- By chuckmcgill
Obrigado, você tem algum link com condições de reação e quantidades de reagentes mais detalhadas? Obrigado
Síntese de cetamina a partir de 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona
- Thread starter G.Patton
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Esse método foi desenvolvido pelo químico russo Zealot do Hyperlab.
1. ácido o-clorobenzoico
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aq. O produto apresenta cristais finos e derrete a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de maneira análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrila
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando um sal de zinco é empregado em vez de ácido livre. Esse rxn não é adequado para aminoácidos, nitroácidos e oxiácidos, mas pode ser usado para ácidos bromo e clorobenzoico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água são adicionados 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralize cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicione com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco por tempo prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C por um período prolongado e, em seguida, aquecida em chama aberta - a mistura derrete e os gases são liberados.
A nitrila destilada é tratada com NH4OH, destilada a vapor e salgada. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. O rxn geralmente ocorre em 30 a 60 minutos, mas a duração das secagens torna o método bastante demorado.
Preparação B.
Esta não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrila
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos em um balão de Wurtz. A 250-255°C, inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (leva aproximadamente 1,5-2 horas). O produto coletado é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanona
100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 são intimamente misturados e colocados em um frasco com um termômetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura inicialmente derrete e, em seguida, ocorre a destilação, que dura cerca de 1 a 2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO4.
Rendimento: 51 g (89% da teoria).
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
Em um RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, foram adicionados 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de abs. IPA (foi usado IPA comercial de grau reagente sem secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida.
No início da ebulição, 0,5 ml de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até o início da evolução do H2, quando é interrompido, às vezes até mesmo o resfriamento é necessário. Após a diminuição da resistência, o aquecimento é continuado até a dissolução quase total do Al (5 a 7 horas). A solução obtida é imediatamente usada como está na preparação a seguir.
5. Ciclopentanol
Em um RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, são adicionados 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que faz com que a acetona com um pouco de água seja destilada. A destilação é encerrada quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt dentro do frasco é cuidadosamente decomposto com H2SO4 a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 137-140°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento: 47g (94%)
6. Brometo de ciclopentila
Em um frasco, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. São adicionados 10 g de Na2SO4. O rxn é deixado por 24 horas com agitação vigorosa. Depois disso, é diluído com 200 ml de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, coletando a fração entre 137-138°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento = 58 g (74%)
7. Brometo de ciclopentil magnésio
Em um balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, funil de adição e entrada de gás inerte, são colocados 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes do final 150 ml refluxados sobre 30 g de CaO por 6 horas e destilados). São adicionados 9 g de finas partículas de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com argônio e um fluxo suave de gás é deixado fluindo. A agitação magnética é iniciada. A mistura torna-se instantaneamente turva devido ao MgI. Do funil de adição são pingados 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentila em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. O processo geralmente termina em uma hora, é acompanhado pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste um pouco de Mg não reagido como um pó cinza-escuro.
O uso de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a reação nele ocorre melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter, o sódio metálico é normalmente empregado.
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
Ao solen de Grignard assim obtido são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrila e a mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, ela é despejada em uma mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada em temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. Ela é extraída com benzeno.
Os rendimentos variam, mas raramente ficam abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
40 g de cetona são dissolvidos em 70 ml de CCl4 e, com o resfriamento em neve, são adicionados a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isso pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece no CCl4. O solvente é removido, resultando em 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
45 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de benzeno e adicionados 50 ml de trietilamina (17 g/23 ml são necessários para a neutralização do HBr, mas um excesso de 2x é usado). Em seguida, a solução é saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH2-HCl em 10 g de NaOH e seca com NaOH. A solução é deixada em repouso por um dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, resultando em 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
10 g de metilcetimina são dissolvidos em 100 ml de undecano e fervidos a 195 °C por 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando origem ao produto como um óleo que se cristaliza rapidamente. Ele pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
1. ácido o-clorobenzoico
- Ácido antranílico 13,7g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Quando a evolução termina, o ppt é filtrado, lavado com água fria e reprecipitado com Na2CO3 aq. O produto apresenta cristais finos e derrete a 140-141°C.
O ácido o-bromobenzóico pode ser obtido de maneira análoga, substituindo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrila
Preparação A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Os melhores resultados são obtidos quando um sal de zinco é empregado em vez de ácido livre. Esse rxn não é adequado para aminoácidos, nitroácidos e oxiácidos, mas pode ser usado para ácidos bromo e clorobenzoico.
A uma solução quente de 50 g de NaOH em 400 ml de água são adicionados 195 g de ácido o-clorobenzóico. Neutralize cuidadosamente com NH3 ou NaHCO3 e adicione com aquecimento 105 g (~5% de excesso) de ZnSO4 em 400 ml de água. O sal precipitado é seco por tempo prolongado a 200°C e misturado intimamente com 205 g de Pb(SCN)2. A mistura é coada e seca a 120-140°C por um período prolongado e, em seguida, aquecida em chama aberta - a mistura derrete e os gases são liberados.
A nitrila destilada é tratada com NH4OH, destilada a vapor e salgada. Rendimento 137g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. O rxn geralmente ocorre em 30 a 60 minutos, mas a duração das secagens torna o método bastante demorado.
Preparação B.
Esta não requer uma secagem prolongada. O ácido sulfamínico é muito barato e pode ser adquirido sem causar qualquer suspeita.
o-Bromobenzonitrila
50 g de o-Bromobenzamida e 35 g (25 g = teoria) de ácido sulfamínico (sulfâmico) são bem misturados e aquecidos em um balão de Wurtz. A 250-255°C, inicia-se a destilação, que termina a 285-295°C (leva aproximadamente 1,5-2 horas). O produto coletado é redestilado, rendendo 36g (80% da teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanona
100 g de ácido adípico e 10 g de Ba(OH)2 são intimamente misturados e colocados em um frasco com um termômetro. O frasco é aquecido a 280°C, a mistura inicialmente derrete e, em seguida, ocorre a destilação, que dura cerca de 1 a 2 horas. O destilado quente é saturado com NaCl, a camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 128-130°C. Secar com MgSO4.
Rendimento: 51 g (89% da teoria).
4. Isopropóxido de alumínio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
Em um RBF de 250 ml equipado com um condensador de refluxo eficiente, foram adicionados 6 g de folha de Al, 70 ml (51 ml em teoria) de abs. IPA (foi usado IPA comercial de grau reagente sem secagem) e 0,1 g de HgSO4. A mistura é aquecida.
No início da ebulição, 0,5 ml de CCl4 (CUIDADO! Extremamente tóxico!) e o aquecimento continua até o início da evolução do H2, quando é interrompido, às vezes até mesmo o resfriamento é necessário. Após a diminuição da resistência, o aquecimento é continuado até a dissolução quase total do Al (5 a 7 horas). A solução obtida é imediatamente usada como está na preparação a seguir.
5. Ciclopentanol
Em um RBF de 250 ml equipado com uma coluna Vigreux de 15 cm e um condensador de destilação, são adicionados 53 ml (50 g) de ciclopentanona em 50 ml de IPA e a solução da preparação anterior, que contém cerca de 40 g de isopropóxido de Al. O rxn é aquecido suavemente, o que faz com que a acetona com um pouco de água seja destilada. A destilação é encerrada quando a temperatura dos vapores sobe para ~85°C.
O ppt dentro do frasco é cuidadosamente decomposto com H2SO4 a 50% até ficar ácido e saturado com NaCl. A camada superior é decantada e destilada, coletando a fração que ferve a 137-140°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento: 47g (94%)
6. Brometo de ciclopentila
Em um frasco, misturam-se 47 ml (45 g) de ciclopentanol e 60 ml (90 g) de HBr 48% aq. São adicionados 10 g de Na2SO4. O rxn é deixado por 24 horas com agitação vigorosa. Depois disso, é diluído com 200 ml de água e a fase orgânica inferior é separada e lavada com água duas vezes. Destilar, coletando a fração entre 137-138°C. Secagem com MgSO4.
Rendimento = 58 g (74%)
7. Brometo de ciclopentil magnésio
Em um balão de três gargalos de 250 ml equipado com um condensador de refluxo, funil de adição e entrada de gás inerte, são colocados 50 ml de THF (mantido sobre KOH, antes do final 150 ml refluxados sobre 30 g de CaO por 6 horas e destilados). São adicionados 9 g de finas partículas de Mg, seguidos de alguns cristais de iodo. O aparelho é lavado com argônio e um fluxo suave de gás é deixado fluindo. A agitação magnética é iniciada. A mistura torna-se instantaneamente turva devido ao MgI. Do funil de adição são pingados 55 g (40 ml) de brometo de ciclopentila em 100 ml de THF para que a solução ferva suavemente. O processo geralmente termina em uma hora, é acompanhado pela precipitação de uma massa gelatinosa branca e, no fundo, talvez reste um pouco de Mg não reagido como um pó cinza-escuro.
O uso de THF em vez de éter é preferível, uma vez que a reação nele ocorre melhor e mais rapidamente (o THF é um solvente mais específico para Grignards) e o rendimento também é melhor. Além disso, o THF pode ser seco com CaO, enquanto que para o éter, o sódio metálico é normalmente empregado.
8. o-Clorofenil ciclopentil cetona
Ao solen de Grignard assim obtido são adicionados 48 g de o-clorobenzonitrila e a mistura é agitada por 3 dias à temperatura ambiente. Em seguida, ela é despejada em uma mistura de gelo/NH4Cl, com adição de um pouco de NH3 conc. aq. e deixada em temperatura ambiente até que todo o gelo derreta. A cetona flutua parcialmente e vai parcialmente para o fundo. Ela é extraída com benzeno.
Os rendimentos variam, mas raramente ficam abaixo de 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil-cetona
40 g de cetona são dissolvidos em 70 ml de CCl4 e, com o resfriamento em neve, são adicionados a uma solução de 48 g de dibrometo de dioxano em 50 ml de dioxano e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, são adicionados 30 ml de água e a solução é lavada com Na2CO3 aq. até ficar neutra. Isso pode levar a alguma precipitação da bromocetona, que permanece no CCl4. O solvente é removido, resultando em 47 g (85%) de bromocetona.
10. (1-hidroxiciclopentil)-(o-clorofenil)-N-metilcetimina
45 g da bromocetona acima são dissolvidos em 50 ml de benzeno e adicionados 50 ml de trietilamina (17 g/23 ml são necessários para a neutralização do HBr, mas um excesso de 2x é usado). Em seguida, a solução é saturada com 5 g de metilamina, obtida por gotejamento de uma solução saturada de 15 g de MeNH2-HCl em 10 g de NaOH e seca com NaOH. A solução é deixada em repouso por um dia e os solventes são removidos sob vácuo por aspiração, resultando em 30 g (80%) de metilcetimina.
11. Cetamina
10 g de metilcetimina são dissolvidos em 100 ml de undecano e fervidos a 195 °C por 3-4 horas. A cetamina é extraída com HCl a 20%. O extrato ácido é basificado e extraído com DCM. O solvente é removido, dando origem ao produto como um óleo que se cristaliza rapidamente. Ele pode ser purificado por recristalização a partir de pentano/éter ou hexano/éter.
Síntese de 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2)
Em um balão de fundo redondo de 250 mL, 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) e 50 mL de metilamina foram despejados, mantidos no escuro e agitados por 48 h em temperatura ambiente. Além disso, a mistura de reação foi lavada com THF seco (3 x 100 mL) em um funil de separação, filtrada e o solvente foi evaporado em um evaporador rotativo. Finalmente, a purificação do produto por cromatografia em coluna de sílica gel (20:3 hexano/acetato de etila) produziu 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2) como um líquido branco (rendimento de 91%).
Posso saber que tipo de metilamina é usada aqui? Solução aquosa a 40%? Ou MeNH2 líquido puro?
Obrigado!
Em um balão de fundo redondo de 250 mL, 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexano-1-ona (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) e 50 mL de metilamina foram despejados, mantidos no escuro e agitados por 48 h em temperatura ambiente. Além disso, a mistura de reação foi lavada com THF seco (3 x 100 mL) em um funil de separação, filtrada e o solvente foi evaporado em um evaporador rotativo. Finalmente, a purificação do produto por cromatografia em coluna de sílica gel (20:3 hexano/acetato de etila) produziu 2-hidroxi-2-(2-clorofenil)-1-ciclohexano-N-metilimina (2) como um líquido branco (rendimento de 91%).
Posso saber que tipo de metilamina é usada aqui? Solução aquosa a 40%? Ou MeNH2 líquido puro?
Obrigado!
- By Zan444
O CAS 1823362-29-3 não está mais disponível, portanto, não deve ter importância.
Obrigado por sua resposta. Estou lendo um artigo sobre a síntese do 1823362-29-3. Gostaria de fazer uma tentativa.
..
bbgate.com
Você acha que isso é viável?
Síntese do precursor da cetamina
Introdução A 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) é um precursor na síntese simples da cetamina. Essa síntese tem menos etapas do que a síntese clássica de cetamina a partir de brometo de ciclopentila e o-clorobenzonitrila e um rendimento um pouco maior.
Além disso, você pode enviar.
bbgate.comVocê acha que isso é viável?
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MDA Synthesis. Part 1 of 3.