Síntese de alprazolam (Xanax). Em pequena escala.

[KokosDreams]

Também estou interessado em ouvir falar de um relatório

 

[Agilent1100DAD]

Só estou à espera que o cloreto de cloroacetilo chegue e terei tudo o que preciso. Vou escrever um pequeno relatório sobre isso, estou a tentar aumentar a escala em x100, por isso também vou brincar com isso depois da síntese em pequena escala. Tenho acesso a uma grande quantidade de 2-Amino-5-cloro benzofenona e estou disposto a partilhar, bem como a fazer um vídeo sobre esta síntese.

Penso que esta é uma síntese muito importante para as pessoas aprenderem, talvez porque o alprozolam é tão barato de fazer, isto levaria a menos barras de Xanax com fentanil. Só podemos ter esperança. É importante notar que o principal precursor, 2-Amino-5-cloro benzofenona, NÃO é um precursor programado !!!
@madmoney69
@Hedgie

 

[Field7]

Há o "programado" e depois há o "vigiado". Uma longa, longa lista de químicos vigiados. Até a acetona e o peróxido de hidrogénio a 40% são vigiados (dependendo do volume da compra). Quase tudo o que é anidro é vigiado. "Porque é que fulano precisa de 4 litros de hidrazina anidra enviados para o seu *apartamento?" Não estão a fazer bolachas, isso é certo...

 

[Agilent1100DAD]

Muito bem, fiz a primeira parte da síntese do alprazolam, que envolveu um procedimento "sem solventes". Deixei cair cloreto de cloroacetilo no composto de benzofenona ao longo de 30 minutos. Em seguida, adicionei carbonato de potássio e acetato de amónio e deixei agitar durante 2,5 horas. Filtrei e lavei com água. Obtive um rendimento de cerca de 75% de nordiazepam. Confirmado por MP e TLC.

Vou agora converter o nordiazepam (depois de um teste de sabor ) em 1-acetil-7-cloro-1H-benzo 1,4 diazepina. A partir daí, o que é que se passa é que o nordiazepam é convertido em alprazolam, usando monohidrato de hidrazina. A partir de agora, o processo de conversão será feito no exterior.

Vou refazer este passo mas vou aumentar a escala em 10 vezes. Vou postar fotos.

 

[KokosDreams]

Olá Estivemos em contacto aqui na secção de comentários há alguns meses.
O seu perfil está fechado para DMs, pode entrar em contacto comigo? Tenho algumas coisas para discutir!

 

[Agilent1100DAD]

@G.Patton

Nova atualização:

Parte I de III, lote 003 (conversão para nordiazepam)

Procedimento utilizado:

"A um agitador vigoroso de 2-amino-5-cloro benzofenona (6,93 g, 1 mmol), foi adicionado cloreto de cloroacetilo (35,8 mL, 2 mmol), gota a gota, à temperatura ambiente, sem solventes, durante 30 min e o progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação, NH4OAc (6,85 g, 3 mmol) e K2CO3 (12,5 g, 3 mmol) foram adicionados à mistura à temperatura ambiente sob condições sem solventes e agitados durante 2,5 h. Quando a reação foi concluída, como foi mostrado por TLC, a água (300 mL) foi adicionada e o produto foi filtrado, lavado com mais água (2x 500 mL) e seco. O produto foi obtido em alto rendimento e pureza (94% de rendimento)"

O interessante é que quanto mais eu aumento a escala, mais amarelado fica o nordiazepam.

De qualquer forma, usei o resto do meu cloreto de cloroacetilo (500mL estão a ser enviados de um dia para o outro) para produzir o nor diazepam. Aconteceu uma coisa estranha... normalmente a solução é um amarelo pálido, mas desta vez a solução era uma cor vermelho-alaranjada. A solução solidificou-se! Talvez o cloreto de cloroacetilo se tenha esgotado? Mesmo assim, prossegui com a lavagem. Acabei com um pó cristalino amarelado, que ainda tem o ponto de fusão correto. Estou à espera que chegue o spray reagente Dragendorffs, que vai facilitar muito a análise TLC. Acabei por obter 20 g de nordiazepam do lote mencionado (003) e um total de 15,3 g do lote 01-003

Parte II de III, lote 002 (acetilação de nor diazepam)

Procedimento utilizado para o lote 002:

"A uma mistura vigorosamente agitada de nordiazepam (1) (2,7 g, 1 mmol), foi adicionada uma mistura em pó de K2CO3 (5,5 g, 4 mmol)/KOH (2,2 g, 4 mmol) e anidrido acético (excesso de 40 mL, 2 mmol). O progresso da reação foi monitorizado por TLC. Após a conclusão da reação (3 h), foi adicionada água (3x100 mL) e a 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (2) foi facilmente isolada por uma simples filtração, com 3x20omL de água, em mais de 80 % de rendimento com elevada pureza. O produto foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação."


O lote 001 da Parte II foi 1/10 da escala do lote 002, é um procedimento simples. O meu técnico de laboratório esqueceu-se de colocar o papel de filtro no funil de fendas e algum produto passou. Voltámos a passar a água para o filtro. Não estou muito satisfeito com o lote 001, vejo material estranho no composto e o rendimento foi muito baixo (40%).

Lote 002: Estou a deixar isto funcionar durante a noite.

Conclusão: Assim que recolher 20 g de nordiazepam acetilado, começarei a convertê-lo em alprozolam. Relatório completo com instruções em vídeo em breve

*As duas fotos adicionadas são a comparação entre a Parte I, lote 002 e 003. O lote 002 era amarelo e permaneceu em solução, enquanto o lote 003 era de cor laranja escura e solidificou.

 

[Agilent1100DAD]

Esqueci-me de adicionar a fotografia da Parte I Lote 003, só para comparar cores.

 

[catmando]

Muito bem, este é um trabalho verdadeiramente excelente.

Não consigo passar o primeiro passo desta síntese, acabo sempre com um pó esbranquiçado MP 118 a 121, que considero ser 2-(cloroacetamido)-5-clorobenzofenona.

Tem alguma indicação de onde posso estar a errar, por favor?

A vossa ajuda seria muito apreciada.

 

[Hank Schrader]

Eu faria o primeiro passo de acilação em ciclo-hexano.
Misturando 2-amino-5-cloro benzofenona em ciclo-hexano e deixando cair lentamente cloreto de cloroacetilo.


Escreveu no método
cloreto de cloroacetilo (1,2 ml, 2 mmol)
1,2 ml de cloreto de cloroacetilo tem 1,7016 g, o que não é 2 mmol.
A massa molar do cloreto de cloroacetilo é 112,94.
A proporção ideal para a acilação por 1 mol de cloramina não é superior a 1,26 mol de cloreto na presença de um solvente.
A presença de um solvente permite controlar a temperatura e obter um bom rendimento devido à estabilidade da temperatura e à ausência de goma.

Eu realizaria a etapa de ciclização em metanol seco com urotropina.

 

[catmando]

Quantos ml de metanol por grama de benzofenona se adicionariam, digamos, 5 ml por grama?
E que quantidade de hexamina?

Tentei a primeira parte desta síntese algumas vezes com os mesmos resultados, um pó branco com um p.m. que varia entre 118 e 121.

Tinha desistido desta síntese, mas depois de revisitar este tópico e ver o excelente avanço do agilent1100DAD, vou tentar outra vez.

Achei a "goma" da mistura sem solvente muito difícil de trabalhar, espero que um pouco de álcool ajude.

Então, só para esclarecer, após a adição de cloreto à benzofenona, adiciona-se metanol, carbonato de potássio, acetato de amónio e hexamina?

 

[Marc-BenzoScam]

Bem, eu tenho uma pergunta a fazer: se fabricar Alprazolam é tão fácil e económico, porque é que há tanta falta dele?

 

[G.Patton]

Não posso dizer que a síntese seja demasiado fácil.

 

[Agilent1100DAD]

Sou um fabricante de todos os tipos de benzos

 

[catmando]

Qual o grau de secura do acetato de amónio e a sua pureza?

 

[ging6910]

Pode enviar-me uma mensagem por favor?

 

[catmando]

Tentei fazer a primeira parte desta síntese algumas vezes sem sucesso, continuo a obter um pó esbranquiçado mp 118 g 121.

Na parte 1 desta síntese, os vestígios de água nos regentes afectarão o sucesso? Qual é a importância de ter todos os regentes completamente anidros?

O acetato de amónio que tenho é 97%, será este o problema?
Tenho estado a secá-lo num exsicador com esferas de sílica gel a 35 a 40ºC.
Este acetato de amónio está bom ou acha que preciso de acetato de amónio com mais de 99%?

Tive problemas com o facto de a mistura "sem solvente" se ter aglomerado, é difícil de mexer (não tenho um agitador de cabeça), poderá isto ser também um problema?

 

[catmando]

Desculpem, sei que estou a responder à minha própria pergunta, mas o facto de os regentes não estarem completamente anidros não deve ter qualquer efeito nesta síntese, uma vez que qualquer vestígio de água em contacto com o cloreto de cloroacetilo se hidrolisaria rapidamente em gás HCL, tornando-os anidros.

Uma vez que se utiliza um excesso de cloreto de cloroactilo, um pouco de água não deve fazer diferença, pois não?

 

[LazZzZz]

Poderá o cloreto de acetilo ser um substituto adequado quando se trata da acetilação da amina secundária em amina terciária acetilada?
Além disso, na primeira etapa não seria necessário utilizar o cloreto de ácido 2-aminoacético para a formação da imina?

 

[mithyl2]

até que ponto é que esta síntese pode ser aumentada de forma realista?

 

[experimentsci]

Olá, já tentei o primeiro passo da síntese sem solventes.
Sem sucesso, é muito difícil misturar os dois primeiros reagentes sem solventes.
Tornou-se uma massa muito pegajosa, que já não era capaz de agitar.
Depois de algum tempo, continuei com este primeiro passo. O meu resultado parecia bom, mas o laboratório para onde o enviei disse-me que o
resultado é apenas 2-Amino-5-cloro benzofenona.

Por isso, tive muito trabalho só para mudar o aspeto ótico da 2-Amino-5-cloro benzofenona....

Talvez alguém tenha tido uma experiência melhor do que a minha.

Ou talvez alguém tenha outra via para a síntese do Alprazolam.

Com os melhores cumprimentos

 

[riderofapocalypse]

Desculpem, mas esta síntese não vai produzir o primeiro composto. https://www.researchgate.net/public...he_result_of_a_failed_synthesis_of_alprazolam

Se quiseres apenas diazepam - erowid, a última síntese é boa!
https://patents.google.com/patent/CN104130201B/en - síntese funcional para o alprazolam

 

[experimentsci]

Muito obrigado por esta informação. Têm experiência na produção de Alprazolam?

 

[riderofapocalypse]

Experiência, sim, mas é muito difícil (gás nitrogénio, urotropina, etc.) e é melhor encontrar produtos em bruto (o que é difícil, China deathrow/india big fines). Façam as vossas perguntas e eu tentarei esclarecer-vos.

 

[experimentsci]

Estou muito interessado em produzir Alprazolam. Mas quando se diz que esta rota de síntese não produzirá Alprazolam, então estou interessado em obter uma boa rota de trabalho.
O meu plano é produzir Alprazolam em grande escala. Tem alguma experiência e uma rota de síntese favorita para isso?
Muito obrigado até agora.

 

[riderofapocalypse]

sim, sigam a patente chinesa do google fornecida por mim neste tópico, só têm de adicionar 20% de tempo de reação a estes números .

A síntese indiana é uma treta, não vai fornecer nordiazepam.

 

[experimentsci]

Poderiam enviar novamente a patente, pois não a encontrei.
Muito obrigado até à data.

 

[wrinkledmost]

A patente chinesa: https://patents.google.com/patent/CN104130201B/en

Não produz alprazolam, no título da patente diz-se que é para "tioketonas de benzodiazepinas intermédias de alprazolam"

Se seguir os passos 1 e 2 das formas de realização da patente chinesa, obtém-se 7-cloro-5-fenil-1H benzo[e][1,4]diazepina-2(3H)-ona (nordiazepam)

A etapa 3, que requer a proteção do azoto, apenas transforma a cetona do nordiazepam numa tiona, pelo que a etapa 3 produz

7-chloro-5-phenyl-1H benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-thione

Não estou 100% certo disto, por isso corrijam-me se estiver errado.

@experimentsci se estiveres a ter problemas com a criação de nordiazepam sem solventes, usa a patente chinesa que indiquei e segue os passos 1 e 2 da figura