Amfetamin

[HEISENBERG]

Obecné informace

Amfetamin (známý také jako alfa-methylfenetylamin, amfetamin a speed) je klasická stimulační látka ze skupiny fenetylaminů. Je mateřskou sloučeninou substituovaných amfetaminů, což je různorodá skupina, která zahrnuje metamfetamin, MDMA, katinon a bupropion. Mechanismus účinku spočívá v podpoře uvolňování neurotransmiterů dopaminu a noradrenalinu.

Amfetamin, látka objevená před více než 100 lety, je jednou z nejvíce omezovaných kontrolovaných drog. Dříve se používal u velkého množství různých stavů, což se změnilo až do této chvíle, kdy je jeho užívání silně omezeno. Amfetamin s chemickým vzorcem alfa-methylfenetylamin byl objeven v roce 1910 a poprvé syntetizován v roce 1927. Poté, co bylo prokázáno, že snižuje narkózu a vyvolává vzrušení a nespavost, byla amfetaminová racemická směs registrována společností Smith, Kline a French v roce 1935. Struktura amfetaminu představuje jedno chirální centrum a existuje ve formě dextro- a levo-izomerů. První přípravek společnosti Smith, Kline and French byl schválen FDA v roce 1976.

Ve 30. letech 20. století byl prodáván bez předpisu pod názvem "Benzedrin" jako dekongestivum. Začal se široce používat k léčbě řady potíží, jako je kocovina po alkoholu, narkolepsie, deprese a obezita. Během druhé světové války se amfetamin používal k podpoře bdělosti vojáků. Toto použití vyústilo ve velkou nadprodukci amfetaminu a veškeré přebytky po skončení války skončily na černém trhu, což vedlo k zahájení zneužívání. Kvůli problémům se závislostí a zneužíváním byl nakonec zařazen na seznam kontrolovaných látek podle "Úmluvy o psychotropních látkách" Organizace spojených národů z roku 1971.

Amfetamin je nyní především lékem na předpis, který se používá k léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), narkolepsie a obezity. Kromě toho se setkává s rozsáhlým nelegálním užíváním jako prostředek zvyšující výkonnost a rekreační látka.

Fyzikální vlastnosti

• Vzorec C9H13N
• Molární hmotnost 135,210 g/mol
• Hustota 0,936 g/cm3 při 25 °C
• Bod tání 11,3 °C (52,3 °F)
• Bod varu 200-203 °C (397 °F) při 760 mmHg

Chemické vlastnosti

Volná báze amfetaminu je bezbarvá těkavá olejovitá kapalina s charakteristickým "rybím" zápachem a štiplavou, palčivou chutí, špatně rozpustná ve vodě, snadno rozpustná v organických rozpouštědlech, bod varu 200-203 °C.

Amfetamin je methylový homolog savčího neurotransmiteru fenetylaminu s chemickým vzorcem C9H13N. Atom uhlíku sousedící s primárním aminem je stereogenním centrem a amfetamin se skládá z racemické směsi 1:1 dvou enantiomerů. Tuto racemickou směs lze rozdělit na její optické izomery: levoamfetamin a dextroamfetamin (l- a d-izomery). Mezi často připravované pevné soli amfetaminu patří amfetamin hydrochlorid, fosfát, sulfát. Dextroamfetamin sulfát je nejběžnější enantiočistá sůl. Amfetamin je také mateřskou sloučeninou vlastní strukturní třídy, která zahrnuje řadu psychoaktivních derivátů.

Způsoby syntézy

Existuje seznam nejoblíbenějších způsobů syntézy amfetaminu. Všechny mají své výhody a nevýhody. Nejoblíbenější neselektivní syntézou je redukce P2NP, kterou lze provést pomocí amalgámu hliníku(Al). Také je možná redukce pomocí NaBH4, LAH nebo plynného vodíku s katalyzátorem (PtO2 nebo Pd/C) a přetlakem. P2NP lze syntetizovat jednoduchou kondenzací nitroethanu s benzaldehydem.

Jednou z nejběžnějších metod tajné výroby amfetaminu je Leuckartova reakce, která spočívá v kondenzaci fenylacetonu (fenyl-2-propanonu, P2P) s formamidem nebo mravenčanem amonným v přítomnosti kyseliny mravenčí a následné kyselé hydrolýze vzniklého N-formylamfetaminu.

Mfetamin lze také připravit reduktivní aminací fenylacetonu (P2P ) za přítomnosti kovového katalyzátoru. Reakce probíhá za vzniku meziproduktu iminu. Příklady reakce jsou následující: Heterogenní katalytická redukce fenylacetonu amoniakem. Katalyzátorem může být palladium na uhlíku, oxid platiny nebo Raneyho nikl. Restaurování pomocí amalgámů hliníku, zinku nebo hořčíku.

V případě potřeby lze stereoizomery amfetaminu dextroamfetamin a levoamfetamin oddělit pomocí kyseliny vinné. Kromě toho byla publikována metoda stereoselektivní syntézy dextroamfetaminu, která spočívá v reduktivní aminaci fenylacetonu s S-α-methylbenzylaminem. Získaný imin se redukuje pomocí Pd/C nebo Raneyho niklu a rekrystalizuje se jako hydrochlorid. N-benzylová skupina se poté hydrogenolyzuje v přítomnosti palladia na dřevěném uhlí za vzniku dextroamfetaminu vysoké optické čistoty.

Analýza a čištění

Při každém způsobu syntézy amfetaminu se používají toxické a nebezpečné látky. Existují dva způsoby čištění amfetaminu "Promývání produktu" a pokročilejší metoda "Extrakce kyselinou a zásadou".

Promývání přípravku je nezbytnou a závěrečnou součástí téměř každé syntézy. Někdy se opakuje několikrát. Metoda je dostupná každému, nevyžaduje dovednosti, může výrazně zlepšit kvalitu produktu a jeho prezentaci. Metoda je ideální pro malá množství. Promývání je indikováno u zbytků P2NP, louhů, kyselin apod. Promýváním se neodstraní kontaminující látky (paracetamol, kofein atd.) a soli rtuti.

Nejdostupnější, a tedy jednodušší, je promývání amfetaminu isopropylalkoholem (IPA). Obtížněji se používá bezvodý aceton. IPA neobsahuje vodu, a proto nerozpouští amfetaminovou sůl. Klíčem k úspěchu procesu je absence vody. Je potřeba, aby se amph nerozpustil se znečišťujícími látkami, protože budou vyhozeny.

Acidobazická extrakce (ABE) jako metoda čištění umožňuje získat vysoce kvalitní léčivo. Metoda je dobrá z důvodu použití dostupných činidel, nástrojů a přístrojů.

Amfetamin je nepřijatelně často řezán kofeinem, škrobem, nootropními látkami, jako jsou cinnarizin a piracetam, a-PVP, metamfetaminem a dalšími stimulanty a lékárenskými látkami. Existuje několik metod kontroly amfetaminu. Nejoblíbenějším a nejjednodušším způsobem jsou reagencie pro testování drog. O dalších metodách se můžete dočíst v protokolu o hodnocení amfetaminu.

Jsou zde obrázky různých vzorků amfetaminu po testech pomocí reagencií

Účinky a dávkování

Subjektivní účinky zahrnují stimulaci, zvýšení soustředění, zvýšení motivace, zvýšení libida, potlačení chuti k jídlu a euforii. Obvykle se užívá perorálně, ale může být také insuflován, aplikován injekčně nebo podáván rektálně. Nižší dávky mají tendenci zvyšovat soustředění a produktivitu, zatímco vyšší dávky mají tendenci zvyšovat sociabilitu, sexuální touhu a euforii.

Amfetamin má vysoký potenciál zneužívání. Chronické užívání (tj. vysoké dávky, opakované podávání) je spojeno s nutkavým opakovaným dávkováním, stupňující se tolerancí a psychickou závislostí. Kromě toho je zneužívání spojeno s řadou zdravotních potíží, zejména s kardiovaskulárními problémy, jako je vysoký krevní tlak a zvýšené riziko mrtvice. Při užívání této látky se důrazně doporučuje používat postupy harm reduction.

[SPOILER=Fyzické účinky]

Stimulace - Uvádí se, že amfetamin je velmi energický a stimulující. Může podporovat fyzické aktivity, jako je tanec, společenský život, běh nebo úklid. Zvláštní styl stimulace, který amfetamin vyvolává, lze popsat jako vynucený. To znamená, že při vyšších dávkách je obtížné nebo nemožné zůstat v klidu. Objevuje se zatínání čelistí, mimovolní tělesné otřesy a vibrace, což má za následek extrémní třes celého těla, nestabilitu rukou a celkovou ztrátu jemné motoriky. To je v průběhu kompenzace zážitku vystřídáno mírnou únavou a celkovým vyčerpáním.

• Spontánní tělesné pocity - "tělesné opojení" amfetaminem lze popsat jako mírný euforický pocit mravenčení, který zahrnuje celé tělo. Tento pocit si udržuje stálou přítomnost, která s nástupem účinku neustále stoupá a po dosažení vrcholu narazí na svou hranici.

• Fyzická euforie

• Abnormální srdeční tep

• Zvýšená srdeční frekvence

• Zvýšený krevní tlak - přibližně o 30 mmHg systolický a 20 mmHg diastolický, od naivních uživatelů užívajících 40 mg d-AMP.

• Potlačení chuti k jídlu

• Bronchodilatace

• Dehydratace

• Sucho v ústech

• Časté močení

• Potíže s močením

• Zvýšená tělesná teplota

• Zvýšené pocení

• Mánie - Amfetamin může vyvolat mánii u geneticky predisponovaných jedinců, například u osob s bipolární poruchou nebo schizofrenií. Zdá se, že riziko zvyšují vyšší dávky a nedostatek spánku.

• Nevolnost - Tu lze zmírnit jídlem před podáním dávky a v průběhu zážitku.

• Rozšíření zornic - Tento účinek se projevuje pouze při běžném až vysokém dávkování a je výraznější při návratu k účinku.

• Reflexní synkopa

• Zvýšení výdrže

• Skřípání zubů - Při vyšších dávkách se může vyskytnout skřípání zubů. Je však méně intenzivní než u MDMA.

• Dočasná erektilní dysfunkce

• Vazokonstrikce - Užívání amfetaminu způsobuje zúžení cév, což má za následek, že se do některých částí těla nedostane dostatek krve. To může způsobit pocity brnění nebo bolesti, pocit chladu, necitlivost, bledost nebo změny barvy kůže, zejména v prstech rukou a nohou.

[/SPOILER]

[SPOILER=Vizuální efekt]

• Vizuální účinky amfetaminu jsou rozporuplné a při vyšších dávkách se vyskytují jen mírně znatelné. Jsou do jisté míry srovnatelné s vizuálními účinky delirantů a vyskytují se snadněji v tmavších oblastech.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distorze]

• Driftování - Tento účinek je obvykle jemný a sotva znatelný a objevuje se pouze při vyšších dávkách nebo v kombinaci s konopím. Běžně se jedná o driftování 1-2. úrovně.

• Změna jasu - Amfetamin může v důsledku svých účinků na rozšíření zornic způsobit, že se prostory budou zdát světlejší.
• Stopy - Tento účinek je při nízkých dávkách nepostřehnutelný. Nejvýraznější je při větších dávkách a zejména tehdy, když je někdo nevyspalý, což na druhou stranu může být snadno vyvoláno jinými účinky této látky. Proměny - Tento účinek se objevuje velmi zřídka a obvykle pouze tehdy, když uživatel užil vysoké dávky, je na sestupu nebo byl nezvykle dlouho vzhůru. Pokud se objeví, jsou obvykle velmi mírné.

[/SPOILER]

[SPOILER=Halucinační stavy]

• Proměny - Tento účinek se objevuje velmi zřídka a obvykle pouze tehdy, když uživatel užil vysoké dávky, upadá do bezvědomí nebo byl nezvykle dlouho vzhůru. Když se objeví, jsou obvykle velmi mírné.

• Geometrie - Tento účinek hlásí někteří uživatelé amfetaminu a příbuzných látek, obvykle při vyšších dávkách, když se člověk pokouší usnout. Ve svých variantách může být popsán jako zjednodušený, algoritmický, syntetický, tlumeně osvětlený, vícebarevný, lesklý, s ostrými hranami, zvětšený, hladký, hranatý, pohlcující a progresivní. Obvykle se vyskytuje na úrovni 3, může však přejít na úroveň 4 a 5 v kombinaci s látkami, jako je konopí nebo DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitivní účinky]

• Zlepšení analýzy
• Kognitivní euforie
• Nutkavé opakované dávkování
• Inflace ega
• Potlačení emocí - Tento účinek je obvykle nejintenzivnější při lehkých a běžných dávkách a je častěji hlášen při lékařském než rekreačním užívání.
• Zvýšení soustředění - Tento účinek je nejúčinnější při nízkých až středních dávkách, protože jakékoli vyšší dávky obvykle zhoršují soustředění.
• Zvýšené libido - Užívání amfetaminu sice může vyvolat pocity sexuálního posílení, ale zúžení cév může ztížit dosažení nebo udržení erekce.
• Zvýšené vnímání hudby
• Podrážděnost - K tomu dochází spíše při vyšších dávkách.
• Zlepšení paměti
• Zvýšení motivace
• Psychóza - Tento účinek se objevuje buď pouze u predisponovaných jedinců, nebo po chronickém, vysoce frekventovaném užívání, nebo v důsledku nedostatku spánku.
• Potlačení sugestibility
• Zrychlení myšlení
• Organizace myšlení
• Zkreslení času - Lze jej popsat jako zážitek zrychlení času, který ubíhá mnohem rychleji než obvykle za střízliva.
• Bdělost

[/SPOILER]

[SPOILER=Pozdější účinky]

Účinky, které se objevují při odeznění stimulačního zážitku, jsou obvykle negativní a nepříjemné ve srovnání s účinky, které se objevily během jeho vrcholu. Tento stav se často označuje jako "comedown" a dochází k němu v důsledku vyčerpání neurotransmiterů. Mezi jeho účinky běžně patří např:

• Úzkost - Úzkost může u některých uživatelů během comedownu dosáhnout závažné úrovně.
• Potlačení chuti k jídlu
• Kognitivní únava
• Deprese
• Zvýšená srdeční frekvence - Zatímco koncentrace amfetaminu v krvi a většina subjektivních účinků jsou nejvyšší asi 3 hodiny po podání, srdeční frekvence dosahuje vrcholu mnohem později, a to 10 hodin po podání.
• Podrážděnost
• Potlačení motivace
• Neklidné nohy
• Spánková paralýza - Někteří uživatelé zaznamenávají po požití amfetaminu spánkovou paralýzu.
• Potlačení snů
• Zpomalení myšlení
• Bdělost - Nespavost po opakované sérii dávek amfetaminu může u některých uživatelů trvat déle než jeden den.
• Potlačení motivace - Zážitky se mohou pohybovat od mírné demotivace až po extrémní stavy nezájmu. Tento účinek je výraznější při běžných a vysokých dávkách.

[/SPOILER]

Farmakologie

Amfetamin uplatňuje své behaviorální účinky zvýšením signální aktivity neurotransmiterů noradrenalinu a dopaminu v dráhách odměny a výkonných funkcí mozku. Posilující a motivační účinky amfetaminu jsou většinou způsobeny zvýšenou dopaminergní aktivitou v mezolimbické dráze.

Euforizující a lokomotoricky stimulující účinky amfetaminu závisí na velikosti a rychlosti, s jakou zvyšuje synaptické koncentrace dopaminu a noradrenalinu ve striatu.

Je silným plným agonistou receptoru 1 asociovaného se stopovými aminy (TAAR1) a interaguje s vezikulárním monoaminovým transportérem 2 (VMAT2). Kombinované působení na TAAR1 a VMAT2 vede ke zvýšení koncentrace dopaminu a noradrenalinu v synapsích, což stimuluje neuronální aktivitu.

Dextroamfetamin je silnějším agonistou TAAR1 než levoamfetamin. V důsledku toho dextroamfetamin vyvolává větší stimulaci CNS než levoamfetamin, zhruba třikrát až čtyřikrát větší, ale levoamfetamin má o něco silnější kardiovaskulární a periferní účinky.

Přesná biologická dostupnost amfetaminu není známa, ale předpokládá se, že při podání ústy je více než 75 %, při injekčním nebo intranazálním podání je vyšší. Jeho absorpce a vylučování mohou být závislé na pH. Jelikož se jedná o slabou zásadu, tudíž čím zásaditější je prostředí, tím více drogy se nachází ve formě rozpustné v lipidech a absorpce přes buněčné membrány bohaté na lipidy je vysoce zvýhodněna. Vrcholová reakce amfetaminu nastává za 1 až 3 hodiny po perorálním podání a přibližně 15 minut po injekčním podání. K úplné absorpci amfetaminu dochází obvykle po 4-6 hodinách. Základní forma se lépe vstřebává ve střevě a hůře se odstraňuje ledvinami, což potenciálně prodlužuje jeho poločas. Je odstraňován ledvinami vylučováním a malé množství je odstraňováno jaterními enzymy.

Údaje o nelegálním trhu

Celosvětová nabídka stimulancií amfetaminového typu (ATS)

V roce 2020 bylo zajištěno rekordní množství více než 525 tun ATS, což představuje meziroční nárůst o 15 % a pokračování vzestupného trendu pozorovaného v období 2010-2020. Množství zabaveného metamfetaminu vzrostlo za toto desetileté období pětinásobně, množství zabaveného amfetaminu se téměř zčtyřnásobiloamnožství zabavené "extáze" se více než ztrojnásobilo.

Užívání amfetaminů nadále rostlo, ale v roce 2020 se objevily známky poklesu poptávky po léčbě. Především na základě vlastních odpovědí v rámci průzkumů mezi obyvatelstvem se odhaduje, že v uplynulém roce užilo amfetaminy celkem 34 milionů osob ve věku 15-64 let, což představuje 0,7 % celosvětové populace, a 20 milionů osob (0,4 %) užilo látky typu "extáze". Někteří z těchto uživatelů užili oba typy látek. Dva nejčastěji užívané amfetaminy jsou amfetamin a metamfetamin.

Celosvětový odhad užívání amfetaminů byl v roce 2010 podobný: 33 milionů uživatelů v uplynulém roce, tj. 0,7 % populace ve věku 15-64 let. Tyto odhady je však třeba interpretovat opatrně vzhledem k nedostatku údajů z hlavních spotřebitelských zemí v Asii, kde jiné ukazatele trhu, jako jsou záchyty a ceny, naznačují expanzi v posledním desetiletí. Kvalitativní informace založené na vnímání trendů, které UNODC nahlásili národní odborníci, ukazují na pokračující nárůst jak z hlediska užívání amfetaminů, tak z hlediska počtu osob léčených kvůli amfetaminům v posledním desetiletí. Údaje za rok 2020 však ukazují, že se tento rostoucí trend zastavil a že počet osob léčených pro amfetaminy se mohl snížit, což odpovídá celkovému poklesu léčby v důsledku pandemie COVID-19. e Trendy odvozené z těchto kvalitativních informací jsou v souladu s dostupnými ukazateli nabídky, jako jsou ceny a záchyty, které naznačují pokračující globální expanzi trhu s amfetaminy. Kvalitativní informace tohoto typu trpí metodologickými omezeními, ale jejich výhodou je, že zohledňují studie malého rozsahu a pozorování odborníků týkající se zemí, kde se průzkumy užívání drog pravidelně neprovádějí. Kvalitativní informace o trendech v užívání "extáze" vykazovaly země v rámci různých kategorií před zavedením nového nástroje pro sběr dat ze strany UNODC (aktualizovaný dotazník pro výroční zprávy, který se začal používat v roce 2020), proto jsou kvalitativní zprávy o trendech v užívání "extáze" omezeny na období 2019-2020. Tyto zprávy naznačují mírný nárůst v celosvětovém měřítku. Studie ze zemí, kde se "extáze" užívá v rekreačním prostředí, zároveň naznačují, že užívání "extáze" v těchto zemích během pandemie kleslo více než užívání jakékoli jiné drogy. Analýza odpadních vod, která je sice geograficky omezena na Evropu, Severní Ameriku a některé části Asie a Oceánie, rovněž naznačuje, že užívání "extáze" kleslo v letech 2019-2020 více než užívání amfetaminů. Ve většině analyzovaných lokalit byla zjištěna zvýšená míra užívání MDMA, zatímco v mírné většině těchto lokalit bylo zjištěno zvýšené užívání amfetaminů a snížené užívání metamfetaminu. První údaje z analýzy odpadních vod z roku 2021 naznačují celkový nárůst spotřeby amfetaminu ve většině lokalit sledovaných skupinou Sewage Analysis CORe, z nichž většina se nachází v Evropě, v letech 2020 až 2021; nárůst a pokles spotřeby metamfetaminu v přibližně stejném počtu lokalit; a trvalý pokles spotřeby MDMA ve velké většině lokalit.

 

[Doktor Faust]

Amfetamin

NÁVRH

Připomínky, doplňky a návrhy oprav k syntetickým postupům pro amfetamin a souvisejícím záležitostem.

Tento dokument je návrhem a představuje přehled obecných syntetických postupů pro přípravu amfetaminu a jeho analogů, především ve velkém měřítku.

Dokument je připraven jako doplněk a oprava stávajícího článku o amfetaminu, především části o syntetických postupech. Zahrnuje různé připomínky, doplňky a navrhované opravy.

Různá znázornění enantiomerů amfetaminu

Obr. 1 Základní znázornění dvou enantiomerů, (+) S a (-) R


Zobrazit přílohu FOknWcvPsy.jpg

Obr. 2. Obrázek amfetaminu (+) S, pouze geometrie (png, průhledné pozadí, 600 dpi).

Obr. 3. Obrázek (+) S amfetaminu, pouze geometrie (png, průhledné pozadí, ~500 dpi, jiné vykreslení)

Obr. 4. Obrázek (+) S amfetaminu, geometrie a přibližný objem, poloprůhledný

Úvod

Zatímco existuje řada metod syntézy amfetaminu a jeho analogů v malém laboratorním měřítku (obvykle < 1 g), pouze několik postupů je vhodných pro vícegramová a kilogramová množství. Za tímto účelem je třeba zvážit mnoho faktorů, včetně nákladové efektivity, dostupnosti zařízení a chemikálií, potenciálních nebezpečí (např. nebezpečí výbuchu, nebezpečí požáru, škodlivé vedlejší produkty, nezbytná opatření na ochranu osob), počtu a složitosti reakčních kroků, velikosti šarží, celkové doby potřebné k výrobě požadovaného množství a dalších.

Uvažované vybavení zahrnuje různé reaktorové baňky až do objemu 20 l, nízkotlaké ocelové hydrogenační nádoby podobného objemu, velkoobjemová mechanická a magnetická míchadla, vhodné ohřívací systémy, standardní laboratorní sklo a plastové nádobí atd. Výrobní zařízení v průmyslovém měřítku (zejména kovové reaktorové nádoby) nebylo uvažováno.

Chemické prekurzory potřebné pro syntézy jsou omezeny na fenylaceton (BMK) nebo jeho substituované analogy, jakož i benzaldehyd a jeho deriváty. Hloubkové vícestupňové syntézy požadovaných prekurzorů by mohly být popsány v samostatném dokumentu.

Pečlivé prozkoumání publikované vědecké literatury (články, patenty, zprávy atd.), jakož i rozsáhlé zkušenosti z první ruky v podstatě redukují dostupnou metodiku na čtyři obecné postupy, jak je uvedeno ve schématu 1. (Kromě přímé reduktivní alkylace BMK odpovídají postupy reakcím stručně zmíněným v tomto článku o amfetaminu).

Dokument se skládá z pěti krátkých kapitol. Čtyři odpovídají reakčním postupům označeným ve schématu 1 jako A, B, C a D, zatímco kapitola E představuje postup pro oddělení dvou enantiomerů amfetaminu: (+)S a (-)R.

Za každou kapitolou jsou uvedeny příslušné odkazy, především na konkrétní příklady. Každý odkaz si můžete zdarma a anonymně stáhnout z uvedených přímých odkazů ke stažení.

Schéma 1. Obecné praktické metody, A-D, pro syntézu amfetaminu a některých jeho analogů

Odkazy na úvod

(Obecné odkazy na organickou chemii, syntézu a farmakologii)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6. vyd. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., publikace, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Stahujte z Library Genesis, https://libgen.is/ (a dalších domén, pokud existují) a zrcadlových odkazů v nich (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte na stránkách pomocí ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Stáhnout z: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (verze: pdf s textem) nebo:

https://libgen.is/ (a další domény Library Genesis, pokud existují) a zrcadlové odkazy v nich (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte pomocí ISBN 0-582-46236-3

3. Komplexní referenční dílo o organické syntéze - druhé vydání - 2014. Odpovědný redaktor: Mgr: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Stahujte z https://libgen.is/ (a dalších domén Library Genesis, pokud existují) a zrcadlových odkazů v nich uvedených (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte na stránkách pomocí ISBN 978-0-08-097743-0

4. Komplexní referenční dílo o organické syntéze - 1991 Editors-in-Chief: Barry M. Trost a Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Stahujte z : https://libgen.is/ (a případných dalších domén) a zrcadlových odkazů v nich (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte na stránkách pomocí textu "Comprehensive Organic Synthesis Trost", verze pdf, každý svazek je samostatný soubor.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editoři: J. K: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Stáhnout z: https://libgen.is/ (a případných dalších domén) a zrcadlových odkazů na nich (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte na stránkách pomocí ISBN 978-1-26-425808-6

Kapitola A.



Obecný dvoustupňový postup přípravy

různých amfetaminů redukcí arylnitroalkenů

Aryl-nitroalkeny se snadno připravují kondenzací aromatických aldehydů s alifatickými nitroalkany (nitromethan, nitroethan atd.). Kondenzace je dvoustupňový proces, který zahrnuje nitroaldolovou reakci (Henryho reakci)1 a následnou spontánní dehydrataci. Následně celková redukce aryl-nitroalkenů (jak nitroskupiny, tak dvojné vazby) poskytuje odpovídající primární amin, např. amfetamin, jak je znázorněno ve schématu 2.

Schéma 2. Celkový postup syntézy amfetaminů pomocí aryl-nitroalkenů

První krok, aldolová kondenzace/dehydratace, se provádí za přítomnosti katalyzátoru, především mírných bází, jako je butyl-amin v toluenu, octan amonný v kyselině octové nebo čistý, pevný octan amonný. (Použití anilinu, C6H5NH2, jako katalyzátoru, uvedeného v původním schématu, nebylo v literatuře identifikováno, mohlo by být možné, ačkoli tvoří stabilní iminy s aromatickými aldehydy, známé jako Shiffovy báze). Postup je uveden ve třech referencích2.

Redukce získaných nitroalkenů za použití různých činidel je podrobně popsána níže.

Je pozoruhodné, že částečná redukce nitroalkenů za použití kovového železa a kyseliny chlorovodíkové dává spíše než amfetaminy odpovídající ketony (např. fenylaceton a jeho analogy), příklad ve schématu 3. 3,4

Schéma 3 Částečná redukce aryl-nitroalkenů na aryl-acetony a příbuzné ketony

Druhým redukčním krokem vzniká nasycený amin (např. amfetamin). Převážná většina těchto redukcí byla provedena za použití hydridu lithia a hliníku (LiAlH4, LAH) v etheru nebo tetrahydrofuranu (THF), jak je uvedeno ve vybraných referencích5a-5d.

Pouze několik příkladů zahrnovalo katalytickou hydrogenaci (např. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, ethanol)5e.

Zcela nedávno byla publikována nová metoda, která používá NaBH4/CuCl2 jako redukční činidlo. Metoda se zdá být jednoduchá, levná a praktická, avšak článek nebyl recenzován a zdá se, že výsledky nebyly dosud nezávisle ověřeny.5f.

Závěrem lze říci, že tvorba a redukce aryl-nitroalkenu představuje účinnou a spolehlivou dvoukrokovou metodu přípravy různých amfetaminů, včetně samotného amfetaminu. Vyžaduje použití LiAlH4 (LAH) jako redukčního činidla a různých etherů jako rozpouštědla (především diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, THF). Hlavní nevýhodou postupu, zejména ve velkém měřítku, je potřeba přísně bezvodých rozpouštědel, vyloučení vlhkosti během redukce a také riziko výbuchu. K výbuchu může dojít, pokud LAH přijde do styku s vodou, alkoholy nebo kyselinami, a to buď během zpracování, nebo náhodně. Rovněž ethery jsou vysoce hořlavé a páry se mohou snadno vznítit explozivním způsobem. (S elektrostatickými jiskrami se běžně setkáváme v laboratořích, výrobních zařízeních a domácnostech a nesouvisí s jiskrami, které vytvářejí elektrické spotřebiče ). Kromě toho ethery, pokud nejsou správně stabilizovány a jsou ve styku se vzduchem, snadno vytvářejí peroxidy, které jsou vysoce a samovolně výbušné, a to bez jakéhokoli zdroje tepla. Výbuchy mohou být ničivé (a potenciálně smrtelné), jak jsme se přesvědčili na vlastní kůži.

Závěrem lze uvést, že původní schéma uvedené níže, stejně jako hlavní text, lze upravit podle schématu 2 a výše uvedené diskuse.

Odkazy ke kapitole A



1. Recenze Henryho reakce (nitroaldolové reakce):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, strany 321-340, editor(i): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/ pomocí uvedeného čísla DOI (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Přímý odkaz na stránku vydavatele: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henryho (nitroaldolová) reakce. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Stáhnout z webu https://sci-hub.se/: pomocí uvedeného čísla DOI (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Tři příklady přípravy nitroalkenů (kondenzace aromatického aldehydu a nitroalkanu).

2a Organic Syntheses, Coll. Svazek 4, str. 573 (1963); Svazek 35, str. 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalyzátor: butyl-amin; rozpouštědlo: toluen; rfl., ~5 h, výtěžek: >~80-90 %). Ke stažení přímo z adresy: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalyzátor: octan amonný; bez rozpouštědla; 2 h ~100oC, výtěžky: >~80-90 %). Ke stažení přímo z adresy: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (článek s otevřeným přístupem).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Podmínky: Katalyzátor: octan amonný; rozpouštědlo: kyselina octová; 2h. ~120oC, izolovaný výtěžek: >~55 %) .

Stáhněte si z webu https://sci-hub.se/, použijte uvedené číslo DOI (10.1021/Jo01129a001).



3. Organické syntézy, sb. Vol. 4, s. 573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Stáhnout přímo z adresy: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktivní sekundární aminy. β-(o-methoxyfenyl)-isopropyl-N-methylamin a příbuzné sloučeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, pomocí uvedeného čísla DOI (10.1021/ja01100a043)



5. Příklady úplné redukce nitroalkenů



Čtyři příklady redukce nitroalkenu na nasycený primární amin za použití LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analogy a-methylfenetylaminu (amfetaminu). I. Syntéza a farmakologická aktivita některých methoxy a/nebo methyl analogů. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Vědci se zaměřili na biologickou aktivitu, CoMFA analýzu a modelování aktivního místa: Biological Activities, CoMFA Analysis, and Active Site Modeling. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Stáhněte si z webu https://sci-hub.se/, použijte uvedené číslo DOI (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Synthesis and pharmacological examination of 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane and 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan: similarities to 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Jeden z příkladů katalytické hydrogenace nitroalkenu na nasycený primární amin.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63. .1252

Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Jeden z příkladů redukce nitroalkenu na nasycený primární amin za použití NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride [Redukce nitrostyrenů na fenetylaminy za použití borohydridu sodného a chloridu měďnatého (II)]. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Tento obsah je preprint a nebyl recenzován. (Otevřený přístup)

Stáhnout z webu https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a.

Kapitola B.



Obecný dvoustupňový postup přípravy různých amfetaminů redukcí oxymů

Tento postup je použitelný jak pro samotný amfetamin, tak pro různé analogy substituované na benzenovém kruhu. Analogy vyžadují vhodně substituovaný fenylaceton (BMK)

Úvod

Postup zahrnuje dva kroky: 1. Příprava oximu a 2. Redukce oximu.

Karbonylové sloučeniny, aldehydy a ketony, snadno reagují s hydroxylaminem (ve formě chlorovodíkové soli) za vzniku oximů. Tyto sloučeniny jsou obvykle pevné, stabilní, snadno se izolují, čistí a manipuluje se s nimi. Ačkoli nejsou zvlášť reaktivní, lze oximy redukovat na primární aminy pomocí redukčních činidel, jako je LiAlH4 (LAH), kovový sodík v alkoholech (bezvodý ethanol, propanol), katalytickou hydrogenací a méně často jinými činidly.

Oximy z adehydů (aldoximy) a ketonů (ketoximy) se již dlouho používají jako bezprostřední prekurzory primárních aminů, čímž se tyto sloučeniny získávají z karbonylových sloučenin dvoustupňovým postupem.

Celková syntéza je shrnuta ve schématu 4 a ukázána na příkladu přípravy amfetaminu z BMK. Tento postup, zahrnující redukci sodík/propanol, (zahrnující také separaci racemátu amfetaminu) byl nedávno publikován1.

Schéma 4. Obecný postup syntézy amfetaminu a jeho analogů redukcí meziproduktu oximu

1. První krok: tvorba oximů. Kondenzace probíhá rychle a kvantitativně za přítomnosti mírné báze, která uvolňuje volný hydroxylamin z jeho hydrochloridové soli (volný hydroxylamin je na rozdíl od své soli nestabilní. Obě jsou velmi toxické a mělo by se s nimi zacházet opatrně).

Obecné podmínky zahrnují (mimo jiné): Na2CO3, ethanol, voda;2a řed. NaOH, voda, ethanol;2b a octan sodný, methanol.2c

Tento krok by neměl být v žádném měřítku zvlášť nebezpečný.

2. Druhý krok: redukce oximu na primární amin ( např. amfetamin a jeho analogy). Obecné podmínky zahrnují mimo jiné: a) katalytickou hydrogenaci (vodík a katalyzátor),3a, 3b b) kovový sodík/alkohol (ethanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 v etheru.3e, 3f, 3g a další d), e), f).

a) Známé postupy katalytické hydrogenace3a,3b vyžadují vysoké tlaky (>100 atm) a speciální vybavení (hydrogenační bomby, vodíkové nádrže, manometry a regulátory tlaku atd.) Obvyklým katalyzátorem je Raneyho nikl, protože palladiové katalyzátory jsou často náchylné k otravě katalyzátoru (inaktivaci). Obecně se zdá, že hydrogenace není vhodná pro značné objemy (např. >50-100 g). (Mohou existovat lepší a nákladově efektivnější postupy).

b) Postupy využívající kovový sodík v alkoholech1,3c,3d (ethanol, propanol) vyžadují velký přebytek sodíku (10 eq), který se do reakční směsi přidává postupně. (Nepohodlný a nebezpečný postup ve velkém měřítku). Rovněž jsou zapotřebí bezvodé alkoholy a metoda představuje vážné riziko výbuchu, protože sodík prudce reaguje s alkoholem (a v případě nehody explozivně s vodou). Kromě toho se uvolňuje vysoce hořlavý a výbušný plynný vodík. Známé specifické protokoly jsou obecně nepraktické, drahé a velmi nebezpečné pro větší rozměry, např. >20-50 g. (Mohly by být vyvinuty vhodnější a méně nebezpečné modifikace).

c) Postupy využívající LiAlH4 v etherech (diethylether, THF) jsou obecně výhodnější, i když vyžadují velké objemy rozpouštědla (diethylether). V literatuře bylo uvedeno mnoho příkladů a jsou citovány tři odkazy.3e-3g Vzhledem k potřebným objemům rozpouštědla je škálovatelnost metody pravděpodobně omezena na 50-100 g amfetaminu na dávku, ne-li méně.

Ve vědecké literatuře byly popsány i jiné metody redukce oximů na primární aminy, které jsou však méně prozkoumané, mohou zcela selhat nebo vést k nízkým výtěžkům a vedlejším produktům. (Některé z nich by mohly být vylepšeny dalšími experimenty a optimalizací). Jedná se o tyto metody:

d) Obecná metoda redukce oximů pomocí NaBH4 a hydratovaného NiCl2 v methanolu3h.

Metoda byla použita k redukci různých oxymů na primární aminy, nikoli však na amfetamin nebo jeho analogy. Výtěžky jsou obecně >90 %, avšak závažnou nevýhodou je použití velkého přebytku NaBH4 (10 eq) a 2 eq NiCl2 x 6 H2O, na 1 eq oximu. Ačkoli jsou možné modifikace, v současné podobě nemá žádný výrobní potenciál.

e) Obecná metoda redukce oximů za použití mravenčanu amonného a práškového kovového hořčíku jako katalyzátoru3i.

Metoda byla použita k redukci různých oxymů na primární aminy, nikoli však na amfetamin nebo jeho analogy. Výtěžky jsou obvykle > 80 %. Používá se 3 eq HCO2NH4 a 4 eq práškového Mg na 1 eq oximu, přičemž úplná konverze proběhne za <1 h. Metoda, pokud je reprodukovatelná, by mohla mít střední výrobní potenciál. Možnými nevýhodami jsou vlastnosti komerčního Mg prášku (dostupného od různých dodavatelů) a postup izolace (amfetamin, který je relativně těkavý, by musel být destilován). Obecně se pravděpodobně vyplatí experimentovat.

f) Obecná metoda redukce oximů pomocí kovového zinku a kyseliny octové nebo amalgámu hliníku.

Ačkoli je zinek účinný pro některé aktivované oximy,3j, 3k zřejmě poskytuje pouze nízké výtěžky aminů z běžných ketoximů, pravděpodobně včetně amfetaminů. Hliníková fólie pokrytá velmi tenkou vrstvou amalgámu účinně redukovala aktivovaný oxim,3l avšak redukce běžných ketoximů (včetně prekurzoru amfetaminu) zřejmě poskytuje nižší výtěžky a mohou se vyskytovat vedlejší produkty. Kromě toho se při tomto postupu používá vysoce toxický chlorid rtuťnatý (II) (HgCl2). Existuje tedy reálné riziko kontaminace a intoxikace elementární rtutí a jejími sloučeninami, a proto je třeba se mu vyhnout u všech produktů určených ke konzumaci.



Závěrem lze říci, že původní reakce, schéma níže, je chybná. Správné postupy jsou popsány výše v kapitole B a uvedeny ve schématu 4. Původní schéma by tedy mělo být odpovídajícím způsobem opraveno a případně upraveno a rozšířeno.

Původní schéma:

Odkazy na kapitolu B



1. Nedávná úplná syntéza amfetaminu (a metamfetaminu):

Kristýna Dobšíková et al. Konformační analýza amfetaminu a metamfetaminu: komplexní přístup pomocí vibrační a chiroptické spektroskopie. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Článek s otevřeným přístupem). Podrobný syntetický postup syntézy amfetaminu je uveden v samostatném souboru, (doplňující informace, na adrese: https: //www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Stručný popis: Experiment zahrnuje přípravu oximů a následnou redukci na racemický amfetamin pomocí Na/propanolu. Výtěžek: ~8,5 g, ~85 % ve dvou krocích). Zahrnuty jsou také postupy separace racemického amfetaminu (metoda kyseliny vinné) a syntéza metamfetaminu ve dvou krocích z amfetaminu).



2. Obecné metody přípravy oximů ( z ketonů a hydroxylamin-hydrochloridu)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (podmínky: Na2CO3,, ethanol, voda).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Podmínky: zředěný NaOH, voda, ethanol).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Podmínky: octan sodný, methanol).

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Obecné metody redukce oximů na primární aminy



Katalytické redukce (vodík a katalyzátor)



3a Fred W. Hoover a kol. Syntéza 2-amino-1-fenyl-1-propanolu a jeho methylovaných derivátů. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/ pomocí čísla DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktivní sekundární aminy. β-(o-methoxyfenyl)-isopropyl-N-methylamin a příbuzné sloučeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/ pomocí čísla DOI 10.1021/ja01100a043



Redukce pomocí kovového sodíku/alkoholů



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, str. 776.(ke stažení na https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/ s použitím čísla DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Redukce pomocí LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Sb. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al.. Objev tetrahydrokarbazolů jako duálních inhibitorů pERK a pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378. DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062.

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio a kol. Studium elektronové paramagnetické rezonance (EPR) spinově značených derivátů kamptotecinu: A Different Look of the Ternary Complex. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI (10.1021/jm101232t ).



Další činidla pro redukci oximů



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate (Hořčíkem katalyzovaná účinná redukce oxidů na aminy pomocí mravenčanu amonného). Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/, s použitím čísla DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Kapitola C.



Obecný jednokrokový postup přípravy různých

amfetaminů katalytickou hydrogenací.

Většinu ketonů, včetně fenylacetonu (BMK), lze přímo převést na odpovídající primární aminy pomocí reakce známé jako reduktivní alkylace (tj. reduktivní aminace). Reakce zahrnuje počáteční adici amoniaku na karbonylovou skupinu a reverzibilní vznik nestabilního iminu, který není izolován. Imin se pak redukuje na amin za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru (Raneyho nikl, PtO2 atd.). Tvorba sekundárního aminu je do značné míry potlačena přítomností amoniaku ve velkém přebytku. První postupy vyžadovaly velmi vysoké tlaky (~350 atm, ~150oC), což je nepohodlné a velmi nebezpečné a vyžaduje to také speciální zařízení.1 Pozdější modifikace umožnily mnohem nižší tlaky a teploty, takže reakce je prakticky proveditelná.2,3 Ačkoli výtěžky bývají střední, částečně kvůli tvorbě sekundárních aminů jako vedlejších produktů, reakce může být ekonomická ve velkém měřítku. Získaný primární amin se čistí destilací za sníženého tlaku.

Obecný postup je znázorněn na katalytické reduktivní alkylaci fenylacetonu (BMK) amoniakem, schéma 5:

Schéma 5. Obecný postup syntézy amfetaminů katalytickou reduktivní alkylací amoniaku.

Je nutné použít speciální nízkotlaké hydrogenační zařízení. (Mnohá jsou snadno dostupná, protože se používají v potravinářském průmyslu). Rovněž lze aparaturu sestrojit podle návodu v Organic Syntheses (s podstatnými úpravami, s použitím moderních dílů a materiálů).4 Třepací systém, znázorněný na obr. 5, je třeba nahradit výkonným magnetickým míchadlem a hydrogenační nádoba by měla být vyrobena z nemagnetické nerezové oceli (pouze pro nekorodující roztoky). (Obvykle se vyrábí ze skla). Upozorňujeme, že všechny operace s plynným vodíkem, zejména pod tlakem, jsou ze své podstaty v mnoha ohledech vysoce nebezpečné (např. úniky a vznícení ) . Takénesprávná manipulace s katalyzátorem, při kontaktu se vzduchem, vede k samovznícení. Kromě toho je povinné používat vysokotlaké, komerční vodíkové nádrže, jako zdroj vodíku, a k tomu určené, redukční regulátory tlaku vodíku.

Obr. 5 Domácí hydrogenační zařízení

Závěrem lze říci, že tato obecná metoda je proveditelná pro výrobu amfetaminu a jeho analogů za předpokladu, že je k dispozici specializované hydrogenační zařízení. Je třeba provést některé další experimenty a úpravy postupu, včetně variant katalyzátoru.

Odkazy na kapitolu C



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, s. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Ke stažení na stránkách https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander a kol. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines [Nízkotlaká redukční alkylační metoda pro konverzi ketonů na primární aminy]. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktivní sekundární aminy. β-(o-methoxyfenyl)-isopropyl-N-methylamin a příbuzné sloučeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Přístroj pro katalytickou redukci. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Stáhnout z webu https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Kapitola D.



Příprava různých amfetaminů dvoustupňovou Leuckartovou reakcí

Leuckartova reakce, známá také jako Leuckartova-Wallachova reakce, zahrnuje dvoustupňový postup, redukci a hydrolýzu, jak je podrobně popsáno níže. Reakce byla podrobně popsána.1a,1b

V prvním kroku se karbonylové sloučeniny (aldehydy nebo ketony) reduktivně převedou na odpovídající formamidy za použití činidel, jako je vodný mravenčan amonný,2 suchý mravenčan amonný, směsi obsahující volnou kyselinu mravenčí a/nebo formamid, čistý formamid atd. Použití formamidu/vody místo mravenčanu amonného bylo optimalizováno pro jiné aminy než amfetamin3.

Ve druhém kroku se získaný formamid (který je stabilní, ale obvykle se neizoluje) hydrolyzuje kyselinou na aminovou sůl, zatímco volný amin se izoluje bazifikací směsi. Bazická hydrolýza formamidu je mnohem pomalejší a nepřináší žádné výhody, lze ji však použít, pokud se reakce provádí v ocelových reaktorech, které nejsou odolné vůči kyselinám.

Existuje mnoho variant, včetně některých novějších modifikací (např. speciální katalyzátory4 , mikrovlnné záření (MW)5 atd.) Tyto novější postupy, ačkoli jsou užitečné a účinné, však nelze prakticky použít ve velkém měřítku, např. >50-100 g. Důvodem je buď cena katalyzátoru a citlivost na vzduch, nebo nedostatek potřebného vybavení, např. výkonných mikrovlnných zdrojů. (Přímé vystavení silným nechráněným zdrojům MW je vysoce nebezpečné. Přestože se nejedná o ionizující záření, způsobuje rychlý vnitřní ohřev, poškození orgánů a smrt).

Klasická Leuckartova reakce aplikovaná na přípravu amfetaminu je znázorněna na schématu 6.

Schéma 6. Příprava amfetaminu pomocí Leuckartovy reakce.


Ačkoli je reakce časově náročná, pracná (zahrnuje několik operačních kroků) a vyžaduje vysoké teploty, je nákladově efektivní a vhodná pro velkovýrobu. Kromě toho není zapotřebí žádné speciální vybavení. Proto byla hojně využívána v laboratořích, především pro různé analogy amfetaminu (a mnoho dalších, nepříbuzných primárních aminů), průmyslově a také různými skupinami působícími mimo zákonné rámce.


Závěrem lze říci, že tato obecná metoda je poměrně často praktikována při výrobě amfetaminu a jeho analogů, především substituovaných na aromatickém kruhu. Opravy/doplňky:

V druhé části původního reakčního schématu níže je chyba, protože peroxid vodíku (H2O2), pokud je známo, se v Leuckartově postupu nikdy nepoužívá. Místo toho se jako činidlo používá kyselina chlorovodíková, tj. HCl/H2O. Kromě toho lze schéma dále upravit na základě schématu 6 a diskuse v kapitole D výše.

Původní schéma:

Odkazy na kapitolu D

1. Recenze

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Stáhnout z webu

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction (Pokrok v syntéze aminů Leuckartovou reakcí). Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (otevřený přístup)

Mravenčan amonný generovaný in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-fenylethylamin. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fyziologicky aktivní sekundární aminy. β-(o-methoxyfenyl)-isopropyl-N-methylamin a příbuzné sloučeniny. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Číslo DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (otevřený přístup)


Použití speciálního katalyzátoru

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Stáhnout z webu https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1021/jo0203701).



Použití mikrovlnného záření

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology [K rehabilitaci Leuckartovy redukční aminační reakce pomocí mikrovlnné technologie]. Tetrahedron Letters, Volume 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Stáhnout ze stránek https://sci-hub.se/, s použitím uvedeného čísla DOI (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Kapitola E.



Separace (+)S a (-)R enantiomerů amfetaminu

V preparativním měřítku se amfetamin vždy získává jako racemická směs, která je opticky neaktivní (skládá se ze stejného množství enantiomeru S a R ). V případě amfetaminu je dextro forma, tj. enantiomer (+)S, velmi výrazně silnějším stimulantem centrálního nervového systému (CNS) než enantiomer (-)R a má méně vedlejších účinků.

Vzhledem k tomu, že se amfetamin již desítky let používá jako lék na předpis (např. lék Adderall1), vznikla potřeba používat účinnější enantiomer, tj. amfetamin (+)S. Proto byly vyvinuty účinné metody separace enantiomerů. (Pro optimální farmakologickou aktivitu však Adderall obsahuje oba enantiomery, a to v poměru (+)S/(-)R = 75:25).

V současné době spočívá hlavní praktická, rozsáhlá separace enantiomerů amfetaminu ve frakční krystalizaci solí, získaných z přirozeně se vyskytujících, opticky aktivních, kyselin. (Analogicky se získává i řada dalších opticky aktivních aminů, které nejsou příbuzné amfetaminu). Obvykle se jedná o L-(+) kyselinu vinnou a její deriváty a L-(-) kyselinu jablečnou. Obecně však lze izolovat pouze jeden, čistý enantiomer aminu, zatímco opačný se získá použitím opačného enantiomeru kyseliny, např. kyseliny D-(-) vinné. Protože se tyto kyseliny nevyskytují v přírodě, musí se samy enantioseparovat, a jsou tedy mnohem dražší. (V posledních letech se staly průmyslově životaschopnými četné enzymatické enantioseparace, které však vyžadují pečlivou volbu enzymových kmenů, reakčních podmínek atd. a pro jednoduché separace jsou často nevhodné. Je však známo mnoho jednoduchých preparativních příkladů, např. příklad popsaný v knize Vogel2).

V případě samotného amfetaminu vyžaduje požadovaný (+)S amfetamin (tj. dextroamfetamin) kyselinu L-(+) vinnou a separace je poměrně jednoduchá, jak je podrobně popsáno níže. Je třeba poznamenat, že výtěžky obecně nejsou vysoké, pohybují se v rozmezí ~50-60 %, což vede k celkovým výtěžkům pouze ~25 % (pokud se vyloučí opačný enantiomer). Zatímco u metamfetaminu se separace musí provádět, protože levometamfetamin je prakticky neaktivní, v případě amfetaminu není enantioseparace vždy povinná, v závislosti na konkrétní sloučenině a zamýšleném použití (jak je uvedeno výše, Adderall je směs S/R v poměru 75/25).

Separace dextramfetaminu bylo dosaženo již před desítkami let (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 SK&F).3 Podobná metoda separace, frakční krystalizací diastereoizomerních solí, byla publikována ve zcela nedávné vědecké práci4 a je uvedena ve schématu 7 níže.

Je také pozoruhodné, že sledování enatioseparace není jednoduchý postup, ačkoli se praktikoval pomocí ručních polarimetrů, a to již od 19. století. (Pomocí polarimetrů lze enantičistotu známé sloučeniny vypočítat z jednoduché rovnice, která zde není uvedena. Nesmí však být přítomny jiné opticky aktivní sloučeniny). V posledních letech se hojně používají jiné metody, zejména zařízení HPLC s chirálními kolonami, které umožňují přítomnost jiných opticky aktivních sloučenin. Zařízení je však poměrně drahé.

Zobrazit přílohu G09DPhZORt.png

Schéma 7. Postup separace racemického amfetaminu na čisté enantiomery (+)S a (-)R.

Odkazy ke kapitole E

1. https://www. drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. Obecně platí, že ucelené texty patentů lze bezplatně a anonymně stáhnout ze stránek různých národních patentových úřadů. Německý patentový úřad je obzvláště bohatý, protože poskytuje miliony patentů ze zemí celého světa. Pokud je známo číslo patentu a kód země (např. US2276508), je vyhledávání v patentové databázi velmi jednoduché, stejně jako stažení úplného textu ve formátu pdf. (K dispozici jsou také pokročilejší možnosti vyhledávání). Příslušná adresa pro vyhledávání je:

DEPATISnet | Základní vyhledávání

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Konformační analýza amfetaminu a metamfetaminu: komplexní přístup pomocí vibrační a chiroptické spektroskopie. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Článek s otevřeným přístupem).

Podrobný syntetický postup syntézy amfetaminu a rozlišení enantiomerů je uveden v samostatném souboru, doplňující informace, na adrese: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Odkaz je rovněž citován v kapitole B).

Poznámky k farmakologické aktivitě amfetaminu a jeho syntetických derivátů, jakož i některých endogenních fyziologicky aktivních aminů, včetně různých neurotransmiterů

Komplexní prezentaci farmakologie amfetaminu lze nalézt v ref. 1. Zahrnuje také farmakologické srovnání amfetaminu, endogenních katekolaminů, různých analogů a také 2-fenylethyl-aminu (které se od sebe velmi liší).

Odkazy na poznámky

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Stáhnout z: https://libgen.is/ (a případných dalších domén) a zrcadlových odkazů na nich (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte na stránkách pomocí ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Třicáté osmé vydání. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Vydalo nakladatelství Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, Velká Británie ©Pharmaceutical Press 2014.

Stáhněte si z: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ a případné další domény) a zrcadlových odkazů na nich (některé nemusí fungovat). Vyhledávejte na stránkách pomocí ISBN 978-0-85711-139-5 nebo "Martindale: The Complete Drug Reference".