Ujasnime si to: existuje len jeden "typ" MDMA

[triptonaut123]

Aby sme boli spravodliví a držali sa témy, existuje len jeden 3,4-metyléndioxymetamfetamín (MDMA). V skutočnosti neexistuje žiadny iný MDMA v 100 % čistej forme, pretože názov predstavuje určitú molekulu. Môžete argumentovať, ako chcete, o nečistotách ovplyvňujúcich účinky atď. a o tom, že syntéza je zložitá, a 100 % čistý MDMA sa zriedkavo predáva v nelegálnych reťazcoch, ale to je mimo témy, o ktorú OP ide.

 

[Richardrahl]

Zahŕňate aj nejaké hydráty atď.

 

[Richardrahl]

podrobne opísané v predchádzajúcom texte, povaha viaczložkových tuhých foriem je taká, že sa významne prekrývajú soli, kokryštály a hydráty (schéma 2), čo môže spôsobovať ťažkosti, pokiaľ ide o klasifikáciu. Vzhľadom na to sa autori zhodli na tom, že kokryštály by sa mali prirodzene zaradiť do skupiny so soľami z tohto a mnohých ďalších dôvodov:
-Vzhľadom na to, že rozdiel medzi soľou a kokryštálom môže spočívať len v pohybe protónu o približne 1 Å, existuje nejaký dôvod, prečo by sa mal na klasifikáciu použiť typ interakcie v pevnej forme? Napríklad solvát kyseliny mravčej API by sa mohol klasifikovať ako solvát, kokryštál alebo soľ. Avšak len povaha interakcie medzi dvoma zložkami napovie, ako klasifikovať takýto molekulárny komplex. Má povaha tejto interakcie vôbec nejaký význam pre farmaceutickú vedu a klinickú účinnosť?
-Téma "soľného kokryštálového kontinua" (17), ktorú nastolila FDA, nebola preskúmaná v dostatočnej šírke ani hĺbke, aby bolo možné dospieť k záveru o frekvencii alebo význame tohto javu. Okrem toho sa stáva spornou, ak sa soli a farmaceutické kokryštály zoskupia.
-Podobne ako soli, aj kokryštály majú definované stechiometrie a podobné špecifikačné charakteristiky roztoku, ako sú efekty spoločnej zložky (podobne ako spoločné iónové efekty solí), viacnásobná ionizácia (API a koformér) a asociácia (samoasociácia a komplexácia).
-Podobne ako soli, aj kokryštály vykazujú súčin rozpustnosti (Ksp) a pHmax (ktorý určuje oblasť termodynamickej stability kokryštálu). (18) Tieto vlastnosti sú mimoriadne dôležité z hľadiska aspektov výkonu a analytických postupov, ktoré si kokryštály budú vyžadovať (napríklad úroveň koformátora, spoločné zložky), aby sa poskytla primeraná záruka ich bezpečnosti a účinnosti.
-Na trhu už existujú lieky, ktoré by sa mohli klasifikovať ako kokryštály. Kofeín citrát, (19) Depakote (kokryštál kyseliny valproovej valproátu sodného), (20) a Escitalopram oxalát sa uvádzajú na trh ako soli, ale podľa nami navrhovanej definície by mohli byť klasifikované ako kokryštály.
-polymorfizmus v kokryštáloch (rôzne usporiadania balenia s rovnakým zložením, napr. karbamazepín: sacharín (21) (obrázok 3), piroxikam: kyselina 4-hydroxybenzoová (11d) a hydráty kokryštálov) (22) odporujú myšlienke, že tvorcovia kokryštálov zohrávajú rovnakú úlohu ako pomocná látka. Kokryštály sú skôr nové pevné formy, ktoré možno patentovať (23) a o ktorých je známe, že modulujú fyzikálno-chemické vlastnosti, ako je rozpustnosť v oboch smeroch

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Nie ja "mapujem" Počas maturity (britská verzia strednej školy) som sa rozhodol zanechať hodiny umenia a venovať sa chémii. Počas školských rokov ma chémia začala veľmi baviť a nakoniec sa mi zdala ako lepšia možnosť štúdia než umenie, ktoré mi pripadalo príliš abstraktné - chémia je predsa exaktná a predvídateľná, nie? Počas tých rokov a následného štúdia chémie som sa však naučil niečo iné: veda nie je exaktná a naše chápanie sa neustále vyvíja. Začalo mi to pripadať ako neúnavná snaha umiestňovať stále zložitejšie súbory okrúhlych kolíkov do štvorcových dier.


Po tom, čo som povedal, nie je to tak, že by výsledky týchto ľudských vedeckých snáh neboli ohromujúce a potrebné, pretože zahŕňajú výkony v oblasti inžinierstva a medicíny. Ide o to, že aj tieto výkony sú nedokonalé; nie vždy sú úplne pochopené a môžu so sebou niesť riziká. Tak ako budova, ktorá získala ocenenie za konštrukčnú a architektonickú brilantnosť, môže mať neznáme chyby a po rokoch zlyhať, aj liek, ktorý sa ukáže ako vysoko účinný v cieľovej indikácii, môže priniesť neznáme vedľajšie účinky, ktoré sa objavia po udelení licencie.


Táto minulosť mi pomáha pochopiť, prečo chémia MDMA, známej molekuly, ktorá bola prvýkrát vyvinutá v roku 1912 a patentovaná spoločnosťou Merck v roku 1914, nie je presná, nie je ešte úplne známa a stále si vyžaduje podrobné, prísne analýzy a kontroly.

A prečo sa jednoducho ľahko nerozpustí vo vode. Myslím si, že tento posledný argument je zároveň najsilnejším argumentom proti vášmu prípadu. . Ak by ho ľudia nebodaj dali do vody atď. atď. atď. aj po viacnásobnej rekryštalizácii vo viacnásobných rozpúšťadlách až do bodu, keď MDMA začal vyzerať ako čisté metamfetamínové črepy, ale stále má problémy vo vode alebo perorálne. má vynikajúcu biologickú dostupnosť v rozmedzí 60-70 % tak trochu letí von oknom, keď som MDMA rekryštalizoval, aby vyzeral ako čistý metamfetamín. So mnou a mnohými ďalšími ľuďmi to bolo stále podivne stále cítil nedostatok?


Cesta molekuly, teda od počiatočnej fázy API a drogy až po komerčný produkt, je iteratívna. Zahŕňa zvýšenú úroveň porozumenia okolo syntézy, potenciálnych nečistôt, izomérov, kryštalických foriem a fyzikálnych vlastností - všetky tieto faktory je potrebné maximálne kontrolovať a pochopiť, pretože môžu mať vplyv na bezpečnosť a farmakológiu lieku.

Chémia MDMA nie je daná a vyžaduje si odborný vývoj, aby sme dosiahli komerčný štandard, ktorý potrebujeme na zabezpečenie prístupu pacientov a bezpečnosti vo veľkom meradle. Nemalo by sa však očakávať, že sa prestaneme učiť o chémii tejto zlúčeniny; zmeny vo výrobnom procese, rozsahu a zložení výrobku môžu so sebou priniesť nové výzvy a poznatky.

Komerčná chémia MDMA: od výskumu k prístupu pacientov

Napísala Heather Clouting, M.Sc. Bulletin MAPS, jar 2020: Stiahnite si tento článok: Vol. 30, No. 1 Pred takmer 20 rokmi, počas posledného ročníka univerzity pri štúdiu bakalárskeho štúdia chémie, som si myslela, že dvaja spolužiaci a ja sme rebeli za to, že sme navrhli, aby naše organické...

mapy.org

 

[Richardrahl]

Tiež chcem povedať, že o tom viem hovno, ale musí na tom byť niečo, čomu iní ľudia rozumejú lepšie ako ja. a majú tituly, ale úprimná pravda, myslím, že skutočným profesionálom, dokonca aj ľuďom, ktorí vyrábajú 100 kíl, stále niečo chýba, možno nick sand alebo iní by mohli vedieť ... ale na druhej strane MAPS nemá ani oveľa viac informácií oproti mne alebo iným...

 

[Richardrahl]

Verte mi človeče, že to NIE JE také jednoduché, a..

, nie je to veľmi zložité a ľahko sa rozpúšťa vo vode. Myslím si, že tento posledný argument je zároveň najsilnejším argumentom proti vašej veci. Žalúdok rozloží akúkoľvek formu MDMA, pretože sa tak ľahko rozpúšťa. Má vynikajúcu biologickú dostupnosť v rozmedzí 60-70 %. Ak sa tak obávate polymorfizmu MDMA, rozpustite si veci vo vode, už žiadny polymorfizmus, len molekuly MDMA vo vode.

 

[Richardrahl]

Ubezpečujem vás, že sme do vody vyliali viacero druhov rôznych mdma, pridali ďalšie mdma, BOOFED to, IM/IV. Je to podradná mdma spôsobená, nečistotami, polymorfizmom a podobne

 

[triptonaut123]

Chápem ťa, kámo, MDMA ti nepripadá rovnaké, užívaš ho už takmer 40 rokov. Urobilo to s tvojím mozgom poriadnu šarapatu, a aj keby nie, vieš toho príliš veľa a kúzlo je preč. Ľudia hovoria o tom, že čaro MDMA sa vytráca už od 80. rokov, nie je to nič nové. Ak budem svoju ženu súložiť 40 rokov, už to nebude také ako v prvom mesiaci, nie je hanba si to priznať. Ak si vezmem MDMA, cítim takmer plný účinok, ale stále to nie je to isté, niečo tomu chýba. Neobviňujem z toho zlúčeninu, je dokonale čistá, len stroj (môj mozog) ju vníma inak. Ak s ňou oboznámim priateľa (a to som urobil mnohokrát), zažije zážitok na celý život. Budú o tom rozprávať aj o 10 rokov, a ja viem, že budú, preto to robím. Ale tiež viem, že tento pocit je pre mňa preč.

Toto bude pravdepodobne môj posledný príspevok v tomto vlákne, pretože mám pocit, že tu hovorím do steny. Nájdite mi v literatúre jeden príklad lieku rozpustného vo vode, ktorý má problémy s polymorfizmom. Budete to mať veľmi ťažké, to vám garantujem. A ak nájdete niečo na apolárnej strane, viete, aké je riešenie? Áno, urobte z toho soľ. Podľa definície akákoľvek molekula, ktorá sa požije tak, že sa najprv úplne rozpustí vo vode, nemá problémy s polymorfizmom.

 

[Richardrahl]

Strata kúzla" nevysvetľuje problém, pretože alternatívny profil účinkov zažili užívatelia, ktorí s MDMA začínajú, VČETNE VIRGINOV MDMA a užívateľov s krátkou históriou užívania. Taktiež mnohí užívatelia, ktorí zažili tento podradný MDMA, pokračujú v užívaní tradičného MDMA z iných šarží produktu bez straty kvality zážitku....

A hovorím vám ČLOVEK MÁ MDMA, ktorá 100% vyzerala ako sklo, ktoré som osobne rekryštalizoval ako žiadne iné 3-4 krát s Dh20, acetónom a MEOH ... prechádza s FTIR.. dať do vody alebo vziať normálne a idk čo povedať, že to malo Subpar efekt.. Som si istý, že existujú veci, o ktorých nevieme. Buď je to polymorf, ktorý má vplyv na rozpustnosť a dezilúziu v kvapaline, alebo čo ja a mnohí ďalší netušíme

JA SÁM som sa po tejto dávke stretol s naozaj dobrou dávkou od MDMADOTCOM a moja priateľka tiež. Potom sa stretol s odpadom. Oba tieto kryštály som auctually porovnal pomocou FTIR

Mal som aj mdma vyrobené zo safrolu od penta manufacturing pred šaržou mdmadotcom, ale ľudia potrebovali 300+mg cítil som sa mimo, ale prešiel gcms a zlyhal NMR.

Tiež som sa po tej 300mg veci stretol s dobrými šaržami.. idk čo to je, ale vyčistil som to tak, že to vyzerá naozaj dobre, dal do vody atď. A je to naozaj naozaj veľmi divné človek... oveľa viac, než sa zdá na prvý pohľad

 

[Richardrahl]

Chápem ťa, kámo, MDMA ti už nepripadá rovnaké, užívaš ho už takmer 40 rokov. Urobilo to na tvojom mozgu poriadnu šarapatu, nemyslím si, že to chápeš TY

Pretože som po roku 2007 mal OBA dobré aj zlé dávky. A aj v roku 2021/22 som našiel kvalitnú mdma. A zlé šarže po. To def je niečo na tom. Čo netuším. A nie. Vloženie tej naozaj čistej multirekryštalizačnej FTIR testovanej mdma do vody... stále malo nedostatočné účinky... vrátiť sa k dávke mdmadotcom to bolo dobré. Späť na junk produkt to bol junk. Skúšanie mdmadotcom znovu po skúšaní junk a čakanie..

Funguje to podľa očakávania

MdmaDOTCOM šarže po a niekoľko ďalších to nezáležalo boofed alebo vo vode alebo čo to jednoducho fungovalo. Smutné, že už nemám prístup k NMR, aby som sa lepšie pozrel

 

[Richardrahl]

Nájdite mi v literatúre jeden príklad lieku rozpustného vo vode, ktorý má problémy s polymorfizmom.

ok ill bite

Dôsledky antiretrovírusového lieku Ritonavir spoločnosti Abbott Laboratories, ktorý sa používa na liečbu infekcie HIV a AIDS, a problémy s polymorfizmom zatiaľ nie sú všeobecne známe. Vyhýbanie sa opatreniam v súvislosti s polymorfizmom sa zatiaľ vo svetovom farmaceutickom priemysle vo veľkej miere neuskutočnilo, preto stojí za to tento príbeh zopakovať.


V roku 1996 uviedla spoločnosť Abbott na trh účinný inhibítor proteázy Norvir® , ktorého vývoj stál spoločnosť viac ako 200 miliónov dolárov. Liek bol formulovaný ako zapuzdrený roztok etanolu a vody. V lete 1998 sa dodávky lieku prerušili v dôsledku výskytu novej kryštálovej formy (polymorfizmu) v závode v USA a neskôr v závode v Taliansku. Táto nová, termodynamicky stabilnejšia polymorfná forma mala veľmi odlišné fyzikálne vlastnosti ako predchádzajúci materiál a spoločnosť Abbott bola nútená stiahnuť liek z predaja. Nová forma nevyhovela testom rozpúšťania a vyzrážala sa v kapsulách. Spoločnosť prišla podľa odhadov o 250 miliónov dolárov z predaja, ako aj o stovky miliónov dolárov v snahe obnoviť pôvodný polymorf, kým bol výrobok mimo trhu. Nepochybne mnohým ľuďom trpiacim AIDS absencia produktu nepomohla. Zdá sa, že sa stalo to, že degradačný produkt získaný počas výroby inicioval vznik druhej kryštalickej formy, druhého polymorfu.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Vplyv polymorfizmu na výrobu liekov

So znalosťou polymorfizmu v liečivej látke musí generický farmaceutický vedec navrhnúť zloženie, ktoré prekoná účinky polymorfizmu. Zlúčeniny s vysokou rozpustnosťou vo vode nemajú vplyv na bioekvivalenciu, pretože prvým krokom v biologickej dostupnosti akéhokoľvek liečiva je rozpustenie. Jediný vplyv, ktorý by polymorfizmus mohol mať v prípade zlúčeniny rozpustnej vo vode, je vplyv na vyrobiteľnosť. Uvádza sa [1], že tvar častíc a hustota prášku

Používatelia mdma ho však pred prechodom do vody rozdrvili...

Vplyv polymorfizmu na bioekvivalenciu prípravku

Ako sa ukázalo na príklade ritonaviru, primárny vplyv polymorfizmu je vzhľadom na rozpúšťanie lieku. Rozpúšťanie je nevyhnutnou podmienkou bioekvivalencie, pretože liek sa musí najprv rozpustiť, aby sa mohol absorbovať v gastrointestinálnom trakte [18]. Vo všeobecnosti bude mať najstabilnejšia polymorfná forma najnižšiu rozpustnosť. Keďže bioekvivalencia je relatívna biologická dostupnosť, v prípade zle rozpustných zlúčenín by sa mal polymorfizmus prekonať pomocou chemického zloženia v

Záver
Vplyv polymorfov liečivých látok na vývoj generických liekov sa točí okolo rozpustnosti liečivej látky a rozpúšťania lieku. Po zistení existencie polymorfizmu prostredníctvom literatúry je potrebné vyhodnotiť dostupnú liečivú látku. Na základe rozpustnosti liečivej látky sa môžu vyvinúť formulácie. V prípade zlúčenín, ktoré majú zlú rozpustnosť, sa musí formulácia vyvinúť tak, aby sa účinok polymorfizmu na

 

[Richardrahl]

Význam rozpustnosti na biologickú dostupnosť liekov

Rozpustnosť je schopnosť rozpustenej látky rozpúšťať sa v rozpúšťadle za vzniku homogénneho roztoku rozpustenej látky v rozpúšťadle. Túto vlastnosť ovplyvňuje teplota a tlak[17]. Typické rozpustnosti vo vode sú uvedené vo viacerých liekopisoch vrátane liekopisu USA(tabuľka 1).
Rozpustnosť je základnou vlastnosťou liečiv, pretože sa musia rozpúšťať, aby sa mohli absorbovať cez membrány a dostať sa na miesto účinku. Z toho vyplýva, že rozpustnosť je jedným z najkritickejších a najdôležitejších parametrov ovplyvňujúcich biologickú dostupnosť liečiva, t. j. schopnosť liečiva byť dostupné v primeranej koncentrácii v mieste účinku nezávisle od liekovej formy a spôsobu podania.


Dôležitosť parametra rozpustnosti potvrdzuje biofarmaceutický klasifikačný systém (BCS)[24], vedecký rámec na klasifikáciu liečivých látok na základe ich rozpustnosti vo vode a črevnej priepustnosti[22,25]. BCS zohľadňuje tri hlavné faktory, ktoré riadia rýchlosť a rozsah absorpcie liečiva z pevných perorálnych liekových foriem s okamžitým uvoľňovaním: (1) rozpustnosť; (2) rozpustnosť a (3) črevnú priepustnosť. Podľa BCS sa liečivá klasifikujú takto:

• Trieda 1: vysoká rozpustnosť - vysoká priepustnosť
• Trieda 2: nízka rozpustnosť - vysoká priepustnosť
• Trieda 3: vysoká rozpustnosť - nízka priepustnosť
• Trieda 4: nízka rozpustnosť - nízka priepustnosť
  
  
  V skutočnosti sa preukázalo, že rozdiely medzi rozpustnosťou jedného polymorfu a druhého sú zvyčajne nižšie ako dvojnásobok[34] alebo zriedkavejšie päťnásobok[35]. Hoci teda polymorf môže ponúknuť mierne zlepšenie rozpustnosti v porovnaní s pôvodnou zlúčeninou, táto výhoda môže byť kompenzovaná skutočnosťou, že je tiež menej stabilný ako pôvodná zlúčenina, a preto nemusí byť žiadna výhoda pri výbere tohto polymorfu oproti pôvodnej zlúčenine. Metastabilné a rozpustnejšie formy majú v skutočnosti tendenciu prechádzať na termodynamicky stabilnejšiu formu v relatívne krátkom čase. Prítomnosť špecifických pomocných látok alebo osobitné chemické a/alebo technologické procesy môžu urýchliť prechod do tuhého stavu[36,37]. Tento prechod môže prebiehať podľa relatívnej termodynamickej stability metastabilných foriem alebo môže byť urýchlený prítomnosťou zárodkov jedného polymorfu v inom, čo má dôležité dôsledky pre klinickú prax, ako to bolo v prípade ritonaviru (pozri konkrétny odsek).
  Solváty, nevhodne nazývané aj pseudopolymorfy[38], sú kryštalické tuhé látky obsahujúce v rámci kryštálovej štruktúry buď stechiometrické, alebo nestechiometrické podiely rozpúšťadla. Ak je zabudovaným rozpúšťadlom voda, solvát sa nazýva hydrát[27]. Vo všeobecnosti je nežiaduce používať solváty pre lieky a liečivá, pretože prítomnosť zvyškov organických rozpúšťadiel môže byť toxická; predpisy pre všetky organické rozpúšťadlá vo výrobkoch určených na humánne použitie stanovujú konkrétne limity, koľko dennej expozície zvyškom rozpúšťadla vo formulovanom prípravku je povolené.
  Rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania liečiva sa môže výrazne líšiť v prípade rôznych solvátov, a najmä hydrátov. Dôležitými prehľadmi týkajúcimi sa farmaceutických solvátov a hydrátov sú prehľady Morrisa[39] a Khankariho a Granta[11].
  Hydráty môžu mať rýchlejšiu alebo pomalšiu rýchlosť rozpúšťania ako zodpovedajúca bezvodá forma, hoci častejšie sú prvé pomalšie ako druhé[40], možno preto, že počas rozpúšťania je k dispozícii menej miest molekuly liečiva na interakciu s vodou. Klasickým príkladom je anhydrát teofylínu, ktorý sa rozpúšťa rýchlejšie ako jeho hydrátová forma[41,42].
  V iných prípadoch vykazuje hydrátová forma rýchlejšiu rýchlosť rozpúšťania ako jej bezvodá forma: napríklad sa zistilo, že dihydrát erytromycínu vykazuje výrazne rýchlejšiu rýchlosť rozpúšťania ako monohydrátová a bezvodá forma[43,44].
  Glibenklamid bol izolovaný ako pentanolové a toluénové solváty a tieto solváty vykazovali vyššiu rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania ako dva nerozpustné polymorfné formy[45].
  Fyzikálna stabilita hydrátov a bezvodých foriem silne závisí od relatívnej vlhkosti a/alebo teploty prostredia[46,47,48] a prechody z jednej formy do druhej sa vyskytujú ako dôsledok zmien podmienok skladovania a/alebo technologických úprav[37,49].
  Prechody z bezvodej formy na hydrát sa môžu vyskytnúť najmä počas rozpúšťania na rozhraní liečivo/médium a môžu ovplyvniť rýchlosť rozpúšťania a možno aj biologickú dostupnosť[46].

V nasledujúcich odsekoch sa uvádza niekoľko príkladov zle rozpustných liečiv, pri ktorých sa polymorfné otázky ukázali ako dôležité.

5.1. Chloramfenikol palmitát

Desaťročia starým klasickým príkladom významu polymorfizmu pre biologickú dostupnosť je chloramfenikol palmitát, proliečivo chloramfenikolu s antibiotickými vlastnosťami, vyvinuté s cieľom získať príjemnejší ochutený derivát[64]. Chloramfenikol palmitát existuje v troch polymorfných formách[65,66,70,71], stabilnej forme A (biologicky neaktívna modifikácia), metastabilnej forme B (aktívna modifikácia) a nestabilnej forme C[67], ktoré boli nedávno plne charakterizované vďaka pokroku v analytických metódach[68,69]. Polymorf A je termodynamicky stabilný, ale jeho absorpcia u ľudí je výrazne nižšia ako absorpcia polymorfu B[72], pretože forma B sa rozpúšťa rýchlejšie ako forma A a má oveľa vyššiu rozpustnosť[73]. Tento rozdiel v rozpustnosti má pravdepodobne za následok rozdiel v rýchlosti hydrolýzy esterov, a tým aj rozdiel v perorálnej absorpcii, ak vezmeme do úvahy, že chloramfenikol palmitát sa musí pred absorpciou hydrolyzovať črevnými esterázami[74]. Tieto výsledky sa potvrdili aj nízkymi sérovými hladinami, ktoré dosiahol stabilný polymorf A, zatiaľ čo metastabilný polymorf poskytol oveľa vyššie sérové hladiny pri podaní rovnakej dávky[75].

5.2. Oxytetracyklín

Zatiaľ čo už mnoho rokov je z rôznych štúdií známe, že hladiny oxytetracyklínu v krvi pacientov sa líšia v závislosti od dodávateľa kapsúl oxytetracyklínu[77] alebo že in vitro rozpúšťacie vlastnosti tabliet oxytetracyklínu sa líšia v závislosti od rôznych zdrojov[78], len nedávno sa tieto rozdiely pripísali prítomnosti rôznych polymorfov[76]. Tablety pripravené z polymorfu formy A sa rozpúšťali podstatne pomalšie ako tablety pripravené z polymorfu B: tablety s polymorfom formy A totiž vykazovali približne 55 % rozpustnosť po 30 min, zatiaľ čo tablety s polymorfom formy B vykazovali v rovnakom čase takmer úplnú (95 %) rozpustnosť. Ďalšie štúdie charakterizujúce fyzikálne a chemické vlastnosti polymorfov oxytetracyklínu by boli užitočné, keďže v literatúre nie sú dostupné žiadne najnovšie práce.

5.3. Karbamazepín

Vysoko odlišné polymorfné formy karbamazepínu, liečiva používaného pri liečbe epilepsie a neuralgie trojklanného nervu, boli objavené klasickými kryštalizačnými metódami a plne charakterizované z fyzikálno-chemického hľadiska[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Nedávno stratégia návrhu kryštálového inžinierstva umožnila supramolekulárnu syntézu 13 nových kryštalických fáz karbamazepínu[90].
Hoci rôzne štúdie preukázali, že bezvodá a dihydrátová forma karbamazepínu majú podobnú farmakokinetiku u ľudí[92], a ďalšia naznačila, že medzi generickým karbamazepínovým produktom a produktom inovátora nie sú rozdiely v biologickej dostupnosti[93], bolo hlásených niekoľko klinických zlyhaní s karbamazepínom[94,95]. Konkrétne bolo pozorovaných niekoľko problémov s generickými tabletami karbamazepínu, ktoré boli stiahnuté z dôvodu klinických zlyhaní a zmien rozpúšťania[96]. Predpokladalo sa, že rozdiely v klinických parametroch a nereprodukovateľné klinické správanie v rámci rôznych šarží a dodávateľov generických tabliet karbamazepínu boli spôsobené absorpciou vlhkosti počas skladovania. V skutočnosti je dobre známe, že bezvodý karbamazepín sa v priebehu 1 h mení na dihydrát, keď je bezvodá forma suspendovaná vo vode[91]. Nedávno sa potvrdilo, že počiatočná rýchlosť rozpúšťania karbamazepínu bola v poradí forma III > forma I > dihydrát, zatiaľ čo poradie hodnôt AUC bolo forma I > forma III > dihydrát. Tento rozpor možno pripísať rýchlej transformácii z formy III na dihydrát v GI tekutinách[97].

5.4. Ritonavir

U ritonaviru, antiretrovírusového lieku zo skupiny inhibítorov proteáz, ktorý sa používa na liečbu infekcií HIV-1, sa zistil polymorfizmus, ktorý má silný vplyv na rozpustnosť a rýchlosť rozpúšťania. Pôvodne bola opísaná len jedna forma, ktorá bola formulovaná ako mäkké gélové kapsuly obsahujúce molekulu roztoku etanolu a vody. Dva roky po uvedení výrobku na trh niekoľko šarží nevyhovelo špecifikáciám rozpúšťania. Bola objavená nová termodynamicky stabilná forma II, ktorá sa však z roztoku vyzrážala a mala o ~ 50 % nižšiu vnútornú rozpustnosť ako referenčná forma. To nakoniec prinútilo výrobcu stiahnuť pôvodnú formuláciu z trhu[36] a preformulovať ju do olejového nosiča.
Pomocou spektroskopických a mikroskopických techník v pevnom skupenstve vrátane NMR v pevnom skupenstve, blízkej infračervenej spektroskopie, práškovej röntgenovej difrakcie a röntgenového monokryštálu sa zistilo, že ritonavir vykazuje konformačný polymorfizmus s dvoma jedinečnými kryštálovými mriežkami, ktoré majú výrazne odlišné rozpustné vlastnosti[98]. Okrem toho HT skríning identifikoval celkovo päť foriem, dve dobre známe formy a tri neznáme[60].

5.5. Atorvastatín vápnik

Atorvastatín vápnik je inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy so silnou schopnosťou znižovať hladinu cholesterolu v krvi. Atorvastatín, najpreferovanejšia molekula medzi statínmi, bol vyvinutý a predávaný spoločnosťou Pfizer pod obchodným názvom Lipitor®[121] a bol najpredávanejším liekom v USA až do vypršania jeho patentu v roku 2011. Atorvastatín je nestabilný a hydroxykyselá forma (HF) sa mení na laktónovú formu (LF), ktorá je 15-krát menej rozpustná ako hydroxykyselá forma[103,104]. Táto nestabilita vápenatého atorvastatínu vedúca k zlej rozpustnosti (0,1 mg/ml) je hlavnou príčinou nízkej biologickej dostupnosti liečiva po perorálnom podaní: absolútna biologická dostupnosť ATC je len 14 %[105].
Patentovaných bolo najmenej 60 polymorfných foriem/roztokov/hydrátov[99,100,101] a niekoľko farmaceutických spoločností vyvíja alebo vyvinulo generické liekové formy založené na rôznych polymorfoch atorvastatínu vápenatého.
Z dôvodu vypršania platnosti patentu viaceré spoločnosti vyrábajú účinnú farmaceutickú látku (API) atorvastatín vápenatý, ktorá je na trhu dostupná ako stabilný kryštalický polymorf I alebo amorfná forma. Nezriedka sa overovala prítomnosť polymorfných nečistôt v atorvastatíne vápenatom (API) uvádzanom na trh s dôsledkami na biologickú dostupnosť a stabilitu liečiva[102].

5.6. Axitinib

Axitinib je inhibítor tyrozínkinázy endotelového rastového faktora, ktorý prerušuje nádorovú angiogenézu, a tým zabraňuje rastu nádorových buniek. Vzhľadom na jeho silnú molekulovú flexibilitu bolo objavených 60 solvátov, polymorfov solvátov a päť bezvodých foriem[106,107,108,109]. Komerčný prípravok pod obchodným názvom Inlyta® obsahuje stabilnú bezvodú formu. K objavu tohto najstabilnejšieho polymorfu neviedli konvenčné kryštalizačné metódy, ale bol získaný nezvyčajnou metódou suspenzie solvátov pri vysokej teplote. Pochopenie cesty desolvácie bolo rozhodujúce pre získanie najstabilnejšieho polymorfu axitinibu[107].

5.7. Fenylbutazón

Fenylbutazón je silné antireumatikum, ktoré existuje v rôznych polymorfných[110,111,112] a solvatovaných formách[113]. Medzi dvoma rôznymi polymorfnými formami sa zdôraznili rozdielne rozpustnosti, rýchlosti rozpúšťania a perorálnej absorpcie[114].

5.8. Rifaximín

Rifaximín je syntetický derivát rifamycínu s veľmi nízkou gastrointestinálnou absorpciou, ktorý však napriek tomu vykazuje široké spektrum antibakteriálnej aktivity[115,116,117]. Podľa Európskeho liekopisu rifaximín vykazuje kryštálový polymorfizmus[118] a bolo opísaných niekoľko polymorfov (α, β, γ, δ, ε)[119]. Komerčne sa používa termodynamicky najstabilnejšia forma, polymorf α. Štúdie in vitro ukazujú rôzne rýchlosti rozpúšťania a rozpustnosti týchto polymorfov a výskumy in vivo na psoch zistili rôzne farmakokinetické vzorce, pričom polymorf δ a γ vykazujú najvyššiu systémovú biologickú dostupnosť[119]. Blandizzi a kol.[120] porovnávali jeden generický prípravok rifaximínu so značkovým produktom (ten obsahoval len polymorf-α) a zistili, že väčšina PK parametrov, ako je najvyššia dosiahnutá koncentrácia v plazme (Cmax), plocha pod krivkou koncentrácie v čase (AUC) a kumulatívne vylučovanie močom, bola po podaní generického rifaximínu významne vyššia. Analýza röntgenovej silovej difrakcie generického prípravku ukázala prítomnosť rifaximínu-α aj amorfného rifaximínu, čo mohlo prispieť k zvýšenej systémovej biologickej dostupnosti generického prípravku.


Pri schvaľovaní nového lieku sa v smernici o liečivých látkach amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) uvádza, že na detekciu polymorfov, hydrátov a amorfných foriem liečivej látky sa musia použiť "vhodné" analytické postupy, a tiež sa zdôrazňuje dôležitosť kontroly kryštalickej formy liečivej látky počas rôznych fáz vývoja produktu[122].
Moderné techniky, ako sú ss-NMR a NIR, môžu identifikovať polymorfy v liekových formách (v rámci limitov) a mali by pomôcť zlepšiť mechanistické chápanie polymorfov v budúcich štúdiách[123]. Rýchle a ľahko použiteľné techniky, ako je DSC, môžu veľmi rýchlo a presne určiť rozpustnosť rôznych polymorfov[124]. Výber kryštálových foriem so zlepšenou rozpustnosťou a biologickou dostupnosťou je možný, ak sa použijú vhodné stratégie na zaručenie stability liečiva počas doby použiteľnosti lieku. Hodnotenie kryštálových prechodov prostredníctvom vhodných analytických technológií slúži na predpovedanie nežiaducich konverzií počas doby použiteľnosti lieku.

 

[Richardrahl]

Rozpúšťanie a rozpustnosť je predpokladom bioekvivalencie, pretože liek sa musí najprv rozpustiť, aby sa mohol absorbovať v tráviacom trakte, takže sa môžeme dohodnúť, že okej. A ak rozdrvíme mdma na jemnú čiastočku a urobíme z neho vodu Molly alebo čokoľvek iné, všetko v threoy by malo fungovať/byť rovnaké Ale...


Kryštalické hydráty sú farmaceuticky dôležitým typom kryštalickej formy. Odhaduje sa, že tretina účinných farmaceutických látok je schopná tvoriť hydrát.27 Pridanie molekuly (molekúl) vody do kryštálovej mriežky mení fyzikálnu štruktúru a vlastnosti liečivej látky vrátane zmien rozmerov, tvaru, symetrie a jednotkovej bunky.28 Tieto zmeny vedú k rozdielom vo farmaceutických vlastnostiach, ako je rozpustnosť a chemická stabilita.28 Zmena fyzikálnej štruktúry a vlastností, ku ktorej dochádza pri vzniku hydrátu, by sa mala zohľadniť v modeli predpovedania rozpustnosti; väčšina metód odhadu rozpustnosti však buď predpokladá najstabilnejšiu bezvodú kryštalickú formu, alebo sa nezaoberá vplyvom rôznych kryštalických foriem vrátane hydrátov. To môže byť problematické vzhľadom na to, že sa ukázalo, že metastabilná bezvodá forma je 2×, 3× a dokonca 22× rozpustnejšia ako jej hydrát.29-30 V dôsledku toho by sa teoreticky dalo očakávať, že odhady rozpustnosti vo vode založené len na bezvodej kryštálovej forme budú mať tendenciu predpovedať nadmernú rozpustnosť liečiva, ktoré vo vode tvorí stabilnejší hydrát.

Bol vypracovaný teoretický model na predpovedanie pomeru rozpustnosti polymorfov.31 Neexistujú však modely, ktoré by zohľadňovali dodatočné energie prítomné pri hydrátoch, ani to, ako by tieto energie ovplyvnili celkovú rozpustnosť. Cieľom tejto štúdie je preto opísať matematický model založený na rozšírení rovnice ideálnej rozpustnosti, ktorý primerane odhaduje rozpustnosť hydrátu. Tento model skúma koncepciu zohľadnenia dehydratačnej energie hydratovanej rozpustenej látky popri energii topenia bezvodej látky. Tento model umožní zhodnotiť rozdiely v rozpustnosti, ktoré môžu existovať medzi hydrátom a bezvodou formou liečiva

 

[Mdp2p]

Jediná Mdma, ktorá existuje, je tá na fotografii, ktorú ukážem (mám ich viac), všetky ostatné sú nečistoty

Mám šťastie, že sme priatelia, aj keď nás od umelca, ktorý syntetizuje najlepšiu Mdma na svete, delia tisíce a tisíce kilometrov

 

[Richardrahl]

Vidím 2 alebo 3 rôzne štruktúry kryštálov týchto kryštálov, ktoré podľa mojich skúseností môžu mať hlboké účinky....

Osobne by som potreboval vidieť, ako vyzerá viac horná časť vyzerá jednotne a 1 typ alebo forma mdma a druhá vyzerá ako typ 2 alebo 3. horná polovica vyzerá jednotnejšie ako spodná polovica. to je to, na čo narážam

 

[Mdp2p]

Vychutnajte si podívanú na najväčší kryštál na svete (28 g )

 

[Mr Good Cat]

Je to forma ľadu?

 

[AKWA]

Je to geometrická zvláštnosť prírody. Nedokonale dokonalá v každom ohľade.

 

[Mdp2p]

Vydedenec to by bol sen syntetizovať mdma... ale mal som veľmi, veľmi zlú skúsenosť s glycidatopmk (clo) a zo strachu som na tom už netrval

Mohol by som syntetizovať MDMA rovnakej kvality, pretože môj priateľ mi dal návod, ktorý mám uložený v pdf. Možno by som nedokázal vyrobiť taký gigantický kryštál, pretože na výrobu takéhoto monštra kryštálu potrebujete veľa rekryštalizačných znalostí

Mám útechu, že sa kamarátim s najlepším mdma syntetizátorom na svete napriek tomu, že je odo mňa vzdialený tisíce kilometrov

 

[Mr Good Cat]

Použili ste presýtený vodný roztok MDMA HCl? Do akej teploty ste ho zahrievali?

 

[Mdp2p]

jeho vlastnými slovami:


rekryštalizácia bola 80 °C

obrovský kryštál bol vypestovaný z počiatočného roztoku voľnej bázy + 33 % hcl

s pridaním ďalšej H2O

nebol zahrievaný

 

[Mr Good Cat]

Zaujímavé. Pravdepodobne mi niečo z vašej vedeckej diskusie uniklo. Mohli by ste mi poslať odkaz na túto metódu kryštalizácie, pls?

 

[bblanco]

ČISTÁ MDMA HCL sklenené kryštály - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: