Damit wir uns richtig verstehen: Es gibt nur eine "Art" von MDMA

[triptonaut123]

Um fair zu sein und beim Thema zu bleiben: Es gibt nur ein 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA). Es gibt wirklich kein anderes MDMA in 100% reiner Form, weil der Name für ein bestimmtes Molekül steht. Man kann über Verunreinigungen, die sich auf die Wirkung usw. auswirken, und über die schwierige Synthese streiten, wie man will, und 100 % reines MDMA wird nur selten in illegalen Kreisläufen verkauft, aber das ist nicht der Punkt, den OP anspricht.

 

[Richardrahl]

Enthalten Sie Hydrate usw.

 

[Richardrahl]

Wie bereits erwähnt, gibt es bei festen Mehrkomponentenformen erhebliche Überschneidungen zwischen Salzen, Cokristallen und Hydraten (Schema 2), was zu Schwierigkeiten bei der Klassifizierung führen kann. Vor diesem Hintergrund sind sich die Autoren einig, dass Kokristalle aus diesem und einer Reihe anderer Gründe natürlich mit Salzen gruppiert werden sollten:
-Wenn der Unterschied zwischen einem Salz und einem Kokristall nur in der Bewegung eines Protons um etwa 1 Å besteht, gibt es dann einen Grund, warum die Art der Wechselwirkung in einer festen Form tatsächlich zur Klassifizierung verwendet werden sollte? Ein Ameisensäure-Solvat eines Wirkstoffs könnte beispielsweise als Solvat, als Kokristall oder als Salz klassifiziert werden. Doch nur die Art der Wechselwirkung zwischen den beiden Komponenten gibt Aufschluss darüber, wie ein solcher Molekülkomplex zu klassifizieren ist. Hat die Art dieser Wechselwirkung überhaupt eine Bedeutung für die pharmazeutische Wissenschaft und die klinische Leistung?
Die von der FDA aufgeworfene Frage des "Salz-Kokristall-Kontinuums" (17) ist nicht in ausreichender Breite oder Tiefe untersucht worden, um auf die Häufigkeit oder Bedeutung dieses Phänomens schließen zu können. Darüber hinaus wird es überflüssig, wenn man Salze und pharmazeutische Kokristalle zu einer Gruppe zusammenfasst.
-Wie Salze haben Kokristalle definierte Stöchiometrien und ähnliche Merkmale der Lösungsspeziation, wie z. B. Effekte gemeinsamer Komponenten (ähnlich den Effekten gemeinsamer Ionen bei Salzen), Mehrfachionisierung (Wirkstoff und Coformer) und Assoziation (Selbstassoziation und Komplexbildung).
-Ähnlich wie Salze weisen Kokristalle ein Löslichkeitsprodukt (Ksp) und einen pHmax (der den thermodynamischen Stabilitätsbereich des Kokristalls angibt) auf. (18) Diese Eigenschaften sind von größter Bedeutung für die Leistungsaspekte und Analyseverfahren, die für Kokristalle erforderlich sind (z. B. Gehalt an Coformern, gemeinsame Bestandteile), um eine angemessene Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.
-Es gibt bereits vermarktete Arzneimittel, die als Kokristalle eingestuft werden könnten. Koffeinzitrat, (19) Depakote (der Valproinsäure-Kokristall von Natriumvalproat), (20) und Escitalopram-Oxalat werden als Salze vermarktet, könnten aber nach unserer vorgeschlagenen Definition als Kokristalle eingestuft werden.
-Polymorphismus in Cokristallen (unterschiedliche Packungsanordnungen bei gleicher Zusammensetzung, z. B. Carbamazepin: Saccharin (21) (Abbildung 3), Piroxicam: 4-Hydroxybenzoesäure (11d) und Hydrate von Kokristallen) (22) widerlegen die Vorstellung, dass Kokristallbildner die gleiche Rolle wie ein Hilfsstoff spielen. Vielmehr sind Kokristalle neuartige feste Formen, die patentiert werden können (23) und von denen bekannt ist, dass sie physikochemische Eigenschaften wie die Löslichkeit in beide Richtungen modulieren

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg3002948#

 

[Richardrahl]

Während meiner A-Levels (die britische Version der High School) entschied ich mich, den Kunstunterricht aufzugeben und Chemie zu studieren. Chemie hatte mir während meiner Schulzeit sehr viel Spaß gemacht, und schließlich schien es mir eine bessere Option zu sein als Kunst, die mir zu abstrakt erschien - Chemie ist doch exakt und vorhersehbar, oder? Was ich in diesen Jahren und während meines anschließenden Chemiestudiums lernte, war jedoch etwas anderes: Die Wissenschaft ist nicht exakt, und unser Verständnis entwickelt sich ständig weiter. Es begann, wie ein unerbittlicher Versuch zu wirken, immer komplexere runde Stifte in eckige Löcher zu stecken.


Nun ist es nicht so, dass die Ergebnisse der menschlichen wissenschaftlichen Bemühungen nicht erstaunlich und notwendig wären, denn sie umfassen auch technische und medizinische Meisterleistungen. Der Punkt ist, dass selbst diese Leistungen unvollkommen sind; sie sind nicht immer vollständig verstanden und können Risiken bergen. So wie das Gebäude, das für seine bauliche und architektonische Brillanz ausgezeichnet wurde, unbekannte Mängel aufweisen und Jahre später versagen kann, kann das Medikament, das sich in seiner Zielindikation als hochwirksam erwiesen hat, unbekannte Nebenwirkungen haben, die erst nach der Zulassung auftreten.


Dieser Hintergrund hilft mir zu verstehen, warum die Chemie von MDMA, einem bekannten Molekül, das erstmals 1912 entwickelt und 1914 von Merck patentiert wurde, nicht exakt ist, noch nicht vollständig bekannt ist und immer noch detaillierte, strenge Analysen und Kontrollen erfordert.

Und warum man es nicht einfach in Wasser auflösen kann. Ich denke, dieses letzte Argument ist auch das stärkste gegen Ihre Argumentation. . Wenn die Leute nicht boof it put it in water etc. etc. etc. selbst nach mehrfachen Rekristallisationen in mehrfachen Lösungsmitteln bis zu dem Punkt, an dem MDMA anfing, wie reine Meth-Splitter auszusehen, aber immer noch Probleme in Wasser oder oral hat.Es hat eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit im Bereich von 60-70% fliegt irgendwie aus dem Fenster, wenn ich MDMA rekristallisiert habe, um wie reines Meth auszusehen. Bei mir und vielen anderen Leuten fühlte es sich seltsamerweise immer noch glanzlos an?


Der Weg eines Moleküls von der frühen Phase des Wirkstoffs und des Arzneimittels zu einem kommerziellen Produkt ist also ein iterativer. Dazu gehört ein zunehmendes Verständnis der Synthese, möglicher Verunreinigungen, Isomere, kristalliner Formen und physikalischer Eigenschaften, die alle kontrolliert und genauestens verstanden werden müssen, da sie sich auf die Sicherheit und Pharmakologie der Droge auswirken können.

Die Chemie von MDMA ist keine Selbstverständlichkeit und erfordert die Entwicklung durch Experten, um den kommerziellen Standard zu erreichen, den wir brauchen, um den Zugang der Patienten und die Sicherheit in großem Maßstab zu gewährleisten. Es sollte jedoch nicht erwartet werden, dass wir aufhören, etwas über die Chemie dieser Substanz zu lernen; Änderungen im Herstellungsprozess, im Maßstab und in der Produktformulierung können neue Herausforderungen und Erkenntnisse mit sich bringen.

Die kommerzielle Chemie von MDMA: Von der Forschung zum Patientenzugang

Geschrieben von Heather Clouting, M.Sc. MAPS Bulletin Frühjahr 2020: Vol. 30, No. 1 Diesen Artikel herunterladen. Vor fast 20 Jahren, im letzten Jahr unseres Studiums, als wir unseren Bachelor in Chemie machten, hielt ich zwei Kommilitonen und mich für Rebellen, weil wir vorschlugen, unsere organischen...

Karten.org

 

[Richardrahl]

Ich möchte auch sagen, dass ich keine Ahnung davon habe, aber es muss doch etwas geben, was andere Leute besser verstehen als ich. und Abschlüsse haben, aber die ehrliche Wahrheit ist, dass ich denke, dass die wirklichen Profis, sogar Leute, die Hunderte von Kilos produzieren, immer noch etwas vermissen, was vielleicht Nick Sand oder andere wissen könnten ... aber dann wiederum hat MAPS nicht einmal viel mehr Informationen als ich oder andere ...

 

[Richardrahl]

Glauben Sie mir, Mann, so einfach ist es nicht.

Es ist nicht sehr komplex und lässt sich leicht in Wasser auflösen. Ich denke, das letzte Argument ist auch das stärkste, das gegen Ihren Fall spricht. Der Magen wird jede Form von MDMA aufspalten, weil es sich so leicht auflösen lässt. Es hat eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit im Bereich von 60-70 %. Wenn Sie so besorgt über den MDMA-Polymorphismus sind, lösen Sie Ihr Zeug in Wasser auf, dann gibt es keinen Polymorphismus mehr, nur MDMA-Moleküle in Wasser.

 

[Richardrahl]

Ich versichere Ihnen, dass wir mehrere Arten von verschiedenen Mdma in Wasser gekippt haben, mehr Mdma hinzugefügt haben, es geboostet haben, IM/IV. Es handelt sich um minderwertiges Mdma, das durch Unreinheiten, Polymorphismus und ähnliches verursacht wird.

 

[triptonaut123]

Ich verstehe schon, Alter, MDMA fühlt sich für dich nicht mehr so an wie früher, du hast es fast 40 Jahre lang genommen. Es hat deinem Gehirn zugesetzt, und selbst wenn es das nicht getan hätte, weißt du zu viel und die Magie ist weg. Die Leute reden schon seit den 80er Jahren davon, dass die Magie von MDMA verschwindet, das ist nichts Neues. Wenn ich meine Frau 40 Jahre lang ficke, wird es nicht mehr so sein wie im ersten Monat, und es ist keine Schande, das zuzugeben. Wenn ich MDMA nehme, spüre ich die fast volle Wirkung, aber es ist trotzdem nicht dasselbe, etwas fehlt. Dafür gebe ich nicht dem Präparat die Schuld, es ist vollkommen rein, es ist nur so, dass die Maschine (mein Gehirn) es anders wahrnimmt. Wenn ich es einem Freund vorstelle (und das habe ich viele Male getan), wird er die Erfahrung seines Lebens machen. Sie werden noch in 10 Jahren darüber sprechen, und ich weiß, dass sie das tun werden, deshalb tue ich es ja. Aber ich weiß auch, dass dieses Gefühl für mich vorbei ist.

Dies wird wahrscheinlich mein letzter Beitrag in diesem Thread sein, denn ich habe das Gefühl, dass ich hier gegen eine Wand rede. Nennen Sie mir ein Beispiel für ein wasserlösliches Medikament, das in der Literatur Probleme mit Polymorphismus hat. Sie werden es sehr schwer haben, das garantiere ich Ihnen. Und wenn Sie etwas auf der apolaren Seite finden, wissen Sie, was die Lösung ist? Ja, machen Sie ein Salz daraus. Per Definition hat jedes Molekül, das durch vollständiges Auflösen in Wasser aufgenommen wird, keine Probleme mit Polymorphismus.

 

[Richardrahl]

Der "Verlust der Magie" erklärt das Problem nicht, denn das alternative Wirkungsprofil wurde von neuen MDMA-Konsumenten, einschließlich MDMA-VIRGINEN und Konsumenten mit einer kurzen Konsumgeschichte, erlebt. Außerdem erleben viele Nutzer, die dieses minderwertige MDMA erfahren haben, anschließend traditionelles MDMA aus anderen Chargen des Produkts, ohne dass die Qualität der Erfahrung beeinträchtigt wird....

Und ich sage dir, dass ich MDMA hatte, das zu 100% wie Glas aussah, das ich persönlich 3-4 Mal mit Dh20, Aceton und MEOH rekristallisiert habe... es geht mit FTIR... in Wasser gelegt oder normal eingenommen und ich weiß nicht, was ich sagen soll, dass es einen Subpar-Effekt hatte... Ich bin sicher, es gibt Dinge, die wir nicht kennen. Entweder sind es Polymorphe, die sich auf die Löslichkeit und die Auflösung in einer Flüssigkeit auswirken, oder was ich und viele andere keine Ahnung haben.

Ich SELBST bin nach dieser Charge auf eine wirklich gute Charge von MDMADOTCOM gestoßen und meine Freundin auch. Dann traf sie auf Schrott. Ich habe diese beiden Kristalle mit FTIR verglichen.

Ich habe auch mdma aus Safrol von Penta Manufacturing vor der mdmadotcom Charge gemacht, aber die Leute brauchten 300+mg, es fühlte sich nicht gut an, aber hat gcms bestanden und NMR nicht.

Ich habe auch nach dieser 300mg Sache gute Chargen angetroffen. idk, was es ist, aber ich habe es gereinigt, so dass es wirklich gut aussieht, in Wasser usw. setzen. Und es ist wirklich wirklich wirklich seltsam Mann... viel mehr als das Auge trifft

 

[Richardrahl]

Ich verstehe schon, Alter, MDMA fühlt sich für dich nicht mehr so an wie früher, du hast es fast 40 Jahre lang genommen. Es hat eine Nummer mit deinem Gehirn gemacht, ich glaube nicht, dass du das verstehst.

Denn ich habe nach 2007 sowohl gute als auch schlechte Chargen gehabt. Und bis weit ins Jahr 2021/22 habe ich gute Qualität von Mdma gefunden. Und schlechte Chargen danach. Es ist definitiv etwas dran. Was ich keine Ahnung habe. Und nein. Putting, dass wirklich reine Multi Rekristallisation FTIR getestet mdma in Wasser ... hatte immer noch glanzlos Auswirkungen ... gehen Zurück zu mdmadotcom Charge war es gut. Zurück zu Schrott Produkt war es Schrott. Versuchen mdmadotcom wieder nach dem Versuch Schrott und warten..

Es funktioniert wie erwartet

MdmaDOTCOM Chargen nach und ein paar andere war es egal, boofed oder in Wasser oder was es gerade gearbeitet. Schade, dass ich keinen Zugang zu NMR mehr haben, um einen besseren Blick zu bekommen

 

[Richardrahl]

Nennen Sie mir ein Beispiel für ein wasserlösliches Medikament, bei dem es in der Literatur Probleme mit Polymorphismus gibt.

OK, ich beiße an

Die Folgen des antiretroviralen Arzneimittels Ritonavir von Abbott Laboratories, das zur Behandlung von HIV-Infektionen und AIDS eingesetzt wird und Probleme mit Polymorphismus aufweist, sind noch nicht allgemein bekannt. Die pharmazeutische Industrie hat noch nicht viele Maßnahmen zur Vermeidung von Polymorphismus ergriffen, so dass es sich lohnt, die Geschichte zu wiederholen.


1996 brachte Abbott einen wirksamen Proteaseinhibitor Norvir® auf den Markt, dessen Entwicklung das Unternehmen mehr als 200 Millionen Dollar gekostet hatte. Das Medikament war als verkapselte Ethanol/Wasser-Lösung formuliert. Im Sommer 1998 wurden die Lieferungen des Medikaments durch das Auftreten einer neuen Kristallform (Polymorphismus) in einer Anlage in den USA und später in einer Anlage in Italien unterbrochen. Diese neue, thermodynamisch stabilere polymorphe Form wies ganz andere physikalische Eigenschaften auf als das frühere Material, so dass Abbott gezwungen war, das Medikament aus dem Verkauf zu nehmen. Die neue Form bestand die Auflösungstests nicht und fiel in den Kapseln aus. Das Unternehmen verlor schätzungsweise 250 Millionen Dollar an Umsatz sowie Hunderte von Millionen Dollar bei dem Versuch, die ursprüngliche polymorphe Form wieder herzustellen, während das Produkt vom Markt genommen wurde. Zweifellos war vielen AIDS-Kranken durch das Fehlen des Produkts nicht geholfen. Offenbar hatte ein bei der Herstellung entstandenes Abbauprodukt das Auftreten einer zweiten kristallinen Form, eines zweiten Polymorphs, ausgelöst.

 

[Richardrahl]

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002230

Auswirkungen von Polymorphismus auf die Arzneimittelherstellung

Mit dem Wissen um den Polymorphismus der Arzneimittelsubstanz muss der Wissenschaftler für generische Arzneimittel eine Formulierung entwickeln, die die Auswirkungen des Polymorphismus überwindet. Stark wasserlösliche Verbindungen haben keinen Einfluss auf die Bioäquivalenz, da der erste Schritt zur Bioverfügbarkeit eines jeden Arzneimittels die Solubilisierung ist. Die einzige Auswirkung, die der Polymorphismus im Falle einer gut wasserlöslichen Verbindung haben könnte, betrifft die Herstellbarkeit. Es wurde berichtet [1], dass Partikelform und Pulverdichte

Mdma-Anwender haben es jedoch zerkleinert, bevor es ins Wasser kam...

Einfluss des Polymorphismus auf die Bioäquivalenz der Formulierung

Wie am Beispiel von Ritonavir gezeigt wurde, wirkt sich der Polymorphismus in erster Linie auf die Auflösung des Arzneimittels aus. Die Auflösung ist eine Voraussetzung für die Bioäquivalenz, da sich das Arzneimittel zunächst auflösen muss, bevor es vom Magen-Darm-Trakt absorbiert werden kann [18]. Im Allgemeinen hat die stabilste polymorphe Form die geringste Löslichkeit. Da es sich bei der Bioäquivalenz um eine relative Bioverfügbarkeit handelt, sollte der Polymorphismus bei schlecht löslichen Verbindungen durch die Formulierungschemie überwunden werden.

Schlussfolgerung
Die Auswirkungen der Polymorphie von Arzneimitteln auf die Entwicklung von generischen Arzneimitteln betreffen die Löslichkeit des Arzneimittels und die Auflösung des Arzneimittels. Sobald das Vorhandensein eines Polymorphismus in der Literatur festgestellt wurde, muss der verfügbare Wirkstoff bewertet werden. Auf der Grundlage der Löslichkeit des Wirkstoffs können dann Formulierungen entwickelt werden. Bei schlecht löslichen Verbindungen muss die Formulierung so entwickelt werden, dass die Auswirkung des Polymorphismus auf

 

[Richardrahl]

Die Bedeutung der Löslichkeit für die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln

Die Löslichkeit ist die Fähigkeit eines gelösten Stoffes, sich in einem Lösungsmittel aufzulösen und eine homogene Lösung des gelösten Stoffes in dem Lösungsmittel zu bilden. Diese Eigenschaft wird durch Temperatur und Druck beeinflusst[17]. Typische Löslichkeiten in wässriger Lösung sind in mehreren Arzneibüchern angegeben, darunter auch im US-amerikanischen Arzneibuch(Tabelle 1).
Die Löslichkeit ist eine wesentliche Eigenschaft von Arzneimitteln, da sie sich auflösen müssen, damit sie durch die Membranen absorbiert werden und den Wirkort erreichen können. Folglich ist die Löslichkeit einer der kritischsten und wichtigsten Parameter, die die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln beeinflussen, d. h. die Fähigkeit eines Arzneimittels, unabhängig von der Darreichungsform und dem Verabreichungsweg in einer angemessenen Konzentration am Wirkort verfügbar zu sein.


Die Bedeutung des Parameters Löslichkeit wird im Biopharmaceutical Classification System (BCS)[24] bestätigt, einem wissenschaftlichen Rahmen für die Klassifizierung von Arzneimitteln auf der Grundlage ihrer Wasserlöslichkeit und intestinalen Permeabilität[22,25]. Das BCS berücksichtigt drei Hauptfaktoren, die die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Arzneimitteln aus festen oralen Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung bestimmen: (1) Auflösung, (2) Löslichkeit und (3) intestinale Permeabilität. Nach dem BCS werden Arzneistoffe wie folgt klassifiziert:

• Klasse 1: Hohe Löslichkeit-Hohe Permeabilität
• Klasse 2: Geringe Löslichkeit-Hohe Durchlässigkeit
• Klasse 3: Hohe Löslichkeit - geringe Durchlässigkeit
• Klasse 4: Geringe Löslichkeit-geringe Durchlässigkeit
  
  
  Es hat sich gezeigt, dass die Unterschiede zwischen der Löslichkeit eines Polymorphs und eines anderen in der Regel geringer sind als ein Faktor 2[34] oder seltener als ein Faktor 5[35]. Auch wenn ein Polymorph eine geringfügige Verbesserung der Löslichkeit im Vergleich zur ursprünglichen Verbindung bietet, kann dieser Vorteil durch die Tatsache ausgeglichen werden, dass es auch weniger stabil ist als die ursprüngliche Verbindung, so dass es keinen Vorteil bringt, dieses Polymorph gegenüber der ursprünglichen Verbindung zu wählen. Tatsächlich neigen metastabile und besser lösliche Formen dazu, sich in relativ kurzer Zeit in die thermodynamisch stabilere Form umzuwandeln. Das Vorhandensein bestimmter Hilfsstoffe oder bestimmte chemische und/oder technologische Prozesse können den Übergang in den festen Zustand beschleunigen[36,37]. Dieser Übergang kann entsprechend der relativen thermodynamischen Stabilität der metastabilen Formen erfolgen oder durch das Vorhandensein von Keimen eines Polymorphs in einem anderen beschleunigt werden, was erhebliche Auswirkungen auf die klinische Praxis haben kann, wie dies bei Ritonavir der Fall war (siehe den entsprechenden Absatz).
  Solvate, die fälschlicherweise auch als Pseudopolymorphe bezeichnet werden[38], sind kristalline Feststoffe, die in der Kristallstruktur entweder stöchiometrische oder nicht-stöchiometrische Anteile an Lösungsmittel enthalten. Wenn das enthaltene Lösungsmittel Wasser ist, wird das Solvat als Hydrat bezeichnet[27]. Im Allgemeinen ist es nicht wünschenswert, Solvate für Arzneimittel und Pharmazeutika zu verwenden, da das Vorhandensein von organischen Lösungsmittelrückständen toxisch sein kann; die Vorschriften für alle organischen Lösungsmittel in Produkten für den menschlichen Gebrauch legen spezifische Grenzwerte für die tägliche Exposition gegenüber Lösungsmittelrückständen in der formulierten Zubereitung fest.
  Die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels kann sich bei verschiedenen Solvaten und insbesondere bei Hydraten erheblich unterscheiden. Wichtige Übersichtsarbeiten über pharmazeutische Solvate und Hydrate sind die von Morris[39] und Khankari und Grant[11].
  Hydrate können eine schnellere oder langsamere Auflösungsgeschwindigkeit haben als die entsprechende wasserfreie Form, obwohl erstere häufiger langsamer sind als letztere[40], vielleicht weil weniger Stellen des Arzneimittelmoleküls für die Wechselwirkung mit Wasser während der Auflösung zur Verfügung stehen. Ein klassisches Beispiel ist Theophyllinanhydrat, das sich schneller auflöst als seine Hydratform[41,42].
  In anderen Fällen weist die Hydratform eine schnellere Auflösungsgeschwindigkeit auf als die wasserfreie Form: So wurde beispielsweise festgestellt, dass Erythromycin-Dihydrat eine deutlich schnellere Auflösungsgeschwindigkeit aufweist als die Monohydrat- und wasserfreie Form[43,44].
  Glibenclamid wurde als Pentanol- und Toluolsolvat isoliert, und diese Solvate wiesen eine höhere Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit auf als zwei nicht solvatisierte Polymorphe[45].
  Die physikalische Stabilität von Hydraten und wasserfreien Formen hängt stark von der relativen Luftfeuchtigkeit und/oder der Temperatur der Umgebung ab[46,47,48], und Übergänge von einer Form in die andere treten als Folge von Schwankungen der Lagerbedingungen und/oder technologischen Behandlungen auf[37,49].
  Insbesondere können Übergänge von wasserfrei zu Hydrat während der Auflösung an der Grenzfläche zwischen Arzneimittel und Medium auftreten und die Auflösungsgeschwindigkeit und möglicherweise die Bioverfügbarkeit beeinflussen[46].

In den folgenden Abschnitten werden mehrere Beispiele für schwerlösliche Arzneimittel aufgeführt, bei denen sich polymorphe Aspekte als wichtig erwiesen.

5.1. Chloramphenicolpalmitat

Ein jahrzehntealtes klassisches Beispiel für die Bedeutung des Polymorphismus für die Bioverfügbarkeit ist Chloramphenicolpalmitat, ein Prodrug von Chloramphenicol mit antibiotischen Eigenschaften, das mit dem Ziel entwickelt wurde, ein angenehmer schmeckendes Derivat zu erhalten[64]. Chloramphenicolpalmitat liegt in drei polymorphen Formen vor[65,66,70,71], der stabilen Form A (biologisch inaktive Modifikation), der metastabilen Form B (aktive Modifikation) und der instabilen Form C[67], die in jüngster Zeit dank der Fortschritte bei den Analysemethoden vollständig charakterisiert worden sind[68,69]. Polymorph A ist die thermodynamisch stabile Form, aber ihre Absorption beim Menschen ist deutlich geringer als die von Polymorph B[72], da sich Form B schneller auflöst als Form A und eine viel höhere Löslichkeit aufweist[73]. Dieser Löslichkeitsunterschied führt wahrscheinlich zu unterschiedlichen Esterhydrolysegeschwindigkeiten und damit zu einer unterschiedlichen oralen Resorption, wenn man bedenkt, dass Chloramphenicolpalmitat vor der Resorption durch intestinale Esterasen hydrolysiert werden muss[74]. Diese Ergebnisse wurden auch durch die niedrigen Serumspiegel bestätigt, die das stabile Polymorph A erreichte, während das metastabile Polymorph bei Verabreichung der gleichen Dosis wesentlich höhere Serumspiegel ergab[75].

5.2. Oxytetracyclin

Während seit vielen Jahren aus verschiedenen Studien bekannt ist, dass sich die Blutspiegel von Oxytetracyclin bei Patienten je nach Lieferant der Oxytetracyclin-Kapseln unterscheiden[77] oder dass sich die In-vitro-Auflösungsleistung von Oxytetracyclin-Tabletten je nach den verschiedenen Quellen unterscheidet[78], wurden diese Unterschiede erst in jüngerer Zeit auf das Vorhandensein verschiedener Polymorphe zurückgeführt[76]. Tabletten, die aus dem Polymorph der Form A hergestellt wurden, lösten sich deutlich langsamer auf als Tabletten, die aus dem Polymorph B hergestellt wurden: Die Tabletten mit dem Polymorph der Form A lösten sich nach 30 Minuten zu etwa 55 % auf, während die Tabletten mit dem Polymorph der Form B sich in der gleichen Zeit fast vollständig (95 %) auflösten. Weitere Studien zur Charakterisierung der physikalischen und chemischen Eigenschaften von Oxytetracyclin-Polymorphen wären nützlich, da in der Literatur keine neueren Arbeiten zu finden sind.

5.3. Carbamazepin

Sehr unterschiedliche polymorphe Formen von Carbamazepin, einem Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie und Trigeminusneuralgie, wurden durch klassische Kristallisationsmethoden entdeckt und aus physikalisch-chemischer Sicht vollständig charakterisiert[79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89]. In jüngerer Zeit hat eine Strategie des Kristalldesigns die supramolekulare Synthese von 13 neuen kristallinen Phasen von Carbamazepin ermöglicht[90].
Obwohl verschiedene Studien gezeigt haben, dass wasserfreie und dihydratische Formen von Carbamazepin eine ähnliche Pharmakokinetik beim Menschen aufweisen[92], und eine andere Studie darauf hinwies, dass es keine Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen einem generischen Carbamazepin-Produkt und einem innovativen Produkt gibt[93], wurden mehrere klinische Misserfolge mit Carbamazepin berichtet[94,95]. Insbesondere wurden mehrere Probleme mit generischen Carbamazepin-Tabletten beobachtet, die aufgrund von klinischen Fehlern und Auflösungsveränderungen zurückgerufen wurden[96]. Es wurde vermutet, dass die Diskrepanzen bei den klinischen Parametern und das nicht reproduzierbare klinische Verhalten innerhalb verschiedener Chargen und Lieferanten der generischen Carbamazepin-Tabletten auf die Feuchtigkeitsaufnahme während der Lagerung zurückzuführen waren. Es ist bekannt, dass sich wasserfreies Carbamazepin innerhalb von 1 Stunde in das Dihydrat umwandelt, wenn die wasserfreie Form in Wasser suspendiert wird[91]. In jüngerer Zeit wurde bestätigt, dass die anfängliche Auflösungsgeschwindigkeit von Carbamazepin in der Reihenfolge Form III > Form I > Dihydrat lag, während die Reihenfolge der AUC-Werte Form I > Form III > Dihydrat war. Diese Diskrepanz kann auf die rasche Umwandlung von Form III in Dihydrat in den GI-Flüssigkeiten zurückgeführt werden[97].

5.4. Ritonavir

Bei Ritonavir, einem antiretroviralen Arzneimittel aus der Klasse der Proteaseinhibitoren, das zur Behandlung von HIV-1-Infektionen eingesetzt wird, wurde ein Polymorphismus festgestellt, der sich stark auf die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit auswirkt. Ursprünglich war nur eine Form beschrieben worden, und zwar als Weichgelkapseln, die ein Ethanol/Wasser-Lösungsmolekül enthielten. Zwei Jahre nach der Markteinführung des Produkts erfüllten mehrere Chargen die Auflösungsspezifikationen nicht. Es wurde eine neue thermodynamisch stabile Form II entdeckt, die jedoch aus der Lösung ausfiel und eine um 50 % geringere intrinsische Löslichkeit als die Referenzform aufwies. Dies zwang den Hersteller schließlich, die ursprüngliche Formulierung vom Markt zu nehmen[36] und sie in einem öligen Vehikel neu zu formulieren.
Mit Hilfe von Festkörperspektroskopie und Mikroskopietechniken, einschließlich Festkörper-NMR, Nahinfrarotspektroskopie, Pulver-Röntgenbeugung und Einkristall-Röntgenstrahlen, wurde festgestellt, dass Ritonavir einen Konformationspolymorphismus mit zwei einzigartigen Kristallgittern aufweist, die sich in ihren Löslichkeitseigenschaften deutlich unterscheiden[98]. Darüber hinaus wurden beim HT-Screening insgesamt fünf Formen identifiziert, zwei bekannte und drei unbekannte Formen[60].

5.5. Atorvastatin Calcium

Atorvastatin Calcium ist ein Hemmstoff der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase mit einer starken Fähigkeit zur Senkung des Cholesterinspiegels. Atorvastatin, das beliebteste Molekül unter den Statinen, wurde von Pfizer unter dem Handelsnamen Lipitor®[121] entwickelt und vermarktet und war bis zum Ablauf seines Patents im Jahr 2011 das meistverkaufte Medikament in den USA. Atorvastatin ist instabil und die Hydroxysäureform (HF) wird in eine Lactonform (LF) umgewandelt, die 15-mal weniger löslich ist als die Hydroxysäureform[103,104]. Diese Instabilität von Atorvastatin-Calcium, die zu einer schlechten Löslichkeit (0,1 mg/ml) führt, ist die Hauptursache für die geringe Bioverfügbarkeit des Arzneimittels nach oraler Verabreichung: Die absolute Bioverfügbarkeit von ATC beträgt nur 14 %[105].
Mindestens 60 polymorphe Formen/Solvate/Hydrate wurden patentiert[99,100,101], und mehrere pharmazeutische Unternehmen entwickeln oder haben generische Arzneimittelformulierungen auf der Grundlage verschiedener polymorpher Formen von Atorvastatin Calcium entwickelt.
Aufgrund des Patentablaufs stellen mehrere Unternehmen den aktiven pharmazeutischen Wirkstoff (API) von Atorvastatin Calcium her, der als stabiles kristallines Polymorph I oder in amorpher Form auf dem Markt erhältlich ist. Es war nicht ungewöhnlich, das Vorhandensein von polymorphen Verunreinigungen im vermarkteten Atorvastatin-Calcium (API) mit Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit und Stabilität des Arzneimittels zu überprüfen[102].

5.6. Axitinib

Axitinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor des endothelialen Wachstumsfaktors, der die Angiogenese von Tumoren unterbricht und so das Wachstum von Krebszellen verhindert. Aufgrund seiner starken molekularen Flexibilität wurden 60 Solvate, Polymorphe von Solvaten und fünf wasserfreie Formen entdeckt[106,107,108,109]. Die kommerzielle Formulierung unter dem Handelsnamen Inlyta® enthält die stabile wasserfreie Form. Ungewöhnlicherweise führten herkömmliche Kristallisationsmethoden nicht zur Entdeckung dieses stabilsten Polymorphs; vielmehr wurde es durch die ungewöhnliche Methode der Aufschlämmung der Solvate bei hoher Temperatur gewonnen. Das Verständnis des Desolvationsweges war entscheidend für die Gewinnung des stabilsten Polymorphs von Axitinib[107].

5.7. Phenylbutazon

Phenylbutazon ist ein wirksames Antirheumatikum, das in verschiedenen polymorphen[110,111,112] und solvatisierten Formen vorliegt[113]. Unterschiedliche Löslichkeiten, Auflösungsraten und orale Absorption wurden zwischen zwei verschiedenen polymorphen Formen festgestellt[114].

5.8. Rifaximin

Rifaximin ist ein synthetisches Rifamycin-Derivat mit sehr geringer gastrointestinaler Resorption, das jedoch ein breites Spektrum an antibakterieller Aktivität aufweist[115,116,117]. Gemäß dem Europäischen Arzneibuch weist Rifaximin einen Kristallpolymorphismus auf[118], und es wurden mehrere Polymorphe (α, β, γ, δ, ε) beschrieben[119]. Die thermodynamisch stabilste Form, das Polymorph α, ist die im Handel verwendete Form. In-vitro-Studien zeigen unterschiedliche Auflösungs- und Löslichkeitsraten für diese Polymorphe, und in-vivo-Untersuchungen an Hunden ergaben unterschiedliche pharmakokinetische Muster, wobei die Polymorphe δ und γ die höchste systemische Bioverfügbarkeit aufweisen[119]. Blandizzi et al.[120] verglichen eine generische Rifaximin-Formulierung mit dem Markenprodukt (letzteres enthält nur das Polymorph-α) und stellten fest, dass die meisten PK-Parameter wie die höchste erreichte Plasmakonzentration (Cmax), die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die kumulative Urinausscheidung nach Verabreichung des generischen Rifaximin signifikant höher waren. Die Röntgenbeugungsanalyse der generischen Formulierung zeigte das Vorhandensein sowohl von Rifaximin-α als auch von amorphem Rifaximin, was zu der erhöhten systemischen Bioverfügbarkeit der generischen Formulierung beigetragen haben könnte.


Für die Zulassung eines neuen Arzneimittels besagt die Drug-Substance-Guideline der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), dass "geeignete" Analyseverfahren eingesetzt werden müssen, um polymorphe, hydratisierte und amorphe Formen des Arzneimittels nachzuweisen, und betont auch die Bedeutung der Kontrolle der Kristallform des Arzneimittels während der verschiedenen Phasen der Produktentwicklung[122].
Moderne Techniken wie ss-NMR und NIR können Polymorphe in Darreichungsformen (innerhalb von Grenzen) identifizieren und sollten dazu beitragen, das mechanistische Verständnis von Polymorphen in zukünftigen Studien zu verbessern[123]. Schnelle und leicht anwendbare Techniken wie DSC können die Löslichkeit verschiedener Polymorphe sehr schnell und genau bestimmen[124]. Die Auswahl von Kristallformen mit verbesserter Löslichkeit und Bioverfügbarkeit ist möglich, wenn geeignete Strategien angewandt werden, um die Stabilität des Arzneimittels über die Haltbarkeitsdauer des Produkts zu gewährleisten. Die Bewertung von Kristallübergängen durch geeignete analytische Technologien dient der Vorhersage unerwünschter Umwandlungen während der Haltbarkeit des Arzneimittels.

 

[Richardrahl]

Die Auflösung und Löslichkeit ist eine Voraussetzung für die Bioäquivalenz, da sich das Arzneimittel zunächst auflösen muss, bevor es vom Magen-Darm-Trakt absorbiert werden kann, so dass wir uns darauf einigen können. Und wenn wir Mdma zu einem feinen Teilchen zerkleinern und Molly-Wasser oder was auch immer daraus machen, sollte alles in Dreiergruppen funktionieren/ gleich sein.


Kristalline Hydrate sind eine pharmazeutisch wichtige Art der Kristallform. Schätzungsweise ein Drittel der pharmazeutischen Wirkstoffe ist in der Lage, ein Hydrat zu bilden.27 Die Hinzufügung des Wassermoleküls bzw. der Wassermoleküle im Kristallgitter verändert die physikalische Struktur und die Eigenschaften des Arzneistoffs, einschließlich Veränderungen der Abmessungen, der Form, der Symmetrie und der Einheitszelle.28 Diese Veränderungen führen zu Unterschieden in den pharmazeutischen Eigenschaften wie Löslichkeit und chemische Stabilität.29 Die Veränderung der physikalischen Struktur und der Eigenschaften, die bei der Bildung eines Hydrats auftreten, sollten bei einem Modell zur Vorhersage der Löslichkeit berücksichtigt werden; die meisten Methoden zur Abschätzung der Löslichkeit gehen jedoch entweder von der stabilsten wasserfreien Kristallform aus oder berücksichtigen nicht die Auswirkungen verschiedener Kristallformen, einschließlich Hydraten. Dies kann problematisch sein, wenn man bedenkt, dass die metastabile wasserfreie Form nachweislich zwei-, drei- und sogar 22-mal löslicher ist als ihr Hydrat.29-30 Infolgedessen wäre theoretisch zu erwarten, dass Schätzungen der Wasserlöslichkeit, die allein auf der wasserfreien Kristallform beruhen, die Löslichkeit eines Arzneimittels, das in Wasser ein stabileres Hydrat bildet, tendenziell zu hoch vorhersagen würden.

Es wurde ein theoretisches Modell zur Vorhersage des Löslichkeitsverhältnisses von Polymorphen entwickelt.31 Es gibt jedoch keine Modelle, die die zusätzlichen Energien berücksichtigen, die bei Hydraten vorhanden sind, oder wie diese Energien die Gesamtlöslichkeit beeinflussen würden. Ziel dieser Studie ist es daher, ein mathematisches Modell zu beschreiben, das auf einer Erweiterung der idealen Löslichkeitsgleichung beruht und die Löslichkeit eines Hydrats angemessen schätzt. In diesem Modell wird das Konzept der Berücksichtigung der Dehydratisierungsenergie des hydratisierten gelösten Stoffes zusätzlich zur wasserfreien Schmelzenergie untersucht. Mit diesem Modell lassen sich die Löslichkeitsunterschiede zwischen hydratisierten und wasserfreien Arzneiformen besser einschätzen.

 

[Mdp2p]

Das einzige Mdma, das es gibt, ist das auf dem Foto, das ich zeigen werde (ich habe noch mehr), alle anderen sind Verunreinigungen

Ich habe das Glück, ein Freund zu sein, auch wenn uns Tausende von Kilometern von dem Künstler trennen, der das beste Mdma der Welt synthetisiert.

 

[Richardrahl]

Ich sehe 2 oder 3 verschiedene Strukturen von Kristallen dieser Kristalle, die meiner Erfahrung nach tiefgreifende Auswirkungen haben können....

Persönlich würde ich sehen müssen, was mehr sieht aus wie die Spitze sieht einheitlich und 1 Art oder Form von mdma und die zweite sieht aus wie ein Typ 2 oder 3.die obere Hälfte sieht einheitlicher als die untere Hälfte. ist das, was ich bekomme bei

 

[Mdp2p]

Genießen Sie den Anblick des größten Kristalls der Welt (28 g)

 

[Mr Good Cat]

Ist es eine Eisform?

 

[AKWA]

Es ist eine geometrische Laune der Natur. Unvollkommen perfekt in jeder Hinsicht.

 

[Mdp2p]

Outcast es wäre ein Traum, MDMA zu synthetisieren... aber ich hatte eine sehr, sehr schlechte Erfahrung mit Glycidatopmk (Zoll) und aus Angst habe ich nicht wieder darauf bestanden

Ich konnte ein MDMA der gleichen Qualität synthetisieren, weil mein Freund mir eine Anleitung gab, die ich als pdf gespeichert habe. Vielleicht könnte ich keinen so gigantischen Kristall herstellen, weil man viel Wissen über Rekristallisation braucht, um ein solches Monster von Kristall herzustellen.

Ich habe den Trost, dass ich mit dem besten mdma-Synthesizer der Welt befreundet bin, obwohl er Tausende von Kilometern von mir entfernt ist.

 

[Mr Good Cat]

Haben Sie eine übersättigte Wasserlösung von MDMA HCl verwendet? Bis zu welcher Temperatur haben Sie sie erhitzt?

 

[Mdp2p]

seine eigenen Worte:


die Rekristallisation erfolgte bei 80°C

der Riesenkristall wurde aus einer anfänglichen Freebase + 33 % HCl-Lösung gezüchtet

mit zusätzlicher Zugabe von H2O

er wurde nicht erhitzt

 

[Mr Good Cat]

Das ist interessant. Wahrscheinlich habe ich etwas von Ihrer wissenschaftlichen Diskussion verpasst. Könnten Sie mir bitte den Link zu dieser Kristallisationsmethode schicken?

 

[bblanco]

PURE MDMA HCL Glaskristalle - BLANCOBERGS HOME GROWN FINEST: