Síntese de dextroanfetamina (Nabenhauer, 1942)

[G.Patton]

Introdução

Atualmente, há muitas maneiras de sintetizar a dextroanfetamina. Elas podem ser divididas em três tipos: biossíntese (usando biomassa), síntese direta e síntese de anfetamina racêmica (a soma dos isômeros l e d) seguida da separação dos isômeros ópticos. Em nosso caso, foi escolhida uma síntese na qual foram usados reagentes simples e síntese rápida, que se adapta ao máximo às "condições caseiras". O processo é o seguinte: obtemos a anfetamina racêmica da maneira clássica e, em seguida, a dividimos em dois isômeros ópticos (l- e d-) pelo método Nabenhower [patente US 2276508, Nabenhauer FP, "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine", publicada em 17 de março de 1942, atribuída à Smith Kline French].

Síntese

Síntese de anfetamina a partir de P2NP via Al/Hg. Primeiro, fazemos um amálgama de alumínio. Ela é necessária para limpar o alumínio da forte camada de óxido que se forma ao interagir com o ar. Pegamos 14 g de papel-alumínio e o rasgamos com as mãos em pedaços de 2x2, 3x3 cm. Certifique-se de rasgar, e não cortar, para aumentar a área da superfície. Coloque em um frasco de fundo redondo com três gargalos e encha o papel-alumínio completamente com água.

Spoiler: Fig.1

Agora estamos preparando o sal de mercúrio. Pegamos um termômetro de mercúrio da farmácia, embrulhamos em papel e o quebramos na ponta inferior. Despeje todo o mercúrio em um copo e adicione 4 ml de ácido nítrico (70%). Não se esqueça de que os vapores de mercúrio são perigosos para a saúde! Para iniciar a reação, o vidro deve ser aquecido a cerca de 50 graus, mexendo ocasionalmente. Todo o mercúrio se dissolveu por cerca de 30 minutos, e um gás laranja, óxido de nitrogênio (IV), foi liberado do vidro. A equação da reação é a seguinte.

Hg + 4HNO3 ----> Hg(NO3)2 + 2NO2 + 2H2O

Spoiler: Fig.2

Pipete 2 ml da solução e coloque-a em um frasco de fundo redondo com papel-alumínio. Após cerca de 5 minutos, o papel alumínio perdeu o brilho, ficou opaco e uma pequena camada de lodo cinza (hidróxido de alumínio) se acumulou no fundo do frasco.

Spoiler: Fig.3

Drenamos o líquido e enxaguamos o papel-alumínio com água 3 vezes.

Spoiler: Fig.4

Despeje 30 ml de água no balão, insira um termômetro na garganta esquerda do balão, insira um condensador de refluxo na garganta central e insira um funil de gotejamento com 110 ml de solução de 14% de P2NP (é fenilnitropropeno; 1-fenil-2-metil-2-nitroetileno) na garganta direita.

Spoiler: Fig.5

A essência acética é frequentemente usada para produzir hidrogênio, mas eu "inicio" a reação para produzir hidrogênio com água. Meio menos ácido, o que significa que menos álcali deve ser adicionado posteriormente. Muitas pessoas fazem a seguinte pergunta: "Como remover essa água?" Não há necessidade de remover a água de lugar nenhum, ela reage com o alumínio e o hidrogênio é obtido.

2Al + 6H2O ---> 2Al (OH) 3 + 3H2

É muito importante lembrar que a reação de redução do P2NP apresenta uma exotermia muito grande. É necessário monitorar cuidadosamente a temperatura e evitar o superaquecimento acima de 60 graus. Pessoalmente, mantive a temperatura em torno de 50 a 55 graus. O não cumprimento dessa tecnologia reduz o rendimento do produto e resulta em um produto colorido (rosa, laranja). A infusão de todo o P2NP levou cerca de 50 minutos. Troque o funil de gotejamento por uma rolha de vidro. Obtivemos uma solução cinza como essa.

Spoiler: Fig.6

Para aumentar o rendimento, você pode aquecer a massa de reação a uma temperatura de 50-60 graus por 30 minutos em um banho de água.

Spoiler: Fig.7

Resfriamos a mistura até a temperatura ambiente, colocamos um plugue no lugar do termômetro e removemos o condensador de refluxo. Preparamos uma solução alcalina com base em 1 parte de hidróxido de sódio - 2 partes de água. A dissolução prossegue com o aquecimento, portanto, esperamos até que a solução esfrie. Não vale a pena despejar álcali sólido na massa de reação ou despejar uma solução quente, pois isso reduz o rendimento, assim como qualquer superaquecimento. Despeje o álcali resfriado à temperatura ambiente na massa de reação até o pH = 11-12, espere de 30 a 40 minutos até que todo o alumínio flutuante se dissolva e o óleo amarelo flutue. Ao mesmo tempo, também monitoramos a temperatura. Equações de reação.

2Al + 2NaOH + 6H2O ==> 2Na[Al(OH4)] + 3H2
NaOH + Al (OH)3 ---> Na[Al(OH)4]

Spoiler: Fig.8

Colocamos tudo em um funil de separação. Estamos aguardando a separação das camadas. Pegue a fração oleosa.

Spoiler: Fig.9

Extraímos a anfetamina do lodo, lavando-o 3 vezes com 10 ml de éter de petróleo. Divida a parte superior com um funil de separação. Combine todos os extratos com "óleo" e coloque-os em água gelada para resfriamento.

Spoiler: Fig.10

Uma grande gota de água permanece no fundo do vidro, que é separada em um funil de separação. Despeje a camada superior em um copo e seque sobre sulfato de magnésio anidro. Lá, limpamos a anfetamina dos restos de mercúrio e água.

Spoiler: Figura 11

Filtramos o líquido do sulfato de magnésio sólido em um funil de Buchner.

Spoiler: Fig.12

Pego ácido sulfúrico concentrado a 98%. Prepare uma solução de ácido sulfúrico em acetona em uma proporção de volume de 1:10. Peguei a acetona técnica, na loja de ferragens, e a destilei, retirando as "cabeças" e as "caudas". Em seguida, sequei-a com sulfato de magnésio anidro. Muitas pessoas perguntam se é possível fazer uma solução em IPA. Sim, é possível, mas o IPA (álcool isopropílico) evapora por mais tempo do que a acetona.

Spoiler: Fig.13

Gota a gota, cuidadosamente e com agitação, acidifique com ácido sulfúrico em acetona até pH = 6. Um precipitado branco se forma no fundo.

Spoiler: Fig.14

Resfrie a massa de reação em água gelada, filtre o precipitado em um funil de Buchner e enxágue com 3 ml de acetona fria.

Spoiler: Figura 15

Seque ao ar o produto filtrado e pese-o.

Spoiler: Fig.16

Foram obtidos 7,55 g (0,0205 mol) de sulfato de anfetamina.
Cálculos:
m (P2NP) = 110 * 0,14 = 15,4 g.
n (P2NP) = 15,4 / 163,17 = 0,094 mol.
n (sulfato de anfetamina) = n (P2NP) = 0.094 mol.
n (base de anfetamina)= 0,0205 * 2 = 0,0410 mol.
O rendimento da reação é 0,0410 /0,094 = 43,6%.
Você realizará uma reação diferente com ácido sulfúrico. 2 moles de base livre de anfetamina + 1 mol de ácido sulfúrico = 1 mol de sulfato de anfetamina. Quando você conta o sulfato de anfetamina, precisa multiplicar por dois o resultado do mol de sulfato de anfetamina, pois são necessários 2 moles de base de anfetamina para um mol de sulfato de anfetamina.

Extração de d-anfetamina

Temos anfetamina racêmica. Ela contém 1 molécula de d-anfetamina para cada 1 molécula de l-anfetamina. Em seguida, 6 g de racemato são tomados e dissolvidos em 6 ml de água, uma solução alcalina é adicionada para atingir pH = 11.

Spoiler: Fig.17

Extraia com 5 ml de éter de petróleo e aqueça a solução, adicione 2,45 g de ácido d-tartárico em solução alcoólica à mistura. Em seguida, adicione álcool até dissolver completamente e resfrie com agitação. O sal d-tartárico da l-anfetamina precipita. A d-anfetamina permanece na solução. Você pode repetir o procedimento de limpeza do precipitado do sal d-tartárico da l-anfetamina com metanol para aumentar o rendimento.

Spoiler: Fig.18

Precipitamos a d-anfetamina com uma quantidade adicional de ácido d-tartárico. Filtramos o precipitado e obtemos a base da d-anfetamina, adicionando álcali ao pH = 11.

Spoiler: Fig.19

Acidificamos a base de d-anfetamina para pH = 6 com uma solução de ácido sulfúrico em acetona. Isso resulta em 2,63 g de sulfato de d-anfetamina. O rendimento é de 2,63 / 3 = 87,7%

Spoiler: Fig.20

Esse método de extração é válido para a anfetamina, que foi sintetizada por qualquer rota. Há outra maneira de obter a dextroanfetamina.

Fonte

Nabenhauer, Fred P. "Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine." U.S. Patent No. 2,276,508. 17 Mar. 1942.

US2276508A - Method for the separation of optically active alpha-methylphenethylamine - Google Patents

 

[diogenes]

Olá, ótima explicação, eu estava procurando essa clareza há muito tempo. Apenas duas perguntas. O H2SO4 puro é difícil de obter em meu país, mas estão vendendo um ajustador de pH para aquários que contém H3SO4 (ácido ortossulfúrico). Qual é o melhor sulfato disponível comercialmente recomendado por vocês? O que deve ser usado para basificar a solução (disponível comercialmente). Acho que a soda cáustica vem em uma concentração mais baixa, isso também seria suficiente?

 

[G.Patton]

Olá. Você pode usar ácido sulfúrico diluído (H2SO4), mas em uma carga maior. O ácido sulfuroso (H2SO3) não é adequado porque é um ácido fraco e o ácido sulfúrico (H2SO4) é forte. A soda cáustica é o mesmo que hidróxido de sódio.
O H3SO4 (ácido ortossulfúrico) não existe.

 

[diogenes]

Olá, desculpe-me, mas confundi ácido fosfórico (H3PO4) com ácido sulfúrico (H2SO4). Minha pergunta é basicamente onde obter ácido sulfúrico (H2SO4). O ácido fosfórico está facilmente disponível, mas, de alguma forma, não o considero tão estimulante quanto o sulfato. (Sua postagem finalmente esclarece e quantifica a diferença em outro tópico, mas mesmo quando ajustado para a dose, ele fica para trás - eu me pergunto se a absorção/excreção poderia ser diferente - mas isso está fora do tópico aqui). Portanto, seria ótimo se eu pudesse tentar esse método de separação com o D-sulfato no final.

Outra pergunta: o tipo ou a concentração do álcool é importante ao adicionar o ácido tartárico?

 

[G.Patton]

Não importa.

Você pode encontrá-lo como eletrólito de acumulador em lojas de ferragens ou lojas de automóveis, ele contém cerca de 36% de ácido sulfúrico

 

[diogenes]

Obrigado pelas informações, elas funcionaram milagrosamente. Evaporei a água e agora tenho um H2SO4 bastante concentrado. Qual é a proporção de ácido sulfúrico e aceton? Eles não vão criar todos os tipos de moléculas novas quando misturados? Desculpe se é uma pergunta idiota, mas estou um pouco receoso de misturar os dois. E também a solução de NaOH para basificar: Tenho cerca de 40% de solução, a concentração é importante?

 

[G.Patton]

Prepare uma solução de ácido sulfúrico em acetona em uma proporção de volume de 1:10. (с)
Pegue 1 volume de ácido e 10 volumes de acetona

Não haverá problema. Você precisa atingir o pH= 11-12, portanto, a concentração não é tão importante.

 

[diogenes]

Muito obrigado, Patton. Quando eu tentar essa separação, informarei o resultado. Espero obter rendimentos relativamente bons.

 

[G.Patton]

Boa sorte, cara!

 

[diogenes]

Olá novamente Eu estava analisando os números no procedimento, pois ainda estou aguardando a chegada de alguns solventes. Ao iniciar a purificação da D-anfetamina, os 6 ml de água fornecidos parecem muito pouco. A solubilidade do sal de sulfato é dada como 8,8 partes de água para uma parte de sulfato de anfetamina. Não é um erro de digitação, você não quis dizer 60 ml? Aqui está um link, mas não verifiquei novamente na Merck:

Ask Erowid : ID 2057 : Como a dissolução da anfetamina em um líquido afeta sua potência?

Pergunta e resposta do Ask Erowid: Como a dissolução da anfetamina em um líquido afeta sua potência?

www.erowid.org

Lendo a patente original, Nabenhauer parece dizer que, se for adicionada uma quantidade insuficiente de ácido D-tartárico, a isoforma L cristaliza primeiro (como descrito por você acima); no entanto, se o ácido D-tartárico for adicionado em excesso, é a isoforma D que cristaliza primeiro. Você pode, por acaso, explicar a química por trás disso? Por que um isômero se cristaliza mais rapidamente do que o outro? Por que isso muda quando é adicionado ácido tartárico em excesso?

Eu realmente apreciaria se você pudesse esclarecer isso, não consegui encontrar uma fonte, mas talvez isso seja óbvio para alguém com mais conhecimento/experiência em química.

 

[G.Patton]

Você pode adicionar água até que ela se dissolva completamente com o mínimo de água. Depois, você adicionará uma solução de água alcalina com água, o que ajudará a dissolvê-la também.
Simplificando: primeiro, a reação estereosseletiva é realizada de maneira mais "fácil" e de baixa energia com o isômero l e, depois, é realizada pela segunda maneira, de forma mais energética.

 

[SergMarsian]

Olá, como não há dextroanfetamina no mercado e eu preciso dela, é necessário fabricá-la por conta própria, sou iniciante, então tenho algumas perguntas, Pelo que entendi primeiro com o uso do ácido tartárico com metanol - a L anfetamina cai no precipitado e depois é preciso pegar uma solução sem esse precipitado e adicionar sem álcool apenas o ácido tartárico e adicionar álcali até o PH chegar a 11 e só então pode ser filtrada e obter uma base seca de D anfetamina, depois disso acidificação com ácido sulfúrico em acetona e filtração para obter a D anfetamina pura e seca, certo?

É necessário ácido tartárico D(-) ou D(+)?

 

[G.Patton]

Olá, não há diferença.
é melhor tomar etanol
"an additional amount of d-tartaric acid." Significa solução alcoólica de ácido d-tartárico, desculpe pela imprecisão.
afirmativo

 

[SergMarsian]

Muito obrigado pelas respostas, outra pergunta sobre a solução alcoólica de ácido d-tartárico, ácido d-tartárico com etanol (96%) em que proporção interferir? até que o ácido tartárico se dissolva?

 

[G.Patton]

É necessário derramar uma quantidade mínima de álcool para dissolvê-lo

 

[diogenes]

Olá, Serg, acho que ela precipita quando você adiciona a solução extra de ácido D-tartárico, e é nesse momento que você filtra, para obter um precipitado mais ou menos seco que é a D-tartárico-D-anfetamina. Em seguida, adiciona-se uma solução alcalina para liberar a base do ácido tartárico, de modo que se obtém uma fina película de base de D-anfetamina sobre uma solução aquosa de sódio e tartarato. Em seguida, é preciso extrair a base com o mínimo de solvente possível para torná-la muito densa e, depois, adicionar ácido sulfúrico/acetona para precipitar o sulfato de D-anfetamina.

 

[diogenes]

Patton, não seria melhor usar 100% de etanol, secando-o sobre um pouco de MgSO4 e destilando-o?

Serg, estamos praticamente no mesmo barco, eu entrei em química enfrentando o mesmo problema de que apenas a anfetamina racêmica está disponível. Dito isso, Patton faz com que pareça muito fácil, porque é fácil quando você está no nível dele em química. Há muitos detalhes que precisam ser acertados, como, por exemplo, ter reagentes puros, acetona anidra, ácido sulfúrico etc. Avise-me sobre o seu progresso.

 

[G.Patton]

Sim, é melhor aumentar o rendimento do rxn

 

[ASheSChem]

Não entendo como você calcula o rendimento :x

 

[G.Patton]

Pegamos 6 g de racemato = 3 g de D-amph + 3 g de L-amph
Obtivemos
2,63 g de rendimento = x%
3,0 g de teoria = 100%

2.63*100/3=87.7%

 

[Pororo]

Obrigado por esse estudo interessante. Mas estou surpreso com suas proporções de ácido tartárico.
6 g de sulfato de amph são 3,49 g de base de amph racêmica. Então, por que você usa 2,45 g de d-tartárico? Ele deve vir em proporções molares 1:4, ou seja, 0,97 g de d-tartárico é suficiente????

 

[G.Patton]

Eu lhe enviei acima a citação do método Nabenhauer. Por favor, leia o artigo completo com atenção. Eu digo o mesmo.

De acordo com esse artigo, se você tomar a proporção como disse (1moles de amina com 0,25 moles de ácido d-tartárico), obterá 0,2-0,25 moles de d-amina d-bitartarato no precipitado a partir de 1 moles de base livre de amina.

A equação dessa reação (da citação):
1 mol de d,l-amina + 1,2 mol de ácido d,l-tartárico = 0,5 mol de d-amina d-bitartarato (2 partes de base de amina por 1 parte de ácido)
o sal é precipitado

você pega
1 mol de d,l-amina + 0,25 mol de ácido d-tartárico = 0,25 mol de d-amina d-bitartarato, como sugerido. Provavelmente, você poderá obter o sal d-amina d-tartarato (1:1 base:ácido), que também é insolúvel nesse solvente. É difícil prever. Não vi detalhes do seu experimento. Apenas suas palavras.


Se quiser provar seu argumento, faça o experimento com fotos na seção de comentários ou em uma nova postagem.

 

[Pororo]

Entendi sua ideia. Não sei por que você acredita que obterá bitartarato. Talvez seja por causa do etanol.

Se entendi os termos corretamente, tartarato significa 1:2, mas bitartarato significa proporções molares de 1:1!!!

Mas eu não uso etanol. Uso outros solventes.

O que eu sei é que a cristalização é interrompida assim que 0,25 moles de ácido são consumidos, com rendimento de 95%. Então, se forem adicionados 0,25 moles de ácido oposto, a precipitação começará novamente com rendimento de 95%.
E agora, quando 0,25 de L e 0,25 de D foram aplicados, se eu tentar adicionar mais ácido D ou L ou DL ao licor-mãe, nada acontecerá. Parece que não há base, o pH também está ácido.
Para provar, pode ser, pode ser, ocasionalmente. Não tenho certeza de quando farei a separação de ampolas novamente, talvez no final de setembro.