Давайте разберемся: существует только один "тип" МДМА

[triptonaut123]

Если быть честным и придерживаться темы, то существует только один 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА). На самом деле не существует другого MDMA в 100% чистом виде, потому что название обозначает определенную молекулу. Можно сколько угодно спорить о примесях, влияющих на эффекты и т.д., о том, что синтез - дело непростое, и 100% чистый MDMA редко продается в нелегальных сетях, но это не относится к тому, о чем говорит ОП.

 

[Richardrahl]

Включаете ли вы гидраты и т. д.

 

[Richardrahl]

Как было подробно описано ранее, природа многокомпонентных твердых форм такова, что существует значительное пересечение между солями, кокристаллами и гидратами (схема 2), и это может создать трудности при классификации. Учитывая это, авторы сошлись во мнении, что кокристаллы, естественно, должны быть сгруппированы с солями по этой и ряду других причин:
-Если учесть, что разница между солью и кокристаллом может заключаться лишь в перемещении протона примерно на 1 Å, есть ли причины, по которым тип взаимодействия в твердой форме должен фактически использоваться для ее классификации? Например, сольват муравьиной кислоты API может быть классифицирован как сольват, кокристалл или соль. Однако только природа взаимодействия между двумя компонентами подскажет, как классифицировать такой молекулярный комплекс. Имеет ли природа этого взаимодействия какое-либо отношение к фармацевтической науке и клинической практике?
-Вопрос о "солевом кокристаллическом континууме" (17), поднятый FDA, не был изучен достаточно широко или глубоко, чтобы сделать вывод о частоте или важности этого явления. Более того, этот вопрос становится спорным, если соли и фармацевтические кокристаллы объединить в одну группу.
-Как и соли, кокристаллы имеют определенную стехиометрию и схожие характеристики видообразования в растворе, такие как эффект общего компонента (аналогичный эффекту общего иона солей), множественная ионизация (API и соформер) и ассоциация (самоассоциация и комплексообразование).
-Подобно солям, кокристаллы характеризуются произведением растворимости (Ksp) и pHmax (определяющим область термодинамической стабильности кокристалла). (18) Эти свойства имеют первостепенное значение для аспектов эффективности и аналитических процедур, которые потребуются для кокристаллов (например, уровень коформера, общие компоненты), чтобы обеспечить разумную уверенность в их безопасности и эффективности.
-На рынке уже есть препараты, которые можно отнести к кокристаллам. Кофеина цитрат, (19) Депакоте (кокристалл вальпроевой кислоты вальпроата натрия), (20) и Эсциталопрама оксалат продаются как соли, но их можно классифицировать как кокристаллы в соответствии с предложенным нами определением.
-Полиморфизм в кокристаллах (различные схемы упаковки при одинаковом составе, например, карбамазепин: сахарин (21) (рис. 3), пироксикам: 4-гидроксибензойная кислота (11d) и гидраты кокристаллов) (22) опровергают идею о том, что формирователи кокристаллов играют ту же роль, что и вспомогательные вещества. Напротив, кокристаллы представляют собой новые твердые формы, которые могут быть запатентованы (23) и, как известно, могут изменять физико-химические свойства, такие как растворимость в любом направлении.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Не мои "карты" Во время обучения на A-levels (британская версия средней школы) я решил бросить занятия по искусству и заняться химией. В школьные годы мне очень нравилась химия, и в итоге она показалась мне более подходящим вариантом для изучения, чем искусство, которое казалось мне слишком абстрактным - ведь химия точна и предсказуема, верно? Однако в те годы и после получения степени по химии я понял совсем другое: наука не точна, и наше понимание постоянно развивается. Стало казаться, что мы постоянно пытаемся вставить все более сложные наборы круглых колышков в квадратные отверстия.


При этом нельзя сказать, что результаты научных усилий человечества не поражают воображение и не являются необходимыми, ведь среди них есть и инженерные, и медицинские подвиги. Но дело в том, что даже эти подвиги несовершенны, они не всегда до конца понятны и могут быть сопряжены с риском. Подобно тому, как здание, получившее награды за структурное и архитектурное великолепие, может иметь неизвестные недостатки и спустя годы выйти из строя, так и лекарство, показавшее высокую эффективность по целевому назначению, может иметь неизвестные побочные эффекты, которые проявляются после получения лицензии.


Этот опыт помогает мне понять, почему химия МДМА, известной молекулы, впервые разработанной в 1912 году и запатентованной компанией Merck в 1914 году, не является точной, еще не полностью известной и все еще требует детального, строгого анализа и контроля.

И почему она не просто легко растворяется в воде. Я думаю, что этот последний аргумент также является самым сильным против вашей версии. . Даже после многократной перекристаллизации в нескольких растворителях до такой степени, что MDMA стал выглядеть как осколки чистого метамфетамина, но все еще испытывал проблемы с растворением в воде или перорально.У него отличная биодоступность в диапазоне 60-70%, как бы вылетает в окно, когда я перекристаллизовал MDMA, чтобы он выглядел как чистый мет. Со мной и многими другими людьми это все еще странно ощущалось?


Таким образом, путь молекулы от ранней фазы API и лекарственного препарата до коммерческого продукта является итеративным. Он включает в себя повышение уровня понимания синтеза, потенциальных примесей, изомеров, кристаллических форм и физических свойств - все это необходимо контролировать и понимать в полной мере, поскольку они могут повлиять на безопасность и фармакологию препарата.

Химический состав МДМА не является чем-то само собой разумеющимся, и для достижения коммерческого стандарта, необходимого для обеспечения доступа пациентов и безопасности в масштабе, требуются экспертные разработки. Однако не стоит ожидать, что мы перестанем изучать химию этого соединения; изменения в производственном процессе, масштабе и рецептуре продукта могут принести новые проблемы и уроки.

Коммерческая химия МДМА: от исследований к доступу пациентов - Мультидисциплинарная ассоциация психоделических исследований - MAPS

maps.org

 

[Richardrahl]

Я также хочу сказать, что я ни черта не знаю об этом, но должно быть что-то, что другие люди понимают лучше, чем я. и имеют ученые степени, но, по правде говоря, я думаю, что настоящие профи, даже люди, производящие сотни килограммов, все еще упускают что-то, может быть, Ник Сэнд или другие могут знать... но опять же, MAPS даже не имеет гораздо больше информации, чем я или другие...

 

[Richardrahl]

Поверьте, это не так просто...

Он не очень сложный и легко растворяется в воде. Я думаю, что последний аргумент также является самым сильным против вашей версии. Желудок расщепит любую форму MDMA, потому что он так легко растворяется. У него отличная биодоступность в диапазоне 60-70%. Если вас так беспокоит полиморфизм МДМА, растворяйте свои вещи в воде, никакого полиморфизма, только молекулы МДМА в воде.

 

[Richardrahl]

Уверяю, мы высыпали в воду несколько видов различных мдма, добавили еще мдма, развели его, IM/IV. Это некачественная мдма, вызванная загрязнениями, полиморфизмом и т.д.

 

[triptonaut123]

Я понимаю, чувак, MDMA уже не вызывает у тебя прежних ощущений, ты принимал его почти 40 лет. Он подействовал на твой мозг, а даже если и нет, ты знаешь слишком много, и магия исчезла. Люди говорят о том, что магия МДМА исчезает с 80-х годов, в этом нет ничего нового. Если я буду трахать свою жену 40 лет, это уже не будет так, как в первый месяц, и нет ничего постыдного в том, чтобы признать это. Если я принимаю MDMA, я чувствую почти полный эффект, но это все равно не то, чего-то не хватает. Я не виню в этом соединение, оно совершенно чистое, просто машина (мой мозг) воспринимает его по-другому. Если я познакомлю с ним друга (а я делал это много раз), он получит опыт всей своей жизни. Они будут говорить об этом через 10 лет, и я знаю, что так и будет, поэтому я и делаю это. Но я также знаю, что для меня это чувство ушло.

Возможно, это будет мое последнее сообщение в этой теме, поскольку у меня такое чувство, что я разговариваю со стеной. Найдите мне хоть один пример водорастворимого препарата, у которого есть проблемы с полиморфизмом в литературе. Вам будет очень трудно, я вам это гарантирую. И если вы найдете что-то на стороне аполярности, знаете, какое решение? Да, сделать это солью. По определению, любая молекула, которая попадает в организм, предварительно полностью растворившись в воде, не имеет проблем с полиморфизмом.

 

[Richardrahl]

Утрата магии" не объясняет проблему, потому что альтернативный профиль эффектов испытывали пользователи, только начавшие употреблять MDMA, ВКЛЮЧАЯ MDMA VIRGINS и пользователей с коротким стажем употребления. Кроме того, многие пользователи, испытавшие этот некачественный MDMA, продолжают испытывать традиционный MDMA из других партий продукта без потери качества experience.....

И я говорю вам, что у меня был MDMA, который на 100% выглядел как стекло, который я лично перекристаллизовал как никто другой 3-4 раза с Dh20, ацетоном и MEOH... он прошел FTIR... помещенный в воду или принятый нормально, и я не знаю, что сказать, что у него был эффект Subpar... Я уверен, что есть вещи, о которых мы не знаем. Или это полиморфы, которые влияют на растворимость и растворение в жидкости, или то, что я и многие другие понятия не имеют.

Я сам после этой партии столкнулся с действительно хорошей партией от MDMADOTCOM и моя девушка тоже. Затем я столкнулся с хламом. Я сравнивал оба кристалла с помощью FTIR.

У меня также была mdma, сделанная из сафрола от penta manufacturing до партии mdmadotcom, но людям требовалось 300+ мг, они чувствовали себя не в своей тарелке, но прошли gcms и провалили NMR.

Я также встречал хорошие партии после 300 мг. Не знаю, в чем дело, но я очистил их, чтобы они выглядели очень хорошо, положил в воду и т.д. И это действительно очень странно... гораздо больше, чем кажется на первый взгляд.

 

[Richardrahl]

Я понимаю, чувак, MDMA уже не вызывает у тебя прежних ощущений, ты принимал его почти 40 лет. Это сделало свой номер с твоим мозгом, я не думаю, что ТЫ понимаешь это.

Потому что после 2007 года у меня были как хорошие, так и плохие партии. И вплоть до 2021/22 года я находил качественную мдма. И плохие партии после. В этом что-то есть. Что именно, я понятия не имею. И нет. Помещая тот действительно чистый мульти рекристаллизации FTIR проверены mdma в воду ... по-прежнему не хватало эффектов ... возвращаясь к mdmadotcom партии это было хорошо. Возвращаясь к некачественному продукту, он был некачественным. Попробовав mdmadotcom снова после попытки хлама и ждать...

Он работает, как и ожидалось

MdmaDOTCOM партии после и несколько других это не имеет значения буфед или в воде или что это просто работает. Жаль, что у меня больше нет доступа к NMR, чтобы посмотреть получше.

 

[Richardrahl]

Найдите мне в литературе хоть один пример водорастворимого препарата, у которого есть проблемы с полиморфизмом.

Хорошо, я укушу

Последствия применения антиретровирусного препарата ритонавира компании Abbott Laboratories, используемого для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа, и проблемы с полиморфизмом еще не получили всеобщего понимания. Мировая фармацевтическая промышленность еще не приняла широких мер по предотвращению полиморфизма, поэтому стоит повторить эту историю.


В 1996 году компания Abbott выпустила на рынок эффективный ингибитор протеазы Norvir®, разработка которого обошлась компании более чем в 200 миллионов долларов. Препарат был создан в виде инкапсулированного раствора этанола/воды. Летом 1998 года поставки препарата были прерваны из-за появления новой кристаллической формы (полиморфизма) на одном из заводов в США, а затем и на заводе в Италии. Эта новая, более термодинамически стабильная полиморфная форма по своим физическим свойствам сильно отличалась от предыдущего материала, и компания Abbott была вынуждена изъять препарат из продажи. Новая форма не прошла испытания на растворение и выпала в осадок внутри капсул. Компания потеряла около 250 миллионов долларов на продажах, а также сотни миллионов долларов, пытаясь восстановить оригинальный полиморф, пока препарат был снят с продажи. Несомненно, отсутствие препарата не помогло многим больным СПИДом. По всей видимости, произошло то, что продукт деградации, полученный в процессе производства, инициировал появление второй кристаллической формы, второго полиморфа.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Влияние полиморфизма на производство лекарств

Зная о полиморфизме лекарственной субстанции, специалист по генерической фармацевтике должен разработать рецептуру, которая позволит преодолеть влияние полиморфизма. Высокорастворимые в воде соединения не влияют на биоэквивалентность, поскольку первым шагом в биодоступности любого препарата является солюбилизация. Единственное влияние, которое может оказать полиморфизм в случае высоко водорастворимого соединения, - это влияние на технологичность. Сообщалось [1], что форма частиц и плотность порошка

Однако пользователи mdma измельчают его перед тем, как добавить в воду...

Влияние полиморфизма на биоэквивалентность препаратов

Как было показано на примере ритонавира, основное влияние полиморфизм оказывает на растворение лекарственного препарата. Растворение является необходимым условием биоэквивалентности, поскольку лекарство должно сначала раствориться, прежде чем оно сможет всасываться в желудочно-кишечном тракте [18]. Как правило, наиболее стабильная полиморфная форма будет обладать самой низкой растворимостью. Поскольку биоэквивалентность - это относительная биодоступность, в случае плохо растворимых соединений полиморфизм должен быть преодолен с помощью химии рецептуры.

Заключение
Влияние полиморфов лекарственных веществ на разработку генерических лекарственных препаратов связано с растворимостью лекарственного вещества и растворением лекарственного препарата. После выявления полиморфизма в литературе необходимо оценить доступное лекарственное вещество. На основе растворимости лекарственного вещества можно разработать рецептуру. В случае соединений с плохой растворимостью рецептура должна быть разработана таким образом, чтобы влияние полиморфизма на

 

[Richardrahl]

Важность растворимости для биодоступности лекарств

Растворимость - это способность растворителя растворяться в растворителе с образованием однородного раствора растворителя в растворителе. На это свойство влияют температура и давление[17]. Типичные водные растворимости указаны в нескольких Фармакопеях, включая Фармакопею США(табл. 1).
Растворимость - важное свойство лекарств, поскольку они должны растворяться, чтобы всасываться через мембраны и достигать места действия. Следовательно, растворимость является одним из наиболее критичных и важных параметров, влияющих на биодоступность препарата, то есть способность препарата быть доступным в соответствующей концентрации в месте действия, независимо от лекарственной формы и пути введения.


Важность параметра растворимости подтверждается системой биофармацевтической классификации (BCS)[24] - научной основой для классификации лекарственных веществ на основе их водной растворимости и кишечной проницаемости[22,25]. BCS учитывает три основных фактора, определяющих скорость и степень абсорбции лекарственных веществ из твердых пероральных лекарственных форм немедленного высвобождения: (1) растворение; (2) растворимость; (3) кишечная проницаемость. В соответствии с BCS лекарственные вещества классифицируются следующим образом:

• Класс 1: высокая растворимость - высокая проницаемость
• Класс 2: низкая растворимость - высокая проницаемость
• Класс 3: высокая растворимость - низкая проницаемость
• Класс 4: низкая растворимость - низкая проницаемость
  
  
  На самом деле, было показано, что различия между растворимостью одного полиморфа и другого обычно меньше, чем в 2 раза[34] или, реже, в 5[35]. Таким образом, хотя полиморф может предложить небольшое улучшение растворимости по сравнению с исходным соединением, это преимущество может быть нивелировано тем фактом, что он также менее стабилен, чем исходное соединение, и, таким образом, может не быть никакого преимущества в выборе этого полиморфа по сравнению с исходным соединением. На самом деле, метастабильные и более растворимые формы имеют тенденцию превращаться в более термодинамически стабильную форму за относительно короткое время. Присутствие специфических вспомогательных веществ или определенных химических и/или технологических процессов может ускорить переход в твердое состояние[36,37]. Этот переход может происходить в соответствии с относительной термодинамической стабильностью метастабильных форм или ускоряться за счет присутствия зерен одного полиморфа в другом, что может иметь важные последствия для клинической практики, как это было в случае с ритонавиром (см. конкретный параграф).
  Сольваты, также неуместно называемые псевдополиморфами[38], представляют собой кристаллические твердые вещества, содержащие в кристаллической структуре стехиометрические или нестехиометрические пропорции растворителя. Если растворителем является вода, сольват называют гидратом[27]. В целом, использование сольватов для лекарств и фармацевтических препаратов нежелательно, так как присутствие остатков органических растворителей может быть токсичным; нормативные документы для всех органических растворителей в продуктах, предназначенных для использования человеком, устанавливают конкретные пределы допустимого ежедневного воздействия остатков растворителя в препарате.
  Растворимость и скорость растворения препарата могут значительно отличаться для различных сольватов и, в частности, гидратов. Важными обзорами, посвященными фармацевтическим сольватам и гидратам, являются работы Морриса[39] и Ханкари и Гранта[11].
  Гидраты могут иметь более высокую или более низкую скорость растворения, чем соответствующая безводная форма, хотя чаще первые медленнее вторых[40], возможно, потому, что в процессе растворения меньше участков молекулы препарата, доступных для взаимодействия с водой. Классический пример - ангидрат теофиллина, который растворяется быстрее, чем его гидратная форма[41,42].
  В других случаях гидратная форма растворяется быстрее, чем безводная: например, было обнаружено, что дигидрат эритромицина растворяется значительно быстрее, чем моногидрат и безводная форма[43,44].
  Глибенкламид был выделен в виде сольватов в пентаноле и толуоле, и эти сольваты показали более высокую растворимость и скорость растворения, чем два нерастворимых полиморфа[45].
  Физическая стабильность гидратов и безводных форм сильно зависит от относительной влажности и/или температуры окружающей среды[46,47,48], а переходы из одной формы в другую происходят в результате изменения условий хранения и/или технологической обработки[37,49].
  В частности, переход из безводной формы в гидратную может происходить во время растворения на границе раздела лекарство/средство и может влиять на скорость растворения и, возможно, биодоступность[46].

В следующих параграфах приводится несколько примеров плохо растворимых препаратов, для которых вопросы полиморфизма оказались важными.

5.1. Хлорамфеникола пальмитат

Классическим примером важности полиморфизма для биодоступности является хлорамфеникола пальмитат, пролекарство хлорамфеникола с антибиотическими свойствами, разработанное с целью получения более приятного ароматизированного производного[64]. Хлорамфеникола пальмитат существует в трех полиморфных формах[65,66,70,71], стабильной форме А (биологически неактивная модификация), метастабильной форме В (активная модификация) и нестабильной форме С[67], которые недавно были полностью охарактеризованы благодаря достижениям в области аналитических методов[68,69]. Термодинамически стабильным является полиморф А, однако его абсорбция у человека значительно ниже, чем у полиморфа В[72], поскольку форма В растворяется быстрее, чем форма А, и имеет гораздо более высокую растворимость[73]. Эта разница в растворимости, вероятно, приводит к разнице в скорости гидролиза эфиров и, следовательно, к разнице в пероральной абсорбции, если учесть, что хлорамфеникола пальмитат должен быть гидролизован кишечными эстеразами, прежде чем он сможет всосаться[74]. Эти результаты также подтверждаются низкими уровнями в сыворотке крови, достигнутыми стабильным полиморфом А, в то время как метастабильный полиморф дает гораздо более высокие уровни в сыворотке крови при введении той же дозы[75].

5.2. Окситетрациклин

Хотя в течение многих лет из различных исследований было известно, что уровни окситетрациклина в крови пациентов различаются в зависимости от поставщика капсул окситетрациклина[77] или что показатели растворения таблеток окситетрациклина in vitro различаются в зависимости от различных источников[78], только недавно эти различия были объяснены наличием различных полиморфов[76]. Таблетки, приготовленные из полиморфа формы А, растворялись значительно медленнее, чем таблетки, приготовленные из полиморфа В: действительно, таблетки с полиморфом формы А растворялись примерно на 55 % за 30 мин, в то время как таблетки с полиморфом формы В за это же время растворялись почти полностью (95 %). Дальнейшие исследования, характеризующие физико-химические свойства полиморфов окситетрациклина, были бы полезны, поскольку в литературе отсутствуют последние работы.

5.3. Карбамазепин

Сильно различающиеся полиморфные формы карбамазепина, препарата, используемого для лечения эпилепсии и невралгии тройничного нерва, были обнаружены с помощью классических методов кристаллизации и полностью охарактеризованы с физико-химической точки зрения[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Совсем недавно с помощью стратегии кристаллоинженерного дизайна был осуществлен супрамолекулярный синтез 13 новых кристаллических фаз карбамазепина[90].
Несмотря на то, что различные исследования показали, что безводная и дигидратная формы карбамазепина имеют схожую фармакокинетику у человека[92], а другое исследование показало отсутствие различий в биодоступности между генерическим препаратом карбамазепина и инновационным препаратом[93], было зарегистрировано несколько клинических неудач карбамазепина[94,95]. В частности, было отмечено несколько проблем с таблетками дженерика карбамазепина, которые были отозваны из-за клинических неудач и изменений растворения[96]. Было высказано предположение, что несоответствие клинических параметров и невоспроизводимое клиническое поведение в разных партиях и у разных поставщиков таблеток дженерика карбамазепина связано с поглощением влаги при хранении. На самом деле, хорошо известно, что безводный карбамазепин превращается в дигидрат в течение 1 ч, когда безводная форма суспендируется в воде[91]. Совсем недавно было подтверждено, что начальная скорость растворения карбамазепина соответствовала порядку форма III > форма I > дигидрат, в то время как порядок значений AUC соответствовал форма I > форма III > дигидрат. Это несоответствие может быть связано с быстрым превращением формы III в дигидрат в жидкостях ЖКТ[97].

5.4. Ритонавир

Ритонавир, антиретровирусный препарат из класса ингибиторов протеазы, используемый для лечения ВИЧ-1-инфекции, как выяснилось, обладает полиморфизмом, который сильно влияет на растворимость и скорость растворения. Первоначально была описана только одна форма препарата, которая представляла собой мягкие гелевые капсулы, содержащие молекулу раствора этанола/воды. Через два года после запуска продукта в производство несколько партий не выдержали испытаний на растворение. Была обнаружена новая термодинамически стабильная форма II, но она выпадала в осадок из раствора, имея на ~50% меньшую внутреннюю растворимость, чем эталонная форма. Это вынудило производителя отозвать оригинальную форму с рынка[36] и переформулировать ее в масляный раствор.
С помощью методов спектроскопии и микроскопии твердого тела, включая ЯМР твердого тела, спектроскопию ближней инфракрасной области, порошковую рентгеновскую дифракцию и рентгенографию монокристаллов, было обнаружено, что ритонавир проявляет конформационный полиморфизм с двумя уникальными кристаллическими решетками, которые имеют существенно разные свойства растворимости[98]. Кроме того, скрининг HT выявил в общей сложности пять форм, две хорошо известные и три неизвестные[60].

5.5. Аторвастатин кальция

Аторвастатин кальция - ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, обладающий сильной способностью снижать уровень холестерина в крови. Аторвастатин, наиболее предпочтительная молекула среди статинов, был разработан и продавался компанией Pfizer под торговым названием Lipitor®[121] и был препаратом номер один по продажам в США до истечения срока действия патента в 2011 году. Аторвастатин нестабилен, и гидроксикислотная форма (HF) превращается в лактонную форму (LF), которая в 15 раз менее растворима, чем гидроксикислотная форма[103,104]. Эта нестабильность аторвастатина кальция, приводящая к плохой растворимости (0,1 мг/мл), является основной причиной низкой биодоступности препарата после перорального приема: абсолютная биодоступность АТС составляет всего 14 %[105].
Запатентовано не менее 60 полиморфных форм/сольватов/гидратов[99,100,101], и несколько фармацевтических компаний разрабатывают или уже разработали генерические лекарственные формы на основе различных полиморфов аторвастатина кальция.
В связи с истечением срока действия патента несколько компаний производят активный фармацевтический ингредиент (АФИ) аторвастатина кальция, представленный на рынке в виде стабильного кристаллического полиморфа I или аморфной формы. Нередко в выпускаемом на рынок аторвастатине кальция (API) обнаруживались полиморфные примеси, что сказывалось на биодоступности и стабильности препарата[102].

5.6. Акситиниб

Акситиниб - это тирозинкиназный ингибитор эндотелиального фактора роста, который прерывает опухолевый ангиогенез и тем самым предотвращает рост раковых клеток. Из-за его сильной молекулярной гибкости было открыто 60 сольватов, полиморфов сольватов и пять безводных форм[106,107,108,109]. Коммерческий препарат под торговым названием Inlyta® содержит стабильную безводную форму. Необычно, что традиционные методы кристаллизации не привели к открытию этого наиболее стабильного полиморфа; он был получен необычным методом суспендирования сольватов при высокой температуре. Понимание пути десольватации было критически важным для получения наиболее стабильного полиморфа акситиниба[107].

5.7. Фенилбутазон

Фенилбутазон - мощный противоревматический препарат, который существует в различных полиморфных[110,111,112] и сольватированных формах[113]. Были отмечены различия в растворимости, скорости растворения и пероральной абсорбции двух разных полиморфных форм[114].

5.8. Рифаксимин

Рифаксимин - синтетическое производное рифамицина с очень низкой желудочно-кишечной абсорбцией, но, тем не менее, обладающее широким спектром антибактериальной активности[115,116,117]. Согласно Европейской фармакопее, рифаксимин проявляет кристаллический полиморфизм[118], и было описано несколько полиморфов (α, β, γ, δ, ε)[119]. Наиболее термодинамически стабильная форма, полиморф α, используется в коммерческих целях. Исследования in vitro показывают различные скорости растворения и растворимости для этих полиморфов, а исследования in vivo на собаках выявили различные фармакокинетические закономерности, при этом полиморфы δ и γ демонстрируют самую высокую системную биодоступность[119]. Blandizzi et al.[120] сравнили один генерический препарат рифаксимина с фирменным препаратом (последний содержал только полиморф-α) и обнаружили, что большинство параметров ПК, таких как максимальная концентрация в плазме (Cmax), площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) и кумулятивная экскреция с мочой, были значительно выше после приема генерического рифаксимина. Рентгеноструктурный анализ препарата показал наличие рифаксимина-α и аморфного рифаксимина, что, возможно, способствовало повышению системной биодоступности препарата.


В руководстве по лекарственным веществам Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) говорится, что для утверждения нового препарата необходимо использовать "соответствующие" аналитические процедуры для обнаружения полиморфов, гидратов и аморфных форм лекарственного вещества, а также подчеркивается важность контроля кристаллической формы лекарственного вещества на различных этапах разработки продукта[122].
Современные методы, такие как ss-ЯМР и БИК, позволяют идентифицировать полиморфы в лекарственных формах (в пределах нормы) и должны помочь улучшить механистическое понимание полиморфов в будущих исследованиях[123]. Быстрые и легко применимые методы, такие как ДСК, позволяют очень быстро и точно определить растворимость различных полиморфов[124]. Выбор кристаллических форм с улучшенной растворимостью и биодоступностью возможен, если применяются соответствующие стратегии, гарантирующие стабильность препарата в течение срока годности. Оценка переходов кристаллов с помощью соответствующих аналитических технологий позволяет предсказать нежелательные превращения в течение срока годности лекарственного средства.

 

[Richardrahl]

Растворение и растворимость являются необходимым условием биоэквивалентности, поскольку лекарство должно сначала раствориться, прежде чем оно сможет всасываться в желудочно-кишечном тракте, так что мы можем согласиться с этим. И если мы измельчим мдма до мелких частиц и сделаем воду Молли или что-то еще, то все в трее должно работать/быть одинаково, но...


Кристаллические гидраты являются фармацевтически важным типом кристаллической формы. Примерно одна треть активных фармацевтических субстанций способна образовывать гидрат.27 Добавление молекулы (молекул) воды в кристаллическую решетку изменяет физическую структуру и свойства лекарственного вещества, включая изменение размеров, формы, симметрии и элементарной ячейки.28 Эти изменения приводят к различиям в фармацевтических свойствах, таких как растворимость и химическая стабильность.28 Изменение физической структуры и свойств, происходящее при образовании гидрата, должно учитываться в модели прогнозирования растворимости. Однако большинство методов оценки растворимости либо предполагают наиболее стабильную безводную кристаллическую форму, либо не учитывают влияние различных кристаллических форм, включая гидраты. Это может быть проблематично, учитывая, что метастабильная безводная форма, как было показано, в 2, 3 и даже 22 раза более растворима, чем ее гидрат.29-30 В результате теоретически можно ожидать, что оценки водной растворимости, основанные только на безводной кристаллической форме, будут иметь тенденцию к завышенному прогнозу растворимости препарата, который образует более стабильный гидрат в воде.

Была разработана теоретическая модель для прогнозирования соотношения растворимости полиморфов.31 Однако не существует моделей, которые учитывали бы дополнительные энергии, присутствующие в гидратах, и то, как эти энергии влияют на общую растворимость. Поэтому целью данного исследования является описание математической модели, основанной на расширении уравнения идеальной растворимости, которая обоснованно оценивает растворимость гидрата. Эта модель исследует концепцию учета энергии дегидратации гидратированного растворителя в дополнение к энергии плавления безводного раствора. Эта модель позволит оценить различия в растворимости, которые могут существовать между гидратными и безводными лекарственными формами.

 

[Mdp2p]

Единственная существующая Mdma - та, что на фотографии, которую я покажу (у меня есть еще), все остальные - примеси.

Мне повезло, что я с ним дружу, хотя тысячи и тысячи километров отделяют нас от художника, который синтезирует лучший в мире Mdma

 

[Richardrahl]

Я вижу 2 или 3 различные структуры кристаллов, которые, по моему опыту, могут иметь глубокие эффекты.....

Лично мне нужно посмотреть, что больше похоже на то, что верхняя часть выглядит однородной и 1 тип или форма mdma, а вторая выглядит как тип 2 или 3.верхняя половина выглядит более однородной, чем нижняя половина. вот к чему я клоню

 

[Mdp2p]

Насладитесь зрелищем самого большого кристалла в мире (28 г)

 

[Mr Good Cat]

Это форма льда?

 

[AKWA]

Это геометрический фрикцион природы. Несовершенный во всех отношениях.

 

[Mdp2p]

Синтезировать МДМА было бы мечтой... но у меня был очень, очень плохой опыт с глицидатопмк (таможня), и из страха я не стал настаивать снова.

Я мог бы синтезировать MDMA такого же качества, потому что мой друг дал мне учебник, который я сохранил в pdf. Возможно, я не смог бы сделать такой гигантский кристалл, как этот, потому что вам нужно много знаний о перекристаллизации, чтобы сделать такого монстра кристалла.

Я утешаюсь тем, что дружу с лучшим в мире синтезатором mdma, несмотря на то, что он находится за тысячи километров от меня.

 

[Mr Good Cat]

Вы использовали перенасыщенный водный раствор MDMA HCl? До какой температуры вы его нагревали?

 

[Mdp2p]

его собственные слова:


перекристаллизация проходила при температуре 80°C

гигантский кристалл был выращен из исходного раствора freebase + 33% hcl

с добавлением дополнительной H2O

он не нагревался

 

[Mr Good Cat]

Интересно. Возможно, я что-то упустил из вашей научной дискуссии. Не могли бы вы прислать мне ссылку на этот метод кристаллизации, пожалуйста?

 

[bblanco]

Стеклянные кристаллы PURE MDMA HCL - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: