Амфетамин

[HEISENBERG]

Обща информация

Амфетаминът (известен също като алфа-метилфенетиламин, амфетамин и спийд) е класическо стимулиращо вещество от класа на фенетиламините. Той е изходното съединение на заместените амфетамини - разнообразна група, която включва метамфетамин, MDMA, катинон и бупропион. Механизмът на действие включва стимулиране на освобождаването на невротрансмитерите допамин и норепинефрин.

Амфетаминът, вещество, открито преди повече от 100 години, е един от най-ограничено контролираните наркотици. Преди това то е било използвано за голямо разнообразие от състояния и това се е променило до този момент, когато употребата му е силно ограничена. Амфетаминът, с химическа формула алфа-метилфенетиламин, е открит през 1910 г. и за първи път е синтезиран през 1927 г. След като е доказано, че намалява наркотичната анестезия и предизвиква възбуда и безсъние, рацемичната смес на амфетамина е регистрирана от Smith, Kline and French през 1935 г. Структурата на амфетамина представя един хирален център и съществува под формата на декстро- и левоизомери. Първият продукт на Smith, Kline and French е одобрен от FDA през 1976 г.

През 30-те години на миналия век се продава без рецепта под името "Бензедрин" като деконгестант. Започва да се използва широко за лечение на редица заболявания като алкохолен махмурлук, нарколепсия, депресия и затлъстяване. По време на Втората световна война амфетаминът е използван за насърчаване на будността на войниците. Тази употреба води до голямо свръхпроизводство на амфетамин и всички излишъци след края на войната се озовават на черния пазар, което води до началото на злоупотребата. Поради проблемите с пристрастяването и злоупотребата с него, в крайна сметка той е включен в списъка на контролираните вещества в "Конвенцията на ООН за психотропните вещества" от 1971 г.

Понастоящем амфетаминът е предимно лекарство, отпускано по лекарско предписание, което се използва за лечение на синдрома на дефицит на вниманието и хиперактивност (СДВХ), нарколепсия и затлъстяване. Освен това се наблюдава широка незаконна употреба като средство за повишаване на работоспособността и вещество за развлечение.

Физични свойства

• Формула C9H13N
• Моларна маса 135,210 g/mol
• Плътност 0,936 g/cm3 при 25 °C
• Точка на топене 11,3 °C (52,3 °F)
• Температура на кипене 200-203 °C (397 °F) при 760 mmHg

Химични свойства

Свободната основа на амфетамина е безцветна летлива маслена течност с характерна "рибена" миризма и остър, изгарящ вкус, слабо разтворима във вода, лесно разтворима в органични разтворители, температура на кипене 200-203 °C.

Амфетаминът е метилов хомолог на невротрансмитера за бозайници фенетиламин с химична формула C9H13N. Въглеродният атом, съседен на първичния амин, е стереогенен център и амфетаминът се състои от рацемична смес от два енантиомера в съотношение 1:1. Тази рацемична смес може да бъде разделена на оптичните си изомери: левоамфетамин и декстроамфетамин (l- и d-изомери). Често приготвяните твърди соли на амфетамина включват амфетаминов хидрохлорид, фосфат, сулфат. Декстроамфетамин сулфатът е най-често срещаната енантиочиста сол. Амфетаминът е и изходно съединение на собствен структурен клас, който включва редица психоактивни производни.

Начини на синтез

Съществува списък на най-популярните начини за синтез на амфетамин. Всички те имат своите предимства и недостатъци. Най-популярният неселективен синтез е P2NP редукцията, която може да се извърши с алуминиева(Al) амалгама. Възможно е също така редуциране чрез NaBH4, LAH или газообразен водород с катализатор (PtO2 или Pd/C) и свръхналягане. P2NP може да се синтезира чрез проста кондензация на нитроетан с бензалдехид.

Един от най-разпространените методи за тайно производство на амфетамин е реакцията на Льокарт, която се състои в кондензация на фенилацетон (фенил-2-пропанон, P2P) с формамид или амониев мравчен апарат в присъствие на мравчена киселина и последваща киселинна хидролиза на получения N-формиламфетамин.

Мфетаминът може да се получи и чрез редукционно аминиране на фенилацетон (P2P ) в присъствието на метален катализатор. Реакцията протича с образуването на междинен имин. Примери за реакция са: Хетерогенна каталитична редукция на фенилацетон с амоняк. Катализаторът може да бъде паладий върху въглерод, платинов оксид или никел на Раней. Възстановяване с алуминиеви, цинкови или магнезиеви амалгами.

Ако е необходимо, стереоизомерите на амфетамина декстроамфетамин и левоамфетамин могат да бъдат отделени с помощта на винена киселина. Освен това е публикуван метод за стереоселективен синтез на декстроамфетамин, който се състои в редуктивно аминиране на фенилацетон с S-α-метилбензиламин. Полученият иман се редуцира с Pd/C или никел на Раней и се рекристализира като хидрохлорид. След това N-бензиловата група се хидрогенизира в присъствието на паладий върху дървени въглища, за да се образува декстроамфетамин с висока оптична чистота.

Анализ и пречистване

При всеки начин на синтез на амфетамин се използват токсични и опасни вещества. Съществуват два метода за пречистване на амфетамина: "Измиване на продукта" и по-усъвършенстван метод "Киселинно-основна екстракция".

Промиването на продукта е съществена и крайна част от почти всеки синтез. Понякога се повтаря няколко пъти. Методът е достъпен за всеки, не изисква умения, може значително да подобри качеството на продукта и представянето му. Методът е идеален за малки количества. Промиването е показано за остатъци от P2NP, основи, киселини и т.н. Измиването няма да отстрани замърсители (парацетамол, кофеин и др.) и живачни соли.

Най-достъпно и следователно по-лесно е промиването на амфетамина с изопропилов алкохол (IPA). По-труден за използване е безводният ацетон. IPA не съдържа вода и следователно не разтваря амфетаминовата сол. Ключът към успеха на процеса е липсата на вода. Тя е необходима за избягване на разтварянето на амф със замърсители, защото те ще бъдат изхвърлени.

Киселинно-основната екстракция (КОЕ), като метод за пречистване, ви позволява да получите висококачествено лекарство. Методът е добър поради използването на наличните реактиви, инструменти и уреди.

Амфетаминът се реже недопустимо често от кофеин, нишесте, ноотропни вещества като цинаризин и пирацетам, a-PVP, метамфетамин и други стимуланти и фармакологични вещества. Съществуват няколко метода за проверка на вашия амфетамин. Най-популярният и най-лесният начин са реактивите за изследване на наркотици. Можете да прочетете за другите методи в Протокола за оценка на амфетамин.

Има снимки на различни проби амфетамин след тестове с реактиви

Ефекти и дозировка

Субективните ефекти включват стимулация, повишаване на фокуса, повишаване на мотивацията, повишено либидо, потискане на апетита и еуфория. Обикновено се приема перорално, но може да се инсуфлира, инжектира или прилага ректално. По-ниските дози са склонни да повишат фокуса и продуктивността, докато по-високите дози са склонни да повишат общителността, сексуалното желание и еуфорията.

Амфетаминът има висок потенциал за злоупотреба. Хроничната употреба (т.е. високи дози, многократно прилагане) е свързана с натрапчиво предозиране, нарастващ толеранс и психологическа зависимост. Освен това злоупотребата е свързана с редица здравословни състояния, особено със сърдечносъдови проблеми като високо кръвно налягане и повишен риск от инсулт. Силно препоръчително е да се използват практики за намаляване на вредите, ако се използва това вещество.

[SPOILER=Физически ефекти]

Стимулация - Съобщава се, че амфетаминът е много енергичен и стимулиращ. Той може да насърчи физическите дейности, като например танцуване, общуване, тичане или почистване. Специфичният стил на стимулация, който амфетаминът предизвиква, може да бъде описан като принудителен. Това означава, че при по-високи дози става трудно или невъзможно да се задържите неподвижни. Появяват се стискане на челюстта, неволни телесни потрепвания и вибрации, което води до силно треперене на цялото тяло, нестабилност на ръцете и обща загуба на фин двигателен контрол. Това се заменя с лека умора и общо изтощение по време на компенсирането на преживяването.

• Спонтанни телесни усещания - "телесното опиянение" от амфетамина може да се опише като умерено еуфорично усещане за изтръпване, което обхваща цялото тяло. Това усещане поддържа постоянно присъствие, което постоянно се повишава с настъпването и достига своя предел след достигане на пика.

• Физическа еуфория

• Необичайно сърцебиене

• Повишена сърдечна честота

• Повишено кръвно налягане - С около 30 mmHg систолично и 20 mmHg диастолично, от наивни потребители, приемащи 40 mg d-AMP.

• Потискане на апетита

• Бронходилатация

• Дехидратация

• Сухота в устата

• Често уриниране

• Затруднено уриниране

• Повишена телесна температура

• Повишено изпотяване

• Мания - Амфетаминът може да предизвика мания при генетично предразположени индивиди, като например тези, които са в спектъра на биполярното разстройство или шизофренията. По-високите дози и лишаването от сън изглежда увеличават риска.

• Гадене - Това може да бъде намалено чрез хранене преди дозиране и по време на опита.

• Разширяване на зеницата - Този ефект се наблюдава само при обичайни до високи дози и е по-изразен при слизане от леглото.

• Рефлекторен синкоп

• Повишаване на издръжливостта

• Скърцане със зъби - Скърцане със зъби може да е налице при по-високи дози. То обаче е по-малко интензивно от това на MDMA.

• Временна еректилна дисфункция

• Вазоконстрикция - Употребата на амфетамини води до свиване на кръвоносните съдове, в резултат на което до някои части на тялото не достига достатъчно кръв. Това може да предизвика усещане за изтръпване или болка, усещане за студ, изтръпване, бледност или промяна в цвета на кожата, особено в пръстите на ръцете и краката.

[/SPOILER]

[SPOILER=Визуален ефект]

• Визуалните ефекти на амфетамина са непостоянни и се проявяват само леко забележимо при по-високи дози. Те са донякъде сравними с делириумните визуални ефекти и се проявяват по-лесно в по-тъмни области.

[/SPOILER]

[SPOILER=Диструкции]

• Унасяне - Този ефект обикновено е едва доловим и едва забележим и се проявява само при по-високи дози или в комбинация с канабис. Обикновено той се състои от дрифтинг на 1-2 ниво.

• Промяна на яркостта - Амфетаминът може да накара пространствата да изглеждат по-светли в резултат на ефекта си на разширяване на зениците.
• Проследяване - Този ефект е незабележим при ниски дози. Той е най-изразен при по-големи дози и особено когато някой се лиши от сън, което от друга страна може лесно да бъде провокирано от други ефекти на тази субстанция. Трансформации - Този ефект се проявява много рядко и обикновено само когато употребяващият е приел високи дози, слиза надолу или е бил буден за необичайно дълъг период от време. Обикновено те са много леки, когато се появят.

[/SPOILER]

[SPOILER=Халюцинаторни състояния]

• Трансформации - Този ефект се проявява много рядко и обикновено само когато потребителят е приел високи дози, припада или е бил буден за необичайно дълъг период от време. Обикновено те са много леки, когато се появят.

• Геометрия - Този ефект се съобщава от някои употребяващи амфетамин и сродни вещества, обикновено при по-тежки дози, когато човек се опитва да заспи. Той може да бъде описан в своите разновидности като опростен, алгоритмичен, синтетичен, слабо осветен, многоцветен, лъскав, с остри ръбове, увеличен, гладък, ъглов, потапящ и прогресивен. Обикновено се появява на ниво 3, но може да прогресира до 4 и 5, когато се комбинира с вещества като канабис или DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Когнитивни ефекти]

• Подобряване на анализа
• Когнитивна еуфория
• Компулсивно предозиране
• Надуване на егото
• Потискане на емоциите - Този ефект обикновено е най-интензивен при леки и обичайни дози и по-често се съобщава за медицинска употреба, а не за развлекателна.
• Повишаване на фокуса - Този ефект е най-ефективен при ниски до умерени дози, тъй като всяка по-висока обикновено влошава концентрацията.
• Повишено либидо - Въпреки че употребата на амфетамини може да предизвика усещане за сексуално подобрение, свиването на кръвоносните съдове може да затрудни получаването или поддържането на ерекция.
• Повишена оценка на музиката
• Раздразнителност - Това е по-вероятно да се появи при по-високи дози.
• Подобряване на паметта
• Повишаване на мотивацията
• Психоза - Този ефект се проявява само при предразположени индивиди или след хронична, високочестотна употреба, или поради лишаване от сън.
• Потискане на внушаемостта
• Ускоряване на мисленето
• Организация на мисълта
• Изкривяване на времето - Това може да се опише като усещане за ускоряване на времето и преминаването му много по-бързо, отколкото обикновено в трезво състояние.
• Събуждане

[/SPOILER]

[SPOILER=Последствени ефекти]

Ефектите, които настъпват по време на отместването на стимулантното преживяване, обикновено се усещат негативно и неприятно в сравнение с ефектите, настъпили по време на неговия пик. Това често се нарича "comedown" и настъпва поради изчерпване на невротрансмитерите. Ефектите от него обикновено включват: 1:

• Тревожност - При някои потребители тревожността може да достигне сериозни нива по време на "comedown".
• Потискане на апетита
• Когнитивна умора
• Депресия
• Повишена сърдечна честота - Докато концентрацията на амфетамин в кръвта и повечето субективни ефекти са най-високи около 3 часа след приема, сърдечната честота достига своя пик много по-късно - 10 часа след приема.
• Раздразнителност
• Потискане на мотивацията
• Неспокойни крака
• Парализа на съня - Някои потребители отбелязват парализа на съня след употреба на амфетамин.
• Потискане на сънищата
• Забавяне на мисълта
• Събуждане - Безсънието след многократна серия от дози амфетамин може да продължи повече от едно денонощие при някои потребители.
• Потискане на мотивацията - Преживяванията могат да варират от лека демотивация до крайни състояния на незаинтересованост. Този ефект е по-изразен при обичайните и тежки дози.

[/SPOILER]

Фармакология

Амфетаминът упражнява поведенческите си ефекти чрез повишаване на сигналната активност на невротрансмитерите норепинефрин и допамин в пътищата на възнаграждението и изпълнителните функции на мозъка. Подсилващите и мотивационните ефекти на амфетамина се дължат най-вече на засилената допаминергична активност в мезолимбичния път.

Еуфоричните и локомоторно-стимулиращите ефекти на амфетамина зависят от степента и скоростта, с която той увеличава синаптичните концентрации на допамин и норепинефрин в стриатума.

Той е мощен пълен агонист на рецептора 1, свързан със следовите амини (TAAR1), и взаимодейства с везикуларния моноаминов транспортер 2 (VMAT2). Комбинираното действие върху TAAR1 и VMAT2 води до повишаване на концентрациите на допамин и норепинефрин в синапсите, което стимулира невронната активност.

Декстроамфетаминът е по-мощен агонист на TAAR1 от левоамфетамина. Следователно декстроамфетаминът предизвиква по-голяма стимулация на ЦНС от левоамфетамина, приблизително три до четири пъти по-голяма, но левоамфетаминът има малко по-силни сърдечносъдови и периферни ефекти.

Точната бионаличност на амфетамина не е известна, но се смята, че тя е над 75% при прием през устата и по-висока при инжекционно или интраназално приложение. Абсорбцията и екскрецията му може да зависят от рН. Тъй като той е слаба основа, следователно колкото по-основна е средата, толкова по-голяма част от лекарството се намира в липидоразтворима форма и абсорбцията през богати на липиди клетъчни мембрани е силно благоприятна. Пиковият отговор на амфетамина настъпва 1-3 часа след перорално приложение и приблизително 15 минути след инжектиране. Пълната абсорбция на амфетамин обикновено се извършва след 4-6 часа. Основната форма се абсорбира по-лесно в червата и се отстранява по-трудно от бъбреците, което потенциално увеличава полуживота му. Той се отстранява от бъбреците чрез екскреция и малко количество се отстранява от чернодробните ензими.

Данни за нелегалния пазар

Глобално предлагане на стимуланти от амфетаминов тип (САТ)

През 2020 г. е конфискувано рекордно количество от над 525 тона САР, което представлява 15-процентно увеличение спрямо година 1 и продължава възходящата тенденция, наблюдавана през периода 2010-2020 г. Иззетите количества метамфетамин са нараснали пет пъти за този 10-годишен период, иззетите количества амфетамин са се увеличили почти четири пъти,аиззетите количества "екстази" - повече от три пъти.

Употребата на амфетамини продължава да нараства, но има признаци за намаляване на търсенето на лечение през 2020 г. Предимно въз основа на самооценка на отговорите на проучвания сред общото население се смята, че общо 34 милиона души на възраст между 15 и 64 години, или 0,7 % от световното население, са употребявали амфетамини през изминалата година, а 20 милиона (0,4 %) са употребявали вещества от типа "екстази". Някои от тези употребяващи са използвали и двата вида вещества. Двата най-често употребявани вида амфетамини са амфетамин и метамфетамин.

Оценката за употребата на амфетамини в световен мащаб е подобна и през 2010 г. - 33 милиона души, употребили през изминалата година, или 0,7 % от населението на възраст 15-64 години. Тези оценки обаче трябва да се тълкуват предпазливо поради липсата на данни от основните държави потребители в Азия, където други пазарни показатели, като конфискации и цени, сочат разширяване на пазара през последното десетилетие. Качествената информация, базирана на възприятията за тенденциите, докладвани от национални експерти на ЮНОДК, показва продължаващо нарастване както по отношение на употребата на амфетамини, така и на броя на хората, лекуващи се от амфетамини през последното десетилетие. Данните за 2020 г. обаче показват, че тази тенденция на нарастване е спряла и че броят на хората, лекуващи се от амфетамини, може да е намалял, което съответства на цялостното намаляване на лечението в резултат на пандемията COVID-19. e Тенденциите, изведени въз основа на такава качествена информация, са в съответствие с наличните показатели за предлагането, като цени и конфискации, които показват продължаващо разширяване на пазара на амфетамини в световен мащаб. Качествената информация от този тип страда от методологически ограничения, но има предимство, тъй като взема предвид малки по мащаб проучвания и експертни наблюдения по отношение на държави, в които не се провеждат редовни проучвания на употребата на наркотици. Качествената информация за тенденциите в употребата на "екстази" беше докладвана в различни категории от държавите преди въвеждането от страна на ЮНОДК на новия инструмент за събиране на данни (актуализирания въпросник за годишни доклади, който влезе в употреба през 2020 г.), поради което качествените доклади за тенденциите в употребата на "екстази" са ограничени до периода 2019-2020 г. Тези доклади предполагат умерено увеличение в световен мащаб. В същото време проучванията от държави, в които "екстази" се употребява в развлекателни условия, показват, че употребата на "екстази" е намаляла повече от всеки друг наркотик по време на пандемията в тези държави. Анализът на отпадъчните води, макар и с ограничен географски обхват до Европа, Северна Америка и някои части на Азия и Океания, също показва, че употребата на "екстази" е намаляла между 2019 и 2020 г. повече, отколкото употребата на амфетамини. В по-голямата част от анализираните места са установени повишени равнища на потребление на MDMA, докато в малка част от тези места е установена повишена употреба на амфетамини и намалена употреба на метамфетамини. Ранните данни от анализа на отпадъчните води от 2021 г. сочат цялостно увеличение на потреблението на амфетамини в по-голямата част от местата, наблюдавани от групата за анализ на отпадъчни води CORe, повечето от които са в Европа, между 2020 и 2021 г.; увеличение и намаление на потреблението на метамфетамини в приблизително същия брой места; и непрекъснато намаление на потреблението на MDMA в голяма част от местата.

 

[Doktor Faust]

Амфетамин

ПРОЕКТ

Коментари, допълнения и предложени корекции относно процедурите за синтез на амфетамин и свързаните с тях въпроси

Този документ е проект и представя преглед на общите синтетични процедури за получаване на амфетамин и неговите аналози, главно в големи мащаби.

Документът е изготвен като допълнение и корекция към настоящата статия за амфетамина, главно към раздела за синтетичните процедури. Включени са различни коментари, допълнения и предложени корекции.

Различни представяния на енантиомерите на амфетамина

Фиг. 1 Основно представяне на два енантиомера, (+) S и (-) R


View attachment FOknWcvPsy.jpg

Фиг. 2. Изображение на (+) S амфетамин, само геометрия (png, прозрачен фон, 600 dpi)

Фиг. 3. Изображение на (+) S амфетамин, само геометрия (png, прозрачен фон, ~500 dpi, различно изобразяване)

Фигура 4. Изображение на (+) S амфетамин, геометрия и приблизителен обем, полупрозрачно

Въведение

Въпреки че съществуват множество методи за синтез на амфетамин и негови аналози в малък, лабораторен мащаб (обикновено < 1 g), само няколко процедури са подходящи за многограмови и килограмови количества. За тази цел трябва да се вземат предвид много фактори, включително икономическата ефективност, наличността на оборудване и химикали, потенциалните опасности (напр. рискове от експлозия, пожар, вредни странични продукти, необходими мерки за лична защита), броят и сложността на реакционните етапи, размерът на партидите, общото време, необходимо за производството на необходимите количества, и други.

Разглежданото тук оборудване включва различни реакторни колби с обем до 20 L, стоманени съдове за хидрогениране под ниско налягане с подобна вместимост, механични и магнитни бъркалки с голям обем, подходящи нагревателни системи, стандартни лабораторни стъклени и пластмасови съдове и др. Не е разглеждано производствено оборудване в промишлен мащаб (по-специално метални реакторни съдове).

Химичните прекурсори, необходими за синтезите, се ограничават до фенилацетон (BMK) или неговите заместени аналози, както и бензалдехид и неговите производни. Задълбочените многоетапни синтези на необходимите прекурсори могат да бъдат описани в отделен документ.

Внимателният преглед на публикуваната научна литература (статии, патенти, доклади и др.), както и богатият опит от първа ръка, свеждат наличната методология до четири общи процедури, както е показано на схема 1. (С изключение на директното редукционно алкилиране на BMK, процедурите съответстват на реакциите, споменати накратко в настоящата статия за амфетамина).

Документът се състои от пет кратки глави. Четири от тях съответстват на реакционните процедури, обозначени като A, B, C и D в схема 1, докато глава E представлява процедура за разделяне на два енантиомера на амфетамина: (+)S и (-)R.

След всяка глава са дадени съответните препратки, главно към конкретните примери. Всяка препратка може да бъде изтеглена безплатно и анонимно от предоставените преки връзки за изтегляне.

Схема 1. Общи практически методи, A-D, за синтез на амфетамин и някои от неговите аналози

Препратки за въведение

(Общи справочници по органична химия, синтез и фармакология)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. изд. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Изтегляне от Library Genesis, https://libgen.is/ (и други домейни, ако има такива) и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсете в сайта, като използвате ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Изтеглете от: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (версия: pdf с текст) или:

https://libgen.is/ (и други домейни на Library Genesis, ако има такива), както и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсене с помощта на ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work (Изчерпателен справочник по органичен синтез) - второ издание - 2014 г. Главен редактор: проф: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Изтегляне от https://libgen.is/ (и други домейни на Library Genesis, ако има такива) и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсете в сайта, като използвате ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Главни редактори: проф: Barry M. Trost и Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Изтегляне от : https://libgen.is/ (и други домейни, ако има такива) и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсене в сайта с помощта на текста "Изчерпателен органичен синтез Trost", pdf версия, всеки том е отделен файл.

5. The Pharmacological Basis of Therapeutcs (Фармакологични основи на терапията) на Goodman&Gilman, 14-то издание. Редактори: проф: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Изтегляне от: https://libgen.is/ (и други домейни, ако има такива) и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсете в сайта, като използвате ISBN 978-1-26-425808-6

Глава А.



Обща двуетапна процедура за получаване на

различни амфетамини чрез редукция на арил-нитроалкени

Арил-нитроалкените се получават лесно чрез кондензиране на ароматни алдехиди с алифатни нитроалкани (нитрометан, нитроетан и др.). Кондензацията е двуетапен процес, който включва нитроалдолова реакция (реакция на Хенри)1 , последвана от спонтанна дехидратация. Впоследствие пълната редукция на арил-нитроалканите (както на нитрогрупата, така и на двойната връзка) осигурява съответния първичен амин, например амфетамин, както е показано на схема 2.

Схема 2. Обща процедура за синтез на амфетамини чрез арил-нитроалкени

Първата стъпка, алдолова кондензация/дехидратация, се извършва в присъствието на катализатор, предимно леки основи, като бутил амин в толуол, амониев ацетат в оцетна киселина или чист, твърд амониев ацетат. (Използването на анилин, C6H5NH2, като катализатор, показан в оригиналната схема, не е идентифицирано в литературата, може би е възможно, въпреки че той образува стабилни имини с ароматни алдехиди, известни като бази на Шиф). Процедурата е представена като пример в три препратки.2

Редукцията на получените нитроалкени, използвайки различни реагенти, е описана по-долу.

Заслужава да се отбележи, че при частична редукция на нитроалкени с помощта на метално желязо и солна киселина се получават съответните кетони (като фенилацетон и неговите аналози), а не амфетамините, пример в схема 3. 3,4

Схема 3 Частична редукция на арил-нитроалкени до арил-ацетони и свързани с тях кетони

При втората стъпка на редукция се получава наситен амин (напр. амфетамин). Преобладаващата част от тези редукции са извършени с помощта на литиевоалуминиев хидрид (LiAlH4, LAH) в етер или тетрахидрофуран (THF), както е показано в избраните референции.5a-5d

Само няколко примера включват каталитично хидрогениране (напр. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, етанол).5д

Съвсем наскоро беше публикуван нов метод, при който се използва NaBH4/CuCl2 като редуциращ агент. Методът изглежда прост, евтин и практичен, но статията не е била рецензирана и досега не изглежда резултатите да са били независимо проверени.5f

В заключение, образуването и редуцирането на арил-нитроалкин представлява ефективен и надежден двустъпков метод за получаване на различни амфетамини, включително и на самия амфетамин. Той изисква използването на LiAlH4 (LAH) като редуциращ агент и различни етери като разтворител (основно диетилов етер или тетрахидрофуран, THF). Основните недостатъци на процедурата, особено в големи мащаби, са необходимостта от строго безводни разтворители, изключването на влагата по време на редукцията, както и рисковете от експлозия. Експлозията може да възникне, ако LAH влезе в контакт с вода, алкохоли или киселини, по време на обработката или случайно. Освен това етерите са силно запалими и парите им могат лесно да се възпламенят експлозивно. (Електростатичните искри са често срещани в лабораториите, производствените предприятия и домакинствата и не са свързани с искрите, произвеждани от електрически уреди ). Освен това, ако не са правилно стабилизирани и са в контакт с въздуха, етерите лесно образуват пероксиди, които са силно и спонтанно експлозивни, без да имат източник на топлина. Експлозиите могат да бъдат опустошителни (и потенциално смъртоносни), както се вижда от първа ръка.

В заключение, оригиналната схема, показана по-долу, както и основният текст, могат да бъдат променени в съответствие със схема 2 и горното обсъждане.

Препратки към глава А



1. Прегледи на реакцията на Хенри (нитроалдолова реакция):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991 г., стр. 321-340, редактор(и): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Директна връзка към страницата на издателя: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014 г.). 2.13 Реакцията на Хенри (нитроалдол). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/: като използвате предоставения DOI номер (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Три примера за приготвяне на нитроалкени (кондензация на ароматен алдехид и нитроалкан).

2a Organic Syntheses, Coll. Том 4, стр. 573 (1963 г.); Том 35, стр. 74 (1955 г.). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Катализатор: бутил амин; разтворител: толуол; рfl., ~5 h, добив: >~80-90%). Изтегляне директно от адреса: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Катализатор: амониев ацетат; без разтворител; 2h ~100oC, добиви: >~80-90%). Изтеглете директно от адреса: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (статия с отворен достъп).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes (Синтез на w-нитростирени). The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Условия: Катализатор: амониев ацетат; разтворител: оцетна киселина; 2h. ~120oC, изолиран добив: >~55%) .

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/Jo01129a001).



3. Органични синтези, Сб. Vol. 4, p.573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Изтегляне директно от адреса: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Физиологично активни вторични амини). β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и свързани с него съединения. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/ja01100a043)



5. Примери за пълна нитроредукция на алкени



Четири примера за редукция на нитроалкени до наситени първични амини, като се използва LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analogs of a-methylphenethylamine (amphetamine) ( Аналози на а-метилфенетиламин (амфетамин) ) . I. Синтез и фармакологична активност на някои метокси и/или метилови аналози. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors (Селективни и обратими МАО-А инхибитори):Биологична активност, CoMFA анализ и моделиране на активния сайт. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате номера на DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Synthesis and pharmacological examination of 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane and 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan: similarities to 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

One example of catalytic hydrogenation of nitro alkene to the saturated primary amine.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате номера на DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Един пример за редукция на нитроалкена до наситения първичен амин, като се използва NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride (Еднократно редуциране на нитростирени до фенетиламини с използване на натриев борохидрид и меден(II) хлорид). ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Това съдържание е препринт и не е било рецензирано. (Свободен достъп)

Изтеглете от сайта https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Глава В.



Обща двуетапна процедура за получаване на различни амфетамини чрез редукция на оксими

Процедурата е приложима както за самия амфетамин, така и за различни аналози, заместени на бензеновия пръстен. Аналозите изискват подходящо заместен фенилацетон (BMK)

Въведение

Процедурата включва два етапа: 1. Получаване на оксим и 2. Редукция на оксим.

Карбонилните съединения, алдехидите и кетоните, лесно реагират с хидроксиламин (под формата на хлороводородна сол), за да образуват оксими. Тези съединения обикновено са твърди, стабилни, лесни за изолиране, пречистване и обработка. Въпреки че не са особено реактивни, оксимите могат да бъдат редуцирани до първични амини, като се използват редуциращи агенти като LiAlH4 (LAH), метален натрий в алкохоли (безводен етанол, пропанол), каталитично хидрогениране и по-рядко други реагенти.

Оксимите от адехиди (алдоксими) и кетони (кетоксими) отдавна се използват като непосредствени прекурсори на първични амини, като по този начин се получават тези съединения от карбонилни съединения в двустепенна процедура.

Цялостният синтез е обобщен в схема 4 и е илюстриран с получаването на амфетамин от BMK. Този подход, включващ редукция на натрий/пропанол, (включващ и отделяне на амфетаминов рацемат), беше публикуван наскоро.1

Схема 4. Обща процедура за синтез на амфетамин и аналози чрез редукция на междинен продукт оксим

1. Първа стъпка: образуване на оксим. Кондензацията протича бързо и количествено в присъствието на мека основа, която освобождава свободния хидроксиламин от неговата хидрохлоридна сол (Свободният хидроксиламин е нестабилен, за разлика от неговата сол. И двете са много токсични и с тях трябва да се работи внимателно).

Общите условия включват (наред с други): Na2CO3, етанол, вода;2а разреден. NaOH, вода, етанол;2b и натриев ацетат, метанол.2c

Тази стъпка не би трябвало да е особено опасна в какъвто и да е мащаб.

2. Втора стъпка: редукция на оксим до първичен амин (напр. амфетамин и неговите аналози). Общите условия включват, наред с другото: а) каталитично хидрогениране (водород и катализатор),3а, 3б б) натриев метал/алкохол (етанол, пропанол)1, 3в, 3г в) LiAlH4 в етери.3д, 3е, 3ж и други г), д), е).

а) Известните процедури за каталитично хидрогениране3а,3б изискват високи налягания (>100 atm) и специално оборудване (хидрогениращи бомби, резервоар за водород, манометри и регулатори и др.) Обичайният катализатор е никел на Раней, тъй като паладиевите катализатори често са склонни към отравяне на катализатора (инактивиране). Като цяло хидрогенирането не изглежда удобно за значителни мащаби (напр. >50-100 g). (Възможно е да съществуват по-добри и по-рентабилни процедури).

б) Процедурите, при които се използва метален натрий в алкохоли1,3в,3г (етанол, пропанол), изискват голям излишък от натрий (10 екв.), който се добавя постепенно към реакционната смес. (Неудобен и опасен процес в големи мащаби). Освен това са необходими безводни алкохоли и методът представлява сериозен риск от експлозия, тъй като натрият реагира бурно с алкохола (и експлозивно с водата, в случай на авария). Освен това се отделя силно запалим и взривоопасен водороден газ. Като цяло известните специфични протоколи са непрактични, скъпи и много опасни за по-големи мащаби, например >20-50 g. (Могат да бъдат разработени по-удобни и по-малко опасни модификации).

в) Процедурите, при които се използва LiAlH4 в етери (диетилов етер, THF) , като цяло са по-удобни, въпреки че изискват големи обеми разтворител (диетилов етер). В литературата са описани много примери и са цитирани три препратки.3e-3g Като се имат предвид необходимите обеми разтворител, мащабируемостта на метода вероятно е ограничена до 50-100 g амфетамин на партида, ако не и по-малко.

В научната литература са описани и други методи за редуциране на оксими до първични амини, но те са по-слабо проучени, могат да се окажат неуспешни или да доведат до ниски добиви и странични продукти. (Някои от тях могат да бъдат подобрени чрез допълнителни експерименти и оптимизация). Те са следните:

г) Общ метод за редукция на оксим с използване на NaBH4 и хидратиран NiCl2 в метанол.3h

Методът е прилаган за редукция на различни оксими до първични амини, но не и до амфетамин или негови аналози. Добивите обикновено са >90 %, но сериозен недостатък е използването на голям излишък от NaBH4 (10 екв.) и 2 екв. от NiCl2 x 6 H2O за 1 екв. оксим. Въпреки че са възможни модификации, в сегашния си вид той няма производствен потенциал.

д) Общ метод за редукция на оксим, използващ амониев формат и прахообразен метален магнезий като катализатор.3i

Методът е прилаган за редукция на различни оксими до първични амини, но не и до амфетамин или негови аналози. Добивът обикновено е >80 %. Използва се 3 екв. HCO2NH4 и 4 екв. Mg на прах за 1 екв. оксим, като пълното превръщане се осъществява за <1 h. Методът, ако е възпроизводим, може да има умерен производствен потенциал. Възможните недостатъци са свойствата на търговския Mg прах (наличен от различни доставчици) и процедурата за изолиране (амфетаминът, който е относително летлив, ще трябва да се дестилира). Като цяло вероятно си струва да се експериментира.

е) Общ метод за редукция на оксим с използване на метален цинк и оцетна киселина или алуминиева амалгама.

Въпреки че е ефективен за някои активирани оксими,3j, 3k цинкът очевидно дава само ниски добиви на амини от обикновени кетоксими, вероятно включително амфетамини. Алуминиево фолио, покрито с много тънък филм от амалгама, ефикасно редуцира активиран оксим3l, но редукцията на обикновени кетоксими (включително прекурсора на амфетамина) изглежда дава по-ниски добиви и може да има странични продукти. Освен това в процедурата се използва силно токсичен живачен (II) хлорид (HgCl2). Поради това тя крие реален риск от замърсяване и интоксикация с елементарен живак и неговите съединения и трябва да се избягва за всички продукти, предназначени за консумация.



В заключение, оригиналната реакция, описана в схемата по-долу, е погрешна. Правилните процедури са разгледани в глава Б по-горе и са показани в схема 4. Следователно първоначалната схема трябва да бъде съответно коригирана и евентуално променена и разширена

Оригинална схема:

Препратки към глава В



1. Неотдавнашен пълен синтез на амфетамин (и метамфетамин):

Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(статия със свободен достъп). Подробната синтетична процедура за синтеза на амфетамин е представена в отделен файл, (допълнителна информация, на адрес: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Кратко описание: Експериментът включва приготвяне на оксим, последвано от редукция до рацемичен амфетамин, като се използва Na/пропанол. Добив: ~8,5 g, ~85 % на два етапа). Включени са и процедурите за разделяне на рацемичен амфетамин (метод на винената киселина) и синтез на метамфетамин от амфетамин в две стъпки).



2. Общи методи за получаване на оксими ( от кетони и хидроксиламин хидрохлорид)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (условия: Na2CO3, етанол, вода)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Условия: разреден NaOH, вода, етанол)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Условия: натриев ацетат, метанол)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Общи методи за редукция на оксими до първични амини



Каталитични редукции (водород и катализатор)



3a Fred W. Hoover et al. Синтез на 2-амино-1-фенил-1-пропанол и неговите метилирани производни. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате DOI номер 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Физиологично активни вторични амини). β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и свързани с него съединения. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Изтегляне от сайта https://sci-hub.se/ с използване на DOI номер 10.1021/ja01100a043



Редукция с използване на натриев метал/алкохоли



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, стр. 776.(изтеглено от https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier (Ефективен синтез и идентификация на нови пропан-1,3-диамино мостови антагонисти на CCR5 с вариация на носителя на основния център). European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Изтегляне от сайта https://sci-hub.se/ с използване на DOI номер 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Редукции с използване на LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Откриване на тетрахидрокарбазоли като двойни инхибитори на pERK и pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате DOI номер 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Изследване на електронен парамагнитен резонанс (EPR) на маркирани със спин производни на камптотецина: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате номера на DOI (10.1021/jm101232t ).



Други реактиви за редукция на оксими



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Изтегляне от сайта https://sci-hub.se/, като се използва DOI номер 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate (Магнезиево-катализирано ефективно редуциране на оксими до амини с помощта на амониев формат). Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате DOI номер 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Глава В.



Обща, едноетапна процедура за получаване на различни

амфетамини чрез каталитично хидрогениране.

Повечето кетони, включително фенилацетон (BMK), могат да бъдат директно преобразувани в съответните първични амини, като се използва реакция, известна като редуктивно алкилиране (т.е. редуктивно аминиране). Реакцията включва първоначално добавяне на амоняк към карбонилната група и обратимо образуване на нестабилен имин, който не се изолира. След това иминът се редуцира до амин, като се използва водород в присъствието на катализатор (никел на Раней, PtO2 и др.). Образуването на вторичен амин до голяма степен се потиска от наличието на амоняк в голям излишък. Ранните процедури са били свързани с много високи налягания (~350 атм, ~150оС), което е неудобно и много опасно, като изисква и специално оборудване.1 По-късните модификации позволяват много по-ниски налягания и температури, което прави реакцията практична за изпълнение.2,3 Въпреки че добивите обикновено са умерени, отчасти поради образуването на вторични амини като странични продукти, реакцията може да бъде икономична в големи мащаби. Полученият първичен амин се пречиства чрез дестилация при понижено налягане.

Общата процедура е илюстрирана върху каталитично редукционно алкилиране на фенилацетон (BMK) с амоняк, схема 5:

Схема 5. Обща процедура за синтез на амфетамини чрез каталитично редукционно алкилиране на амоняк

Специалното оборудване за хидрогениране при ниско налягане е задължително. (Много от тях са лесно достъпни, тъй като се използват в хранително-вкусовата промишленост). Също така, апаратурата може да бъде конструирана съгласно инструкциите в Organic Syntheses (със значителни изменения, като се използват съвременни части и материали).4 Системата за разклащане, показана на фиг. 5, трябва да бъде заменена с мощна магнитна бъркалка, а съдът за хидрогениране трябва да бъде изработен от немагнитна неръждаема стомана (само за некорозионни разтвори). (Обикновено той е изработен от стъкло). Обърнете внимание, че всички операции с газообразен водород, особено под налягане, по своята същност са изключително опасни в много отношения (напр. течове и взривоопасно възпламеняване). Също така,неправилното боравене с катализатора, в контакт с въздуха, ще доведе до самозапалване. Освен това е задължително да се използват търговски резервоари за водород под високо налягане, като източник на водород, както и специалните, редуциращи регулатори на налягането за водород.

Фиг. 5 Домашна апаратура за хидрогениране

В заключение, този общ метод е приложим за производството на амфетамин и неговите аналози, при условие че е налице специализирано оборудване за хидрогениране. Необходими са някои допълнителни експерименти и модификации на процедурата, включително вариации на катализатора.

Препратки към глава В



1. Органични синтези, Сб. Том 3, стр. 717 (1955 г.). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Изтегляне от сайта https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Метод за редуктивно алкилиране при ниско налягане за превръщане на кетони в първични амини). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines (Физиологично активни вторични амини). β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и свързани с него съединения. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Апаратура за каталитична редукция. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Изтегляне от сайта https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Глава D.



Получаване на различни амфетамини чрез двустепенна реакция на Leuckart

Реакцията на Льокарт, известна също като реакция на Льокарт-Валах, включва двустепенна процедура - редукция и хидролиза, както е описано по-долу. Реакцията е разгледана.1a,1b

На първия етап карбонилните съединения (алдехиди или кетони) се превръщат редукционно в съответните формамиди, като се използват реактиви като воден амониев мравчен разтвор2 , сух амониев разтвор, смеси, съдържащи свободна мравчена киселина и/или формамид, чист формамид и др. Използването на формамид/вода вместо амониев формат е оптимизирано за амини, различни от амфетамин3.

На втория етап полученият формамид (който е стабилен, но обикновено не се изолира) се хидролизира с киселина до аминовата сол, докато свободният амин се изолира чрез базификация на сместа. Базовата хидролиза на формамида е много по-бавна и не дава предимства, но може да се използва, ако реакцията се извършва в стоманени реактори, които не са киселинно устойчиви.

Съществуват много варианти, включително някои по-нови модификации (например специални катализатори4 , микровълново излъчване (MW)5 и др.) Въпреки това тези по-нови процедури, макар и полезни и ефикасни, не могат да се прилагат на практика в големи мащаби, напр. >50-100 g. Това се дължи или на цената на катализатора и чувствителността на въздуха, или на липсата на необходимото оборудване, като например мощни микровълнови източници. (Прякото излагане на мощни, незащитени източници на МВ е много опасно. Въпреки че не е йонизиращо лъчение, то причинява бързо вътрешно нагряване, увреждане на органите и смърт).

Класическата реакция на Льокарт, приложена за получаване на амфетамин, е показана на схема 6.

Схема 6. Получаване на амфетамин по реакцията на Льокарт.


Въпреки че реакцията отнема много време, е трудоемка (включва няколко оперативни стъпки) и изисква високи температури, тя е икономически ефективна и подходяща за широкомащабни производства. Освен това не се изисква специално оборудване. По този начин тя се използва широко в лабораторни условия, главно за различни аналози на амфетамина (и много други, несвързани с него първични амини), в промишлеността, а също и от различни групи, действащи извън законовите рамки.


В заключение, този общ метод се практикува доста често при производството на амфетамин и неговите аналози, основно заместени на ароматния пръстен. Корекции/допълнения:

Във втората част на оригиналната схема на реакцията по-долу има грешка, тъй като водородният пероксид (H2O2), доколкото е известно, никога не се използва в процедурата на Leuckart. Вместо това въпросният реагент е солна киселина, т.е. HCl/H2O. Освен това схемата може да бъде допълнително модифицирана въз основа на схема 6 и обсъждането в глава Г по-горе.

Оригинална схема:

Препратки към глава Г

1. Рецензии

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Изтегляне от сайта

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review ( Кратък преглед): Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (свободен достъп)

Амониев формат, генериран in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-фенилетиламин. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Физиологично активни вторични амини. β-(о-метоксифенил)-изопропил-N-метиламин и свързани с него съединения. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction (Оптимизирана процедура за редуктивно аминиране на ацетофенон чрез реакцията на Leuckart), Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. DOI номер: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Свободен достъп)


Използване на специален катализатор

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1021/jo0203701)



Използване на микровълново лъчение

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology (Към възстановяване на реакцията на редуктивно аминиране на Leuckart с помощта на микровълнова технология). Tetrahedron Letters, том 37, 1996 г., 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Изтеглете от сайта https://sci-hub.se/, като използвате предоставения DOI номер (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Глава Д.



Разделяне на (+)S и (-)R енантиомери на амфетамин

В препаративен мащаб амфетаминът винаги се получава като рацемична смес, която е оптически неактивна (съставена от равни количества S и R енантиомер). В случая с амфетамина декстро формата, т.е. (+)S енантиомерът, е много значително по-силен стимулатор на централната нервна система (ЦНС) от (-)R енантиомера и има по-малко странични ефекти.

Тъй като амфетаминът се използва като лекарство с рецепта от десетилетия (напр. лекарството Adderall1), е възникнала необходимост от използване на по-активния енантиомер, т.е. (+)S амфетамин. Поради това бяха разработени ефективни методи за разделяне на енантиомери. (Въпреки това за постигане на оптимална фармакологична активност Adderall съдържа и двата енантиомера в съотношение (+)S/(-)R = 75:25).

Понастоящем основното практическо, широкомащабно разделяне на енантиомерите на амфетамина се състои във фракционна кристализация на солите, получени от естествено срещащи се, оптически активни киселини. (По аналогичен начин се получават и множество други оптически активни амини, несвързани с амфетамина). Обикновено тези киселини са L-(+) винена киселина и нейните производни, и L-(-) ябълчена киселина. По принцип обаче може да се изолира само един чист енантиомер на амина, докато противоположният се получава чрез използване на противоположния енантиомер на киселината, например D-(-) винена киселина. Тъй като тези киселини не се срещат в природата, самите те трябва да бъдат енантиосепарирани и по този начин са много по-скъпи. (През последните години многобройни ензимни енантиосепарации станаха промишлено приложими, но те изискват внимателен избор на ензимни щамове, условия на реакция и т.н. и често са неподходящи за прости сепарации. Въпреки това са известни много прости препаративни примери, например този, описан във Vogel2).

В случая със самия амфетамин желаният (+)S амфетамин (т.е. декстроамфетамин) изисква L-(+) винена киселина и разделянето е сравнително просто, както е описано по-долу. Трябва да се отбележи, че като цяло добивите не са високи, тъй като са в диапазона ~50-60 %, което води до общ добив от едва ~25 % (ако се отхвърли противоположният енантиомер). Докато разделянето трябва да се извърши с метамфетамин, тъй като левометамфетаминът е практически неактивен, в случая с амфетамин енантиосепарацията не винаги е задължителна, в зависимост от конкретното съединение и предназначението (както е отбелязано по-горе, Adderall е S/R смес в съотношение 75/25).

Разделянето на декстрамфетамина е постигнато преди десетилетия (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 за SK&F).3 Подобен метод на разделяне, чрез фракционна кристализация на диастереоизомерни соли, е публикуван в съвсем скорошна научна статия4 и е представен в схема 7, по-долу.

Заслужава да се отбележи също така, че наблюдението на енаториалното разделяне не е проста процедура, въпреки че се практикува с помощта на ръчни поляриметри още от XIX век. (Използвайки поляриметри, енантичистотата на известно съединение може да се изчисли по просто уравнение, което не е показано тук. Въпреки това не трябва да има други оптически активни съединения). През последните години широко се използват други методи, по-специално HPLC оборудване с хирални колони, които позволяват наличието на други оптично активни съединения. Оборудването обаче е доста скъпо.

Вижте прикачения файл G09DPhZORt.png

Схема 7. Процедура за разделяне на рацемичен амфетамин до чисти (+)S и (-)R енантиомери.

Препратки към глава Д

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. По принцип интегралните текстове на патентите могат да бъдат изтеглени безплатно и анонимно от сайтовете на различните национални патентни ведомства. Германското патентно ведомство е особено богато, предоставяйки милиони патенти от страни по света. Ако номерът на патента и кодът на страната са известни (напр. US2276508), търсенето в патентната база данни е много лесно, както и изтеглянето на пълния текст като pdf файл. (Налични са и по-разширени опции за търсене). Съответният адрес за търсене е:

DEPATISnet | Основно търсене

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy (Конформационен анализ на амфетамин и метамфетамин: цялостен подход чрез вибрационна и хироптична спектроскопия). Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Статия със свободен достъп).

Подробната синтетична процедура за синтез на амфетамин и разрешаване на енантиомери е представена в отделен файл, допълнителна информация, на адрес: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Препратката е цитирана и в глава Б).

Бележки върху фармакологичната активност на амфетамина и неговите синтетични производни, както и на някои ендогенни физиологично активни амини, включително различни невротрансмитери

Изчерпателно представяне на фармакологията на амфетамините може да се намери в сп. 1. То обхваща и фармакологичното сравнение на амфетамина, ендогенните катеколамини, различните аналози, както и 2-фенилетиловия амин (които са много различни).

Препратки към бележките

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Изтегляне от: https://libgen.is/ (и други домейни, ако има такива) и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсете в сайта, като използвате ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Тридесет и осмо издание. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Published by Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Изтеглете от: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ и други домейни, ако има такива) и огледалните връзки в тях (някои може да не работят). Търсене в сайта чрез използване на ISBN 978-0-85711-139-5 или "Martindale: Пълният справочник за лекарства"