Úvod
V tomto tématu se lze seznámit s metodou syntézy methylfenidátu (Ritalin; Concerta). Jedná se o nejjednodušší způsob výroby této látky, který nevyžaduje žádné složité skleněné nádobí, vybavení a speciální podmínky, jako je vysoký tlak, inertní atmosféra nebo extrémně nízké či vysoké teploty. Nejtěžším problémem této syntézy jsou vzácné prekurzory, jako je 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)ethanon-1,2-dion. Přesto je lze zakoupit ve speciálních obchodech.
Jsou možné čtyři isomery methylfenidátu, protože molekula má dvě chirální centra. Rozlišuje se jeden pár threo isomerů a jeden pár erythro, z nichž především d-threo-methylfenidát vykazuje farmakologicky požadované účinky. Erythro diastereomery jsou tlakové aminy, což je vlastnost, která není společná s threo diastereomery. Když byl lék poprvé uveden na trh, prodával se jako směs erythro:threo diastereomerů v poměru 4:1, ale později byl přeformulován tak, aby obsahoval pouze threo diastereomery. "TMP" označuje threo produkt, který neobsahuje žádné erythro diastereomery, tj. (±)-threo-methylfenidát. Protože jsou energeticky zvýhodněny threoizomery, je snadné epimerizovat kterýkoli z nežádoucích erythroizomerů. Lék, který obsahuje pouze dextrómethylfenidát, se někdy nazývá d-TMP, ačkoli tento název se používá jen zřídka a mnohem častěji se označuje jako dexmethylfenidát, d-MPH nebo d-treo-methylfenidát.
Jsou možné čtyři isomery methylfenidátu, protože molekula má dvě chirální centra. Rozlišuje se jeden pár threo isomerů a jeden pár erythro, z nichž především d-threo-methylfenidát vykazuje farmakologicky požadované účinky. Erythro diastereomery jsou tlakové aminy, což je vlastnost, která není společná s threo diastereomery. Když byl lék poprvé uveden na trh, prodával se jako směs erythro:threo diastereomerů v poměru 4:1, ale později byl přeformulován tak, aby obsahoval pouze threo diastereomery. "TMP" označuje threo produkt, který neobsahuje žádné erythro diastereomery, tj. (±)-threo-methylfenidát. Protože jsou energeticky zvýhodněny threoizomery, je snadné epimerizovat kterýkoli z nežádoucích erythroizomerů. Lék, který obsahuje pouze dextrómethylfenidát, se někdy nazývá d-TMP, ačkoli tento název se používá jen zřídka a mnohem častěji se označuje jako dexmethylfenidát, d-MPH nebo d-treo-methylfenidát.
Vybavení a sklo.
- Tříhrdlá baňka s kulatým dnem;
- Magnetickémíchadlo;
- Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
- Laboratorní váhy;
- Buchnerova baňka a nálevka (nebo malý Schottův filtr);
- Rotační odparka;
- Zdroj vakua;
- Kádinky;
- Skleněná tyčinka;
- ledová vodní lázeň;
- Přístroj na suchý plyn HCl;
- zpětný chladič;
- TLC souprava (volitelně);
- Oddělovací nálevka;
- Běžná nálevka;
- Filtrační papír;
- Souprava prozábleskovou chromatografii;
- Laboratorní teploměr (-10 °C až 50 °C) s adaptérem na baňku;
- Odkapávací nálevka;
- Erlenmeyerovy baňky.
Reagencie.
- 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)etan-1,2-dion;
- p-toluensulfonhydrazid;
- plynná bezvodá kyselina chlorovodíková (HCl);
- Diethylether (Et2O);
- Ethanol (EtOH);
- Toluen;
- terc-butoxid draselný;
- Tertbutanol;
- destilovaná voda (H2O);
- chlorid sodný (NaCl);
- Ethylacetát (EtOAc);
- síran hořečnatý (MgSO4);
- Methanol (MeOH).
Methylfenidát-hydrochlorid [methylfenyl(piperidin-2-yl)acetát-hydrochlorid]
Bod varu: 327,6 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 224-226 °C;
Molekulová hmotnost: 269,767 g/mol;
Hustota: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
Číslo CAS: 298-59-9.
Postupy
Krok 1: K roztoku 1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)etan-1,2-dionu (1) v dimethoxyetanu byl při pokojové teplotě přidán p-toluensulfonhydrazid ( 2) (1,1 ekvivalentu). Tento roztok byl ochlazen na 0 °C a 30 sekund v něm bublal bezvodý plyn HCl. Reakční směs byla jemně refluxována po dobu 3-12 hodin se zpětným chladičem (jak bylo stanoveno sledováním pomocí TLC). Roztok byl nejprve ochlazen na pokojovou teplotu, při které se vytvořila sraženina, a poté byl dále ochlazen na 0 °C. Pro další krystalizaci byl přidán diethylether. Sraženina byla zachycena filtrací, promyta studeným etherem a následně ponechána vyschnout na vzduchu za vzniku čistého tosylhydrazonu (3). Tosylhydrazon byl rekrystalizován v etheru:ethanolu (3:1) za vzniku jehlicovitých krystalů (3) (80 %): Bod tání: 191 °C.
Krok 2: K roztoku tosylhydrazonu (3) v toluenu byl při pokojové teplotě po kapkách přidán 1 M roztok terc-butoxidu draselného v tercbutanolu (1,1 ekv.). Směs se zahřála na reflux a sledovala se jak tenkovrstvou chromatografií (TLC), tak barvou reakční směsi. Původně žlutý roztok se při vzniku diazosloučeniny změní na jasně oranžový. Po 30 minutách refluxu se roztok vrátil ke žluté barvě a TLC neprokázala žádný výchozí materiál. Reakční směs se promyje vodou (2x) a poté se promyje solankou. Vodné podíly se spojí a extrahují ethylacetátem. Organické extrakty se spojily, vysušily nad MgSO4, zfiltrovaly a odpařily. Vzniklý olej nebo polotuhá látka byla přečištěna pomocí bleskové sloupcové chromatografie. Dalším čištěním rekrystalizací z éteru byl získán jediný diastereomer ve formě bílých krystalů (4) (60 %; threo:erythro 6:1): Bod tání: 87 °C.
Krok 3: K roztoku B-laktamu (4 ) v MeOH při teplotě 0 °C byl po dobu přibližně pěti minut jemně probubláván bezvodý plyn HCl. Reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 1-5 hodin (dokud TLC nezmizí všechny výchozí látky). Rozpouštědlo bylo odpařeno a vzniklá pevná látka byla triturována etherem. Bělavá pevná látka byla sebrána filtrací a promyta etherem za vzniku aminové soli. Ta byla rekrystalizována vetheru MeOH za vzniku bílých krystalů (5) (86 %); bod tání: 206 °C.
Last edited:
Nevěděl jsem, kolik kyseliny mám nakapat, tak jsem se řídil pocitem.