polimorfu aksytynibu[107].

5.7. Fenylobutazon

Fenylobutazon jest silnym lekiem przeciwreumatycznym, który występuje w różnych formach polimorficznych [110,111,112] i rozpuszczonych[113]. Różnice w rozpuszczalności, szybkości rozpuszczania i wchłanianiu doustnym zostały podkreślone między dwiema różnymi formami polimorficznymi[114].

5.8. Rifaksymina

Rifaksymina jest syntetyczną pochodną ryfamycyny o bardzo niskim wchłanianiu w przewodzie pokarmowym, która jednak wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego[115,116,117]. Zgodnie z Farmakopeą Europejską ryfaksymina wykazuje polimorfizm krystaliczny[118] i opisano kilka polimorfów (α, β, γ, δ, ε)[119]. Najbardziej stabilna termodynamicznie forma, polimorf α, jest stosowana komercyjnie. Badania in vitro wykazują różne szybkości rozpuszczania i rozpuszczalności tych polimorfów, a badania in vivo na psach wykazały różne wzorce farmakokinetyczne, przy czym polimorfy δ i γ wykazują najwyższą ogólnoustrojową biodostępność[119]. Blandizzi i wsp.[120] porównali jeden generyczny preparat ryfaksyminy z produktem markowym (ten ostatni zawierał tylko polimorf α) i stwierdzili, że większość parametrów PK, takich jak najwyższe stężenie osiągnięte w osoczu (Cmax), pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) i skumulowane wydalanie z moczem były znacznie wyższe po podaniu generycznej ryfaksyminy. Analiza dyfrakcji mocy promieniowania rentgenowskiego preparatu generycznego wykazała obecność zarówno rifaksyminy-α, jak i amorficznej rifaksyminy, co mogło przyczynić się do zwiększenia ogólnoustrojowej biodostępności preparatu generycznego.


W celu zatwierdzenia nowego leku, wytyczne dotyczące substancji leczniczych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) stanowią, że "odpowiednie" procedury analityczne muszą być stosowane do wykrywania polimorfów, hydratów i amorficznych form substancji leczniczej, a także podkreślają znaczenie kontrolowania postaci krystalicznej substancji leczniczej na różnych etapach rozwoju produktu[122].
Nowoczesne techniki, takie jak ss-NMR i NIR, mogą identyfikować polimorfy w postaciach dawkowania (w granicach) i powinny pomóc w lepszym mechanistycznym zrozumieniu polimorfów w przyszłych badaniach[123]. Szybkie i łatwe do zastosowania techniki, takie jak DSC, mogą bardzo szybko i dokładnie określić rozpuszczalność różnych polimorfów[124]. Wybór form krystalicznych o lepszej rozpuszczalności i biodostępności jest możliwy, gdy stosowane są odpowiednie strategie w celu zagwarantowania stabilności leku w okresie trwałości produktu leczniczego. Ocena przejść krystalicznych za pomocą odpowiednich technologii analitycznych służy do przewidywania niepożądanych konwersji w okresie trwałości produktu leczniczego.

 

[Richardrahl]

Rozpuszczanie i rozpuszczalność jest warunkiem wstępnym biorównoważności, ponieważ lek musi się najpierw rozpuścić, zanim zostanie wchłonięty przez przewód pokarmowy, więc możemy się co do tego zgodzić. A jeśli zmiażdżymy mdma na drobną cząstkę i zrobimy wodę Molly lub cokolwiek innego, wszystko w trójkącie powinno działać / być takie samo Ale...


Krystaliczne hydraty są farmaceutycznie ważnym rodzajem postaci krystalicznej. Szacuje się, że jedna trzecia aktywnych substancji farmaceutycznych jest zdolna do tworzenia hydratów.27 Dodanie cząsteczek wody do sieci krystalicznej zmienia strukturę fizyczną i właściwości substancji leczniczej, w tym zmiany wymiarów, kształtu, symetrii i komórki elementarnej.28 Zmiany te prowadzą do różnic we właściwościach farmaceutycznych, takich jak rozpuszczalność i stabilność chemiczna.28 Zmiany struktury fizycznej i właściwości, które występują, gdy powstaje hydrat, powinny być uwzględnione w modelu przewidywania rozpuszczalności; jednak większość metod szacowania rozpuszczalności albo zakłada najbardziej stabilną bezwodną postać krystaliczną, albo nie uwzględnia wpływu różnych form krystalicznych, w tym hydratów. Może to być problematyczne, biorąc pod uwagę, że wykazano, że metastabilna postać bezwodna jest 2x, 3x, a nawet 22× bardziej rozpuszczalna niż jej hydrat.29-30 W rezultacie teoretycznie można by oczekiwać, że szacunki rozpuszczalności w wodzie, oparte wyłącznie na bezwodnej postaci krystalicznej, będą miały tendencję do nadmiernego przewidywania rozpuszczalności leku, który tworzy bardziej stabilny hydrat w wodzie.

Opracowano model teoretyczny do przewidywania stosunku rozpuszczalności polimorfów.31 Nie ma jednak modeli, które uwzględniałyby dodatkowe energie obecne w hydratach, ani jak te energie wpłynęłyby na ogólną rozpuszczalność. Dlatego celem niniejszego badania jest opisanie modelu matematycznego opartego na rozszerzeniu równania idealnej rozpuszczalności, który rozsądnie szacuje rozpuszczalność hydratu. Model ten bada koncepcję uwzględnienia energii odwodnienia uwodnionej substancji rozpuszczonej oprócz bezwodnej energii topnienia. Model ten pozwoli docenić różnice w rozpuszczalności, które mogą występować między hydratem a bezwodną postacią leku

 

[Mdp2p]

Jedyna Mdma, która istnieje, to ta na zdjęciu, które pokażę (mam ich więcej), cała reszta to zanieczyszczenia

Mam szczęście być przyjacielem, mimo że tysiące kilometrów dzielą nas od artysty, który syntetyzuje najlepsze Mdma na świecie.

 

[Richardrahl]

Widzę 2 lub 3 różne struktury kryształów tych kryształów, które z mojego doświadczenia mogą mieć głębokie skutki....

Osobiście musiałbym zobaczyć, co bardziej wygląda jak góra wygląda jednolicie i 1 typ lub forma mdma, a druga wygląda jak typ 2 lub 3. górna połowa wygląda bardziej jednolicie niż dolna połowa. to jest to, do czego zmierzam

 

[Mdp2p]

Ciesz się spektaklem największego kryształu na świecie (28 g)

 

[Mr Good Cat]

Czy jest to forma lodu?

 

[AKWA]

To geometryczny wybryk natury. Niedoskonale doskonały pod każdym względem.

 

[Mdp2p]

Outcast to byłoby marzenie zsyntetyzować mdma... ale miałem bardzo, bardzo złe doświadczenia z glycidatopmk (cła) i ze strachu nie nalegałem ponownie

Mógłbym zsyntetyzować MDMA o tej samej jakości, ponieważ mój przyjaciel dał mi tutorial, który zapisałem w pdf. Być może nie byłbym w stanie zrobić tak gigantycznego kryształu, ponieważ potrzeba dużo wiedzy na temat rekrystalizacji, aby stworzyć takiego potwora kryształu

Mam to pocieszenie, że przyjaźnię się z najlepszym syntezatorem mdma na świecie, mimo że jest tysiące kilometrów ode mnie.

 

[Mr Good Cat]

Czy użyłeś przesyconego wodnego roztworu MDMA HCl? Do jakiej temperatury go podgrzałeś?

 

[Mdp2p]

jego własne słowa:


rekrystalizacja przebiegała w temperaturze 80°C

gigantyczny kryształ został wyhodowany z początkowego roztworu wolnej zasady + 33% hcl

z dodatkiem H2O

nie był podgrzewany

 

[Mr Good Cat]

Interesujące. Prawdopodobnie przegapiłem coś z waszej naukowej dyskusji. Czy mógłbyś przesłać mi link do tej metody krystalizacji?

 

[bblanco]

Szklane kryształy PURE MDMA HCL - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: