Einführung
Die Synthesemethode für Methylphenidat (Ritalin; Concerta) kann in diesem Thema erlernt werden. Es ist die einfachste Methode zur Herstellung dieser Substanz, die keine aufwendigen Glasgeräte, Ausrüstungen und besondere Bedingungen wie hohen Druck, inerte Atmosphäre oder extrem niedrige oder hohe Temperaturen erfordert. Das schwierigste Problem bei dieser Synthese sind die seltenen Ausgangsstoffe wie 1-Phenyl-2-(piperidin-1-yl)ethanon-1,2-dion. Dennoch kann man sie in speziellen Geschäften kaufen.
Vier Isomere von Methylphenidat sind möglich, da das Molekül zwei chirale Zentren besitzt. Man unterscheidet ein Paar von threo-Isomeren und ein Paar von erythro-Isomeren, von denen vor allem d-threo-Methylphenidat die pharmakologisch gewünschten Wirkungen zeigt. Die erythro-Diastereomere sind pressorische Amine, eine Eigenschaft, die die threo-Diastereomere nicht haben. Bei seiner Einführung wurde das Medikament als 4:1-Mischung aus Erythro- und Threo-Diastereomeren verkauft, später wurde es so umformuliert, dass es nur noch die Threo-Diastereomere enthält. "TMP" bezieht sich auf ein Threo-Produkt, das keine Erythro-Diastereomere enthält, d. h. (±)-Threo-Methylphenidat. Da die threo-Isomere energetisch begünstigt sind, ist es einfach, die unerwünschten erythro-Isomere zu epimerisieren. Die Droge, die nur rechtsdrehendes Methylphenidat enthält, wird manchmal als d-TMP bezeichnet, obwohl diese Bezeichnung nur selten verwendet wird; viel häufiger wird sie als Dexmethylphenidat, d-MPH oder d-Threo-Methylphenidat bezeichnet.
Vier Isomere von Methylphenidat sind möglich, da das Molekül zwei chirale Zentren besitzt. Man unterscheidet ein Paar von threo-Isomeren und ein Paar von erythro-Isomeren, von denen vor allem d-threo-Methylphenidat die pharmakologisch gewünschten Wirkungen zeigt. Die erythro-Diastereomere sind pressorische Amine, eine Eigenschaft, die die threo-Diastereomere nicht haben. Bei seiner Einführung wurde das Medikament als 4:1-Mischung aus Erythro- und Threo-Diastereomeren verkauft, später wurde es so umformuliert, dass es nur noch die Threo-Diastereomere enthält. "TMP" bezieht sich auf ein Threo-Produkt, das keine Erythro-Diastereomere enthält, d. h. (±)-Threo-Methylphenidat. Da die threo-Isomere energetisch begünstigt sind, ist es einfach, die unerwünschten erythro-Isomere zu epimerisieren. Die Droge, die nur rechtsdrehendes Methylphenidat enthält, wird manchmal als d-TMP bezeichnet, obwohl diese Bezeichnung nur selten verwendet wird; viel häufiger wird sie als Dexmethylphenidat, d-MPH oder d-Threo-Methylphenidat bezeichnet.
Ausrüstung und Glasgeräte.
- Dreihalskolben mit rundem Boden;
- MagnetischerRührer;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Laborwaage;
- Buchner-Kolben und Trichter (oder kleiner Schott-Filter);
- Rotationsverdampfer;
- Vakuumquelle;
- Bechergläser;
- Glasstab;
- Eiswasserbad;
- HCl-Trockengasapparat;
- Rückflusskühler;
- TLC-Kit (wahlweise);
- Scheidetrichter;
- Konventioneller Trichter;
- Filterpapier;
- Flash-Chromatographie-Kit;
- Laborthermometer (-10 °C bis 50 °C) mit Küvettenadapter;
- Tropftrichter;
- Erlenmeyerkolben.
Reagenzien.
- 1-Phenyl-2-(piperidin-1-yl)ethan-1,2-dion;
- p-Toluolsulfonhydrazid;
- Chlorwasserstoffsäuregas (HCl) wasserfrei;
- Diethylether (Et2O);
- Ethanol (EtOH);
- Toluol;
- Kalium-tert.-butoxid;
- Tert-Butanol;
- Destilliertes Wasser (H2O);
- Natriumchlorid (NaCl);
- Ethylacetat (EtOAc);
- Magnesiumsulfat (MgSO4);
- Methanol (MeOH).
Methylphenidathydrochlorid [Methylphenyl(piperidin-2-yl)acetathydrochlorid]
Siedepunkt: 327,6 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 224-226 °C;
Molekulargewicht: 269,767 g/mol;
Dichte: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
CAS-Nummer: 298-59-9.
Verfahren
Schritt 1: Zu einer Lösung von 1-Phenyl-2-(piperidin-1-yl)ethan-1,2-dion (1) in Dimethoxyethan wurde bei Raumtemperatur p-Toluolsulfonhydrazid (2) (1,1 Äquivalent) hinzugefügt. Diese Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und 30 Sekunden lang mit wasserfreiem HCl-Gas durchperlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter leichtem Rückfluss für 3-12 Stunden mit Rückflusskühler (wie durch TLC-Überwachung bestimmt) refluxiert. Die Lösung wurde zunächst auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich ein Niederschlag bildete, und dann weiter auf 0 °C abgekühlt. Diethylether wurde zugegeben, um eine weitere Kristallisation zu bewirken. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Ether gewaschen und anschließend an der Luft getrocknet, um reines Tosylhydrazon (3) zu erhalten. Das Tosylhydrazon wurde in Ether:Ethanol (3:1) umkristallisiert, um nadelartige Kristalle von (3) (80 %) zu erhalten: Schmelzpunkt: 191 °C.
Schritt 2: Zu einer Lösung von Tosylhydrazon (3) in Toluol wurde eine 1 M Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol (1,1 Äquiv.) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt und sowohl durch Dünnschichtchromatographie (TLC) als auch durch die Farbe der Reaktionsmischung überwacht. Die ursprünglich gelbe Lösung färbt sich bei der Bildung der Diazoverbindung leuchtend orange. Nach 30 Minuten unter Rückfluss nimmt die Lösung wieder eine gelbe Farbe an, und die TLC zeigt kein Ausgangsmaterial mehr. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (2 Mal) und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Anteile werden vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende Öl oder der Halbfeststoff wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt. Die weitere Reinigung durch Umkristallisation aus Ether ergab ein einziges Diastereomer als weiße Kristalle von (4) (60%; threo:erythro 6:1): Schmelzpunkt: 87 °C.
Schritt 3: Zu einer Lösung von B-Lactam (4) in MeOH bei 0 °C wurde wasserfreies HCl-Gas etwa fünf Minuten lang vorsichtig durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1-5 Stunden lang gerührt (bis das gesamte Ausgangsmaterial durch TLC verschwunden war). Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der entstandene Feststoff wurde mit Ether trituriert. Der cremefarbene Feststoff wurde filtriert und mit Ether gewaschen, um ein Aminsalz zu erhalten. Dieses wurde in MeOH-Ether umkristallisiert und ergab weiße Kristalle von (5) (86 %); Schmelzpunkt: 206 °C.
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Ich wusste nicht, wie viel Säure ich einträufeln sollte, also habe ich einfach nach Gefühl gehandelt.