Pojasnimo: obstaja samo ena "vrsta" MDMA

[triptonaut123]

Če smo pošteni in se držimo teme, obstaja samo en 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA). Drugega MDMA v 100-odstotno čisti obliki resnično ni, saj ime predstavlja določeno molekulo. Lahko trdite, kar hočete, o nečistočah, ki vplivajo na učinke itd. in o tem, da je sinteza zapletena, in da se 100-odstotno čisti MDMA redko prodaja v nezakonitih krogih, vendar je to poleg točke, ki jo postavlja OP.

 

[Richardrahl]

Ali ste vključili kakršne koli hidrate itd.

 

[Richardrahl]

podrobno opisano prej v tem dokumentu, je narava večkomponentnih trdnih oblik takšna, da se soli, kokristali in hidrati precej prekrivajo (shema 2), to pa lahko povzroči težave pri razvrščanju. Glede na to so avtorji soglasni, da je treba kokristale zaradi tega in številnih drugih razlogov naravno uvrstiti v skupino soli:
-Glede na to, da je razlika med soljo in kokristalom morda le premik protona za približno 1 Å, ali obstaja kakršen koli razlog, da bi se vrsta interakcije v trdni obliki dejansko uporabljala za njeno razvrstitev? Na primer, solvat mravljinčne kisline API se lahko razvrsti kot solvat, kokristal ali sol. Vendar pa le narava interakcije med obema sestavinama pove, kako razvrstiti tak molekularni kompleks. Ali je narava te interakcije sploh pomembna za farmacevtsko znanost in klinično delovanje?
-Vprašanje "kontinuuma kokristala soli" (17), ki ga je sprožila FDA, ni bilo preučeno v zadostni meri ali globini, da bi lahko sklepali o pogostosti ali pomembnosti tega pojava. Poleg tega postane sporno, če se soli in farmacevtski kokristali združijo v eno skupino.
-Tako kot soli imajo tudi kokristali opredeljene stehiometrije in podobne lastnosti speciacije raztopin, kot so učinki skupnih komponent (podobno kot učinki skupnih ionov soli), večkratna ionizacija (API in koformer) ter asociacija (samoasociacija in kompleksacija).
-Podobno kot soli imajo kokristali produkt topnosti (Ksp) in pHmax (ki določa območje termodinamične stabilnosti kokristala). (18) Te lastnosti so izredno pomembne pri vidikih delovanja in analitičnih postopkih, ki jih bodo kokristali potrebovali (kot so raven koformerja, skupne sestavine), da se zagotovi razumno zagotovilo o njihovi varnosti in učinkovitosti.
-Na trgu že obstajajo zdravila, ki bi jih lahko uvrstili med kokristale. Kofein citrat, (19) Depakote (kokristal natrijevega valproata z valprojsko kislino), (20) in Escitalopram oksalat se tržijo kot soli, vendar bi jih lahko v skladu z našo predlagano opredelitvijo uvrstili med kokristale.
-polimorfizem v kokristalih (različni načini pakiranja z enako sestavo, npr. karbamazepin: saharin (21) (slika 3), piroksikam: 4-hidroksibenzojska kislina (11d) in hidrati kokristalov) (22) nasprotujejo ideji, da imajo kokristali enako vlogo kot pomožne snovi. Namesto tega so kokristali nove trdne oblike, ki jih je mogoče patentirati (23) in za katere je znano, da modulirajo fizikalno-kemijske lastnosti, kot je topnost v obeh smereh

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Ne jaz "karte" Med maturo A-levels (britanska različica srednje šole) sem se odločil, da opustim pouk umetnosti in se lotim kemije. V šolskih letih sem v kemiji zelo užival in sčasoma se mi je zdela boljša možnost za študij kot umetnost, ki se mi je zdela preveč abstraktna - kemija je natančna in predvidljiva, kajne? Vendar sem se v teh letih in pozneje, ko sem diplomiral iz kemije, naučil nekaj drugega: znanost ni natančna in naše razumevanje se nenehno razvija. Zdelo se mi je, da gre za neprestano prizadevanje, da bi v kvadratne luknje vstavili vedno bolj zapletene sklope okroglih zatičev.


Ob tem ni videti, da rezultati teh človeških znanstvenih prizadevanj niso osupljivi in potrebni, saj vključujejo dosežke na področju inženirstva in medicine. Gre za to, da so tudi ti dosežki nepopolni; niso vedno popolnoma razumljeni in lahko prinašajo tveganja. Tako kot ima lahko stavba, ki je prejela nagrade za strukturno in arhitekturno odličnost, neznane napake in propade leta pozneje, lahko tudi zdravilo, za katerega se izkaže, da je zelo učinkovito pri svoji ciljni indikaciji, prinese neznane stranske učinke, ki se pojavijo po pridobitvi licence.


To ozadje mi pomaga razumeti, zakaj kemija MDMA, dobro znane molekule, ki je bila prvič razvita leta 1912 in jo je leta 1914 patentiral Merck, ni natančna, še vedno ni v celoti znana in še vedno zahteva podrobne, stroge analize in nadzor.

In zakaj se človek ne raztopi preprosto zlahka v vodi. Mislim, da je ta zadnji argument tudi najmočnejši proti vašemu primeru. . Če ga ljudje ne bi raztopili v vodi itd. itd. itd. itd. tudi po večkratni re kristalizaciji v večkratnih topilih do točke, ko je MDMA začel izgledati kot čisti meth, vendar je še vedno imel težave v vodi ali oralno. ima odlično biološko razpoložljivost v razponu 60-70 %, nekako leti skozi okno, ko sem re kristaliziral MDMA, da je videti kot čisti meth. Pri meni in mnogih drugih ljudeh je bilo še vedno čudno, da se je še vedno počutil pomanjkljivo?


Pot molekule od zgodnje faze API in zdravila do komercialnega izdelka je torej iterativna. Vključuje vedno večjo raven razumevanja sinteze, morebitnih nečistoč, izomerov, kristalnih oblik in fizikalnih lastnosti - vse to je treba čim bolj nadzorovati in razumeti, saj lahko vpliva na varnost in farmakologijo zdravila.

Kemija MDMA ni samoumevna in zahteva strokovni razvoj, da bi dosegli komercialni standard, ki ga potrebujemo za zagotavljanje dostopa bolnikom in varnosti v velikem obsegu. Vendar ne smemo pričakovati, da se bomo nehali učiti o kemiji te spojine; spremembe proizvodnega postopka, obsega in sestave izdelka lahko prinesejo nove izzive in spoznanja.

Komercialna kemija MDMA: od raziskav do dostopa za bolnike

Avtor: Heather Clouting, mag. znanosti Bilten MAPS, pomlad 2020: Prenesi ta članek: Vol. 30, št. 1 Pred skoraj 20 leti, v zadnjem letniku univerze med študijem za dodiplomski študij kemije, sem mislila, da smo s sošolcema uporniki, ker smo predlagali, da bi naš organski...

maps.org

 

[Richardrahl]

Prav tako želim povedati, da ne vem sranja o tem, vendar mora biti nekaj, kar drugi ljudje razumejo bolje kot jaz. in imajo diplome, vendar iskrena resnica mislim, da pravi profesionalci, celo ljudje, ki proizvajajo 100s kilogramov, še vedno manjkajo nekaj morda nick sand ali drugi morda vedo ... ampak potem spet MAPS nima niti veliko več informacij proti meni ali drugim ...

 

[Richardrahl]

Verjemite mi, človek, to NI tako preprosto..

, ni zelo zapleten in se zlahka raztopi v vodi. Mislim, da je ta zadnji argument tudi najmočnejši proti vašemu primeru. Želodec bo razgradil katero koli obliko MDMA, ker se tako zlahka raztopi. Ima odlično biološko uporabnost v razponu od 60 do 70 %. Če vas tako skrbi polimorfizem MDMA, raztopite svoje stvari v vodi, nič več polimorfizma, samo molekule MDMA v vodi.

 

[Richardrahl]

Zagotavljam, da smo več vrst različnih mdm v vodo, dodali še več mdm, jo BOOFED, IM/IV. To je podstandardna mdma, ki jo povzročajo nečistoče, polimorfizem in podobno.

 

[triptonaut123]

Razumem, frajer, MDMA se ti ne zdi več enak, saj ga jemlješ že skoraj 40 let. Naredila je nekaj na tvojih možganih, in tudi če ne, veš preveč in čarobnosti ni več. Ljudje govorijo o tem, da je magija MDMA izginila že v 80. letih, to ni nič novega. Če 40 let jebem svojo ženo, ne bo enako kot v prvem mesecu, ni sramu to priznati. Če vzamem MDMA, občutim skoraj popoln učinek, vendar to še vedno ni isto, nekaj manjka. Za to ne krivim spojine, je popolnoma čista, le stroj (moji možgani) jo zaznava drugače. Če jo predstavim prijatelju (in to sem storil že večkrat), bo doživel izkušnjo svojega življenja. O tem bodo govorili še čez deset let in vem, da bodo, zato to počnem. Vem pa tudi, da je ta občutek zame izginil.

To bo verjetno moja zadnja objava v tej temi, saj imam občutek, da tukaj govorim v zid. Poišči mi en primer v vodi topnega zdravila, ki ima v literaturi težave s polimorfizmom. Imeli boste zelo težko delo, to vam zagotavljam. In če boste našli nekaj na apolarni strani, veste, kakšna je rešitev? Da, naredite iz njega sol. Po definiciji vsaka molekula, ki jo zaužijemo tako, da jo najprej popolnoma raztopimo v vodi, nima težav s polimorfizmom.

 

[Richardrahl]

Izguba magije" ne pojasnjuje zadeve, saj so profil nadomestnih učinkov doživeli uporabniki, ki so na novo začeli uporabljati MDMA, VKLJUČNO VIRGINCI MDMA in uporabniki s kratko zgodovino uporabe. Poleg tega številni uporabniki, ki so doživeli ta podpovprečni MDMA, nadaljujejo z izkušnjo tradicionalnega MDMA iz drugih serij izdelka brez izgube kakovosti izkušnje....

In pravim vam, MAN imam MDMA, ki je 100% videti kot steklo, da sem osebno rekristaliziral kot nobena druga 3-4 krat z Dh20, aceton in MEOH ... gre z FTIR.. dal v vodo ali vzel normalno in idk kaj naj rečem, da je imel Subpar učinek.. Prepričan sem, da obstajajo stvari, o katerih ne vemo. Ali gre za polimorf, ki vpliva na topnost in raztapljanje v tekočini ali kaj jaz in mnogi drugi nimamo pojma

Sama sem po tej seriji naletela na res dobro serijo iz MDMADOTCOM-a in tudi moje dekle. Potem sem naletel na smeti. Oba kristala sem primerjal s FTIR.

Imel sem tudi mdma iz safrola iz penta manufacturing pred serijo mdmadotcom, vendar so ljudje potrebovali 300+mg, ki se je počutilo off, vendar je minilo gcms in ni uspelo NMR.

Prav tako sem po tej stvari 300mg naletel na dobre serije... idk kaj je to, ampak sem ga očistil, tako da je videti res dobro, dal v vodo itd. In to je res res res čudno človek... veliko več, kot se zdi na prvi pogled

 

[Richardrahl]

Razumem, frajer, MDMA se ti ne zdi več enak, saj ga jemlješ že skoraj 40 let. To je naredilo nekaj na tvojih možganih, mislim, da TI tega ne razumeš

Ker sem po letu 2007 imel OBE dobre in slabe serije. In tudi v 2021/22 sem našel dobro kakovostno mdma. In slabe serije po. To je def nekaj za to. Kaj nimam pojma. In ne. Dajanje tega res čistega multi rekristalizacijskega FTIR testiranega mdma v vodo ... še vedno je imelo pomanjkljive učinke .. gre nazaj na mdmadotcom serijo, ki je bila dobra. Nazaj na junk izdelek je bil junk. Poskus mdmadotcom ponovno po poskusu junk in čakanje..

Deluje po pričakovanjih

MdmaDOTCOM serije po in nekaj drugih ni bilo pomembno, ali je bilo v vodi ali v vodi ali kaj je samo delovalo. Žalostno, da nimam več dostopa do NMR, da bi dobil boljši pogled

 

[Richardrahl]

Poiščite mi en primer vodotopnega zdravila, ki ima v literaturi težave s polimorfizmom.

Okej, naj se malo potrudim.

Posledice protiretrovirusnega zdravila Ritonavir družbe Abbott Laboratories, ki se uporablja za zdravljenje okužbe z virusom HIV in aidsa, ter težave s polimorfizmom še niso splošno znane. Svetovna farmacevtska industrija še ni na široko sprejela ukrepov za preprečevanje polimorfizma, zato je vredno zgodbo ponoviti.


Leta 1996 je podjetje Abbott dalo na trg učinkovit zaviralec proteaz Norvir®, katerega razvoj je podjetje stal več kot 200 milijonov dolarjev. Zdravilo je bilo oblikovano kot enkapsulirana raztopina etanola in vode. Poleti 1998 je bila dobava zdravila prekinjena zaradi pojava nove kristalne oblike (polimorfizma) v tovarni v ZDA in pozneje v tovarni v Italiji. Ta nova, termodinamsko stabilnejša polimorfna oblika je imela zelo drugačne fizikalne lastnosti kot prejšnji material, zato je bila družba Abbott prisiljena umakniti zdravilo iz prodaje. Nova oblika ni prestala preskusov raztapljanja in se je v kapsulah oborila. Družba je izgubila približno 250 milijonov dolarjev v prodaji in več sto milijonov dolarjev, ko je poskušala obnoviti prvotni polimorf, medtem ko zdravilo ni bilo na trgu. Brez dvoma odsotnost izdelka ni pomagala številnim bolnikom z aidsom. Zdi se, da se je zgodilo to, da je razgradni produkt, pridobljen med proizvodnjo, sprožil pojav druge kristalne oblike, drugega polimorfa.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Vpliv polimorfizma na proizvodnjo zdravil

Z znanjem o polimorfizmu v zdravilni učinkovini mora generični farmacevtski znanstvenik zasnovati formulacijo, ki bo premagala učinke polimorfizma. Visoko vodotopne spojine ne vplivajo na bioekvivalenco, saj je prvi korak pri biološki dostopnosti vsakega zdravila topnost. Edini učinek, ki bi ga polimorfizem lahko imel v primeru visoko vodotopne spojine, je v zvezi z možnostjo izdelave. Poročali so [1], da sta oblika delcev in gostota prahu

Vendar so uporabniki mdma pred vstopom v vodo zdrobili...

Vpliv polimorfizma na bioekvivalenco formulacije

Kot je bilo prikazano v primeru ritonavirja, je glavni vpliv polimorfizma v zvezi z raztapljanjem zdravila. Raztapljanje je predpogoj za bioekvivalenco, saj se mora zdravilo najprej raztopiti, preden se lahko absorbira v prebavilih [18]. Na splošno ima najbolj stabilna polimorfna oblika najnižjo topnost. Ker je bioekvivalenca relativna biološka uporabnost, je treba v primeru slabo topnih spojin polimorfizem premagati s kemijo formulacije v

Zaključek
Vpliv polimorfov zdravilnih učinkovin na razvoj generičnih farmacevtskih izdelkov se vrti okoli topnosti zdravilne učinkovine in raztapljanja zdravila. Ko je obstoj polimorfizma ugotovljen v literaturi, je treba oceniti razpoložljivo zdravilno učinkovino. Na podlagi topnosti zdravilne učinkovine se lahko razvijejo formulacije. Pri spojinah, ki imajo slabo topnost, je treba formulacijo razviti tako, da se učinek polimorfizma na

 

[Richardrahl]

Pomen topnosti za biološko uporabnost zdravil

Topnost je sposobnost topljenca, da se raztopi v topilu in tvori homogeno raztopino topljenca v topilu. Na to lastnost vplivata temperatura in tlak[17]. Tipične vodne topnosti so navedene v več farmakopejah, vključno z ameriško farmakopejo(preglednica 1).
Topnost je bistvena lastnost zdravil, saj se morajo raztopiti, da se absorbirajo skozi membrane in dosežejo mesto delovanja. Zato je topnost eden od najbolj kritičnih in pomembnih parametrov, ki vplivajo na biološko dostopnost zdravila, tj. sposobnost zdravila, da je na mestu delovanja na voljo v ustrezni koncentraciji, ne glede na farmacevtsko obliko in način dajanja.


Pomembnost parametra topnosti potrjuje biofarmacevtski klasifikacijski sistem (BCS)[24], znanstveni okvir za razvrščanje zdravilnih učinkovin na podlagi njihove vodne topnosti in črevesne prepustnosti[22,25]. BCS upošteva tri glavne dejavnike, ki določajo hitrost in obseg absorpcije zdravil iz trdnih peroralnih oblik s takojšnjim sproščanjem: (1) raztapljanje, (2) topnost in (3) črevesno prepustnost. V skladu z BCS so zdravilne učinkovine razvrščene na naslednji način:

• Razred 1: visoka topnost - visoka prepustnost
• razred 2: nizka topnost - visoka prepustnost
• Razred 3: visoka topnost - nizka prepustnost
• Razred 4: nizka topnost - nizka prepustnost
  
  
  Dejansko je bilo dokazano, da so razlike med topnostjo enega in drugega polimorfa običajno manjše od faktorja 2[34] ali redkeje od faktorja 5[35]. Tako lahko polimorf v primerjavi z izvirno spojino sicer nekoliko izboljša topnost, vendar to prednost lahko izravna dejstvo, da je tudi manj stabilen od izvirne spojine, zato izbira tega polimorfa v primerjavi z izvirno spojino morda nima nobene prednosti. Pravzaprav se metastabilne in bolj topne oblike v razmeroma kratkem času pretvorijo v termodinamsko stabilnejšo obliko. Prisotnost posebnih pomožnih snovi ali posebnih kemijskih in/ali tehnoloških postopkov lahko pospeši prehod v trdno stanje[36,37]. Ta prehod lahko poteka glede na relativno termodinamično stabilnost metastabilnih oblik ali pa ga pospeši prisotnost semen enega polimorfa v drugem, kar ima lahko pomembne posledice za klinično prakso, kot je bilo v primeru ritonavirja (glejte poseben odstavek).
  Solvati, ki jih neustrezno imenujemo tudi psevdopolimorf[38], so kristalne trdne snovi, ki v kristalni strukturi vsebujejo stehiometrične ali nestehiometrične deleže topila. Kadar je vključeno topilo voda, se solvat imenuje hidrat[27]. Na splošno je uporaba solvatov za zdravila in farmacevtske izdelke nezaželena, saj je lahko prisotnost ostankov organskih topil strupena; predpisi za vsa organska topila v izdelkih za uporabo v humani medicini določajo posebne omejitve, koliko je dovoljena dnevna izpostavljenost ostankom topila v pripravljenem pripravku.
  Topnost in hitrost raztapljanja zdravila se lahko pri različnih solvatih, zlasti hidratih, bistveno razlikujeta. Pomembni pregledi farmacevtskih solvatov in hidratov so pregledi Morrisa[39] ter Khankarija in Granta[11].
  Hidrati imajo lahko hitrejšo ali počasnejšo hitrost raztapljanja kot ustrezna brezvodna oblika, čeprav so pogosteje prvi počasnejši od drugih[40], morda zato, ker je med raztapljanjem na voljo manj mest molekule zdravila za interakcijo z vodo. Klasičen primer je anhidrat teofilina, ki se raztaplja hitreje kot njegova hidratna oblika[41,42].
  V drugih primerih se hidratna oblika hitreje raztaplja kot njena brezvodna oblika: pri eritromicinskem dihidratu je bilo na primer ugotovljeno, da se bistveno hitreje raztaplja kot monohidratna in brezvodna oblika[43,44].
  Glibenklamid je bil izoliran kot pentanolni in toluenski solvat, ti solvati pa so pokazali večjo topnost in hitrost raztapljanja kot dva neraztopljena polimorfa[45].
  Fizikalna stabilnost hidratov in brezvodnih oblik je močno odvisna od relativne vlažnosti in/ali temperature okolja[46,47,48], prehodi iz ene oblike v drugo pa se pojavijo kot posledica sprememb v pogojih shranjevanja in/ali tehnološke obdelave[37,49].
  Zlasti prehodi iz brezvodne v hidratno obliko se lahko pojavijo med raztapljanjem na meji med zdravilom in medijem ter lahko vplivajo na hitrost raztapljanja in morda na biološko uporabnost[46].

V naslednjih odstavkih je navedenih več primerov slabo topnih zdravil, pri katerih so se polimorfna vprašanja izkazala za pomembna.

5.1. Kloramfenikol palmitat

Desetletja star klasičen primer pomembnosti polimorfizma za biološko razpoložljivost je kloramfenikol palmitat, prozdravilo kloramfenikola z antibiotičnimi lastnostmi, ki je bilo razvito z namenom pridobiti derivat z bolj prijetnim okusom[64]. Kloramfenikol palmitat obstaja v treh polimorfnih oblikah[65,66,70,71], stabilni obliki A (biološko neaktivna modifikacija), metastabilni obliki B (aktivna modifikacija) in nestabilni obliki C[67], ki so bile zaradi napredka v analitičnih metodah nedavno v celoti opisane [68,69]. Polimorf A je termodinamsko stabilen, vendar je njegova absorpcija pri ljudeh bistveno manjša od absorpcije polimorfa B[72], ker se oblika B raztaplja hitreje kot oblika A in ima veliko večjo topnost[73]. Ta razlika v topnosti verjetno povzroči razliko v hitrosti hidrolize estrov in s tem razliko v peroralni absorpciji, če upoštevamo, da morajo kloramfenikolov palmitat pred absorpcijo hidrolizirati črevesne esteraze[74]. Ti rezultati so bili dokazani tudi z nizkimi serumskimi koncentracijami, ki jih je dosegel stabilni polimorf A, medtem ko je metastabilni polimorf pri dajanju enakega odmerka dosegel veliko višje serumske koncentracije[75].

5.2. Oksitetraciklin

Medtem ko je bilo iz različnih študij že vrsto let znano, da se ravni oksitetraciklina v krvi bolnikov razlikujejo glede na dobavitelja kapsul z oksitetraciklinom[77] ali da se in vitro učinkovitost raztapljanja tablet z oksitetraciklinom razlikuje glede na različne vire[78], so te razlike šele nedavno pripisali prisotnosti različnih polimorfov[76]. Tablete, pripravljene iz polimorfa oblike A, se topijo bistveno počasneje kot tablete, pripravljene iz polimorfa B: pri tabletah s polimorfom oblike A je bilo namreč v 30 minutah raztopljenih približno 55 % tablet, pri tabletah s polimorfom oblike B pa je bilo v istem času raztopljenje skoraj popolno (95 %). Koristne bi bile nadaljnje študije, v katerih bi opredelili fizikalne in kemijske lastnosti polimorfov oksitetraciklina, saj v literaturi ni novejših del.

5.3. Karbamazepin

Zelo različne polimorfne oblike karbamazepina, zdravila, ki se uporablja pri zdravljenju epilepsije in nevralgije trigemina, so bile odkrite s klasičnimi metodami kristalizacije in v celoti karakterizirane s fizikalno-kemijskega vidika[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. Pred kratkim je strategija načrtovanja kristalnega inženirstva omogočila supramolekularno sintezo 13 novih kristalnih faz karbamazepina[90].
Čeprav so različne študije pokazale, da imata brezvodna in dihidratna oblika karbamazepina pri ljudeh podobno farmakokinetiko[92], druga pa je pokazala, da med generičnim in inovativnim karbamazepinom ni razlik v biološki uporabnosti[93], so poročali o več kliničnih neuspehih s karbamazepinom[94,95]. Zlasti je bilo opaženih več težav s tabletami generičnega karbamazepina, ki so bile odpoklicane zaradi kliničnih napak in sprememb pri raztapljanju[96]. Domnevali so, da so bile razlike v kliničnih parametrih in nereproduktibilno klinično obnašanje znotraj različnih serij in dobaviteljev generičnih tablet karbamazepina posledica vpijanja vlage med skladiščenjem. Znano je, da se brezvodni karbamazepin v 1 uri pretvori v dihidrat, če je brezvodna oblika suspendirana v vodi[91]. Nedavno je bilo potrjeno, da je začetna hitrost raztapljanja karbamazepina v zaporedju oblika III > oblika I > dihidrat, medtem ko je zaporedje vrednosti AUC naslednje: oblika I > oblika III > dihidrat. To neskladje je mogoče pripisati hitri pretvorbi iz oblike III v dihidrat v tekočinah prebavil[97].

5.4. Ritonavir

Pri ritonavirju, protiretrovirusnem zdravilu iz skupine zaviralcev proteaz, ki se uporablja za zdravljenje okužb s HIV-1, je bil ugotovljen polimorfizem, ki močno vpliva na topnost in hitrost raztapljanja. Prvotno je bila opisana le ena oblika, ki je bila oblikovana kot mehke gelske kapsule, ki so vsebovale molekulo raztopine etanola in vode. Dve leti po uvedbi izdelka na trg je več serij neuspešno izpolnjevalo specifikacije za raztapljanje. Odkrita je bila nova termodinamsko stabilna oblika II, vendar se je ta oblika oborila iz raztopine in je imela ~ 50 % manjšo lastno topnost kot referenčna oblika. To je proizvajalca nazadnje prisililo, da je prvotno formulacijo umaknil s trga[36] in jo preoblikoval v oljni nosilec.
Z uporabo tehnik spektroskopije in mikroskopije v trdnem stanju, vključno s spektroskopijo NMR v trdnem stanju, bližnjo infrardečo spektroskopijo, rentgensko difrakcijo v prahu in rentgenskim monokristalom, je bilo ugotovljeno, da ritonavir kaže konformacijski polimorfizem z dvema edinstvenima kristalnima mrežama, ki imata bistveno različne lastnosti topnosti[98]. Poleg tega je bilo s pregledom HT ugotovljenih skupno pet oblik, dve dobro znani in tri neznane oblike[60].

5.5. Atorvastatin kalcij

Atorvastatin kalcij je zaviralec 3-hidroksi-3-metilglutarilkoencim A (HMG-CoA) reduktaze z močno sposobnostjo zniževanja holesterola v krvi. Atorvastatin, najbolj priljubljena molekula med statini, je razvila in tržila družba Pfizer pod trgovskim imenom Lipitor®[121] in je bil do izteka patenta leta 2011 najbolj prodajano zdravilo v ZDA. Atorvastatin je nestabilen in hidroksikislinska oblika (HF) se pretvori v laktonsko obliko (LF), ki je 15-krat manj topna od hidroksikislinske oblike[103,104]. Ta nestabilnost kalcijevega atorvastatina, ki povzroča slabo topnost (0,1 mg/ml), je glavni vzrok za nizko biološko uporabnost zdravila po peroralnem dajanju: absolutna biološka uporabnost ATC je le 14 %[105].
Patentiranih je bilo vsaj 60 polimorfnih oblik/raztopin/hidratov[99,100,101], več farmacevtskih podjetij pa razvija ali je razvilo generične oblike zdravil na podlagi različnih polimorfov atorvastatin kalcija.
Zaradi izteka patenta več podjetij proizvaja zdravilno učinkovino (API) atorvastatin kalcij, ki je na trgu na voljo kot stabilni kristalni polimorf I ali amorfna oblika. Nič nenavadnega ni bilo preverjanje prisotnosti polimorfnih nečistoč v atorvastatin kalciju (API), ki se trži, s posledicami na biološko uporabnost in stabilnost zdravila[102].

5.6. Aksitinib

Aksitinib je inhibitor tirozin kinaze endotelijskega rastnega dejavnika, ki prekine tumorsko angiogenezo in tako prepreči rast rakavih celic. Zaradi njegove močne molekularne prožnosti je bilo odkritih 60 solvatov, polimorfov solvatov in pet brezvodnih oblik[106,107,108,109]. Komercialna formulacija pod trgovskim imenom Inlyta® vsebuje stabilno brezvodno obliko. Nenavadno je, da običajne metode kristalizacije niso pripeljale do odkritja tega najstabilnejšega polimorfa, temveč je bil pridobljen z neobičajno metodo suspenzij solvatov pri visoki temperaturi. Razumevanje poti desolvatacije je bilo ključnega pomena za pridobitev najstabilnejšega polimorfa aksitiniba[107].

5.7. Fenilbutazon

Fenilbutazon je močno protirevmatično zdravilo, ki obstaja v različnih polimorfnih[110,111,112] in solvatnih oblikah[113]. Med dvema različnima polimorfnima oblikama so izpostavili različne topnosti, hitrosti raztapljanja in peroralno absorpcijo[114].

5.8. Rifaksimin

Rifaksimin je sintetični derivat rifamicina z zelo nizko absorpcijo v prebavilih, ki pa kljub temu izkazuje širok spekter antibakterijskega delovanja[115,116,117]. V skladu z Evropsko farmakopejo rifaksimin kaže kristalni polimorfizem[118] in opisanih je bilo več polimorfov (α, β, γ, δ, ε)[119]. Termodinamsko najbolj stabilna oblika, polimorf α, je tista, ki se uporablja v komercialne namene. Študije in vitro kažejo različne hitrosti raztapljanja in topnosti teh polimorfov, raziskave in vivo na psih pa so pokazale različne farmakokinetične vzorce, pri čemer imata polimorfa δ in γ najvišjo sistemsko biološko uporabnost[119]. Blandizzi in drugi[120] so primerjali eno generično obliko rifaksimina z izdelkom blagovne znamke (slednji je vseboval samo polimorf-α) in ugotovili, da je bila večina parametrov PK, kot so najvišja dosežena koncentracija v plazmi (Cmax), površina pod krivuljo časa koncentracije (AUC) in kumulativno izločanje urina, po dajanju generičnega rifaksimina znatno višja. Rentgenska analiza moči difrakcije generične formulacije je pokazala prisotnost rifaksimina-α in amorfnega rifaksimina, kar bi lahko prispevalo k večji sistemski biološki uporabnosti generične formulacije.


Za odobritev novega zdravila je v smernicah o zdravilnih snoveh ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) navedeno, da je treba za odkrivanje polimorfov, hidratov in amorfnih oblik zdravilne snovi uporabiti "ustrezne" analitične postopke, poudarjen pa je tudi pomen nadzora nad kristalno obliko zdravilne snovi v različnih fazah razvoja zdravila[122].
Sodobne tehnike, kot sta ss-NMR in NIR, lahko identificirajo polimorfne oblike v farmacevtskih oblikah (v okviru omejitev) in naj bi pomagale izboljšati mehanistično razumevanje polimorfov v prihodnjih študijah[123]. Hitre in lahko uporabne tehnike, kot je DSC, lahko zelo hitro in natančno določijo topnost različnih polimorfov[124]. Izbira kristalnih oblik z izboljšano topnostjo in biološko razpoložljivostjo je mogoča, če se uporabijo ustrezne strategije za zagotavljanje stabilnosti zdravila v celotnem obdobju uporabnosti zdravila. Vrednotenje kristalnih prehodov z ustreznimi analitičnimi tehnologijami služi za napovedovanje neželenih pretvorb med rokom uporabnosti zdravila.

 

[Richardrahl]

Raztapljanje in topnost sta predpogoj za bioekvivalenco, saj se mora zdravilo najprej raztopiti, preden se lahko absorbira v prebavilih, tako da se lahko strinjamo, okej, okej. In če mdma zdrobimo v droben delček in naredimo vodo Molly ali karkoli drugega, bi moralo vse v triu delovati/ biti enako, vendar...


Kristalni hidrati so farmacevtsko pomembna vrsta kristalne oblike. Ocenjuje se, da lahko tretjina aktivnih farmacevtskih snovi tvori hidrat.27 Dodajanje molekul vode v kristalno mrežo spremeni fizikalno strukturo in lastnosti zdravilne snovi, vključno s spremembami dimenzij, oblike, simetrije in enotske celice.28 Te spremembe povzročijo razlike v farmacevtskih lastnostih, kot sta topnost in kemijska stabilnost.28 Spremembe fizikalne strukture in lastnosti, do katerih pride pri nastanku hidrata, je treba upoštevati pri modelu za napovedovanje topnosti; vendar večina metod za ocenjevanje topnosti predpostavlja najbolj stabilno brezvodno kristalno obliko ali pa ne obravnava vpliva različnih kristalnih oblik, vključno s hidrati. To je lahko problematično, če upoštevamo, da se je izkazalo, da je meta-stabilna brezvodna oblika 2x, 3x in celo 22x bolj topna kot njen hidrat.29-30 Zato bi bilo teoretično pričakovati, da bodo ocene topnosti v vodi, ki temeljijo samo na brezvodni kristalni obliki, pretirano napovedovale topnost zdravila, ki v vodi tvori stabilnejši hidrat.

Za napovedovanje razmerja topnosti polimorfov je bil razvit teoretični model.31 Vendar pa ni modelov, ki bi upoštevali dodatne energije, prisotne pri hidratih, in kako bi te energije vplivale na splošno topnost. Zato je cilj te študije opisati matematični model, ki temelji na razširitvi enačbe idealne topnosti in smiselno ocenjuje topnost hidrata. Ta model preučuje koncept upoštevanja dehidracijske energije hidratiziranega topljenca poleg energije taljenja brezvodne snovi. Ta model bo omogočil oceno razlik v topnosti, ki lahko obstajajo med hidrati in brezvodnimi oblikami zdravil.

 

[Mdp2p]

Edina Mdma, ki obstaja, je tista na fotografiji, ki jo bom pokazal (imam jih več), vse ostale so nečistoče

Imam srečo, da sva prijatelja, čeprav naju od umetnika, ki sintetizira najboljšo Mdma na svetu, loči na tisoče in tisoče kilometrov

 

[Richardrahl]

Vidim 2 ali 3 različne strukture kristalov teh kristalov, ki imajo po mojih izkušnjah lahko globoke učinke....

Osebno bi moral videti, kaj je bolj videti zgornji del je videti enakomeren in 1 vrsta ali oblika mdma, drugi pa je videti kot vrsta 2 ali 3. zgornja polovica je videti bolj enakomerna kot spodnja polovica. to je tisto, kar imam v mislih

 

[Mdp2p]

Uživajte v spektaklu največjega kristala na svetu (28 g )

 

[Mr Good Cat]

Ali je led v obliki ledu?

 

[AKWA]

Gre za geometrijsko čudo narave. Nepopolno popoln v vseh pogledih.

 

[Mdp2p]

Outcast bi bilo sanjsko sintetizirati mdma... vendar sem imel zelo, zelo slabo izkušnjo z glicidatopmk (carina) in iz strahu nisem več vztrajal

Lahko bi sintetiziral MDMA enake kakovosti, ker mi je prijatelj dal navodilo, ki sem ga shranil v pdf. Morda ne bi mogel narediti tako velikanskega kristala, ker potrebuješ veliko znanja o rekristalizaciji, da narediš takšno pošast kristala

Imam tolažbo, da prijateljujem z najboljšim sintetizatorjem mdma na svetu, čeprav je od mene oddaljen na tisoče kilometrov

 

[Mr Good Cat]

Ali ste uporabili prenasičeno vodno raztopino MDMA HCl? Do katere temperature ste jo segreli?

 

[Mdp2p]

njegove lastne besede:


Rekristalizacija je potekala pri 80 °C

orjaški kristal je zrasel iz začetne raztopine proste baze + 33 % hcl

z dodatnim dodatkom H2O

ni bil segrevan

 

[Mr Good Cat]

Zanimivo. Verjetno sem kaj spregledal v vaši znanstveni razpravi. Ali mi lahko pošljete povezavo do te metode kristalizacije, pls?

 

[bblanco]

Stekleni kristali PURE MDMA HCL - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: