Αμφεταμίνη

[HEISENBERG]

Γενικές πληροφορίες

Η αμφεταμίνη (επίσης γνωστή ως α-μεθυλοφαινυλαιθυλαμίνη, αμφεταμίνη και speed) είναι μια κλασική διεγερτική ουσία της κατηγορίας των φαινυλαιθυλαμινών. Είναι η μητρική ένωση των υποκατεστημένων αμφεταμινών, μιας ποικιλόμορφης ομάδας που περιλαμβάνει τη μεθαμφεταμίνη, το MDMA, την καθινόνη και τη βουπροπιόνη. Ο μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει την προώθηση της απελευθέρωσης των νευροδιαβιβαστών ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης.

Η αμφεταμίνη, μια ουσία που ανακαλύφθηκε πριν από 100 χρόνια, είναι ένα από τα πιο περιορισμένα ελεγχόμενα ναρκωτικά. Παλαιότερα χρησιμοποιούνταν για μια μεγάλη ποικιλία παθήσεων και αυτό άλλαξε μέχρι το σημείο αυτό όπου η χρήση της είναι εξαιρετικά περιορισμένη. Η αμφεταμίνη, με χημικό τύπο α-μεθυλοφαινυλαιθυλαμίνη, ανακαλύφθηκε το 1910 και συντέθηκε για πρώτη φορά το 1927. Αφού αποδείχθηκε ότι μειώνει την αναισθησία που προκαλείται από τα φάρμακα και προκαλεί διέγερση και αϋπνία, το ρακεμικό μείγμα αμφεταμίνης καταχωρήθηκε από τις Smith, Kline και French το 1935. Η δομή της αμφεταμίνης παρουσιάζει ένα χειρικό κέντρο και υπάρχει με τη μορφή δεξτρο- και λεβο-ισομερών. Το πρώτο προϊόν της Smith, Kline and French εγκρίθηκε από τον FDA το 1976.

Στη δεκαετία του 1930, πωλούνταν χωρίς συνταγή με την ονομασία "Benzedrine" ως αποσυμφορητικό. Χρησιμοποιήθηκε ευρέως για τη θεραπεία μιας σειράς παθήσεων, όπως το hangover από το αλκοόλ, η ναρκοληψία, η κατάθλιψη και η παχυσαρκία. Κατά τη διάρκεια του Β' Παγκοσμίου Πολέμου, η αμφεταμίνη χρησιμοποιήθηκε για την προώθηση της εγρήγορσης των στρατιωτών. Αυτή η χρήση οδήγησε σε μεγάλη υπερπαραγωγή αμφεταμίνης και όλο το πλεόνασμα μετά την ολοκλήρωση του πολέμου κατέληξε στη μαύρη αγορά, προκαλώντας την έναρξη της κατάχρησης. Λόγω των προβλημάτων εθισμού και κατάχρησης, τελικά καταχωρήθηκε ως ελεγχόμενη ουσία στο πλαίσιο της "Σύμβασης για τις ψυχοτρόπες ουσίες" των Ηνωμένων Εθνών του 1971.

Η αμφεταμίνη είναι πλέον κυρίως ένα συνταγογραφούμενο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD), της ναρκοληψίας και της παχυσαρκίας. Επιπλέον, βλέπει ευρεία παράνομη χρήση ως παράγοντας βελτίωσης της απόδοσης και ως ψυχαγωγική ουσία.

Φυσικές ιδιότητες

• Τύπος C9H13N
• Μοριακή μάζα 135,210 g/mol
• Πυκνότητα 0,936 g/cm3 στους 25 °C
• Σημείο τήξης 11,3 °C (52,3 °F)
• Σημείο βρασμού 200-203 °C (397 °F) σε 760 mmHg

Χημικές ιδιότητες

Η ελεύθερη βάση της αμφεταμίνης είναι ένα άχρωμο πτητικό ελαιώδες υγρό με χαρακτηριστική οσμή "ψαριού" και καυστική, καυστική γεύση, ελάχιστα διαλυτό στο νερό, εύκολα διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες, σημείο βρασμού 200-203 °C.

Η αμφεταμίνη είναι ένα μεθυλικό ομόλογο του νευροδιαβιβαστή των θηλαστικών φαινεθυλαμίνη με χημικό τύπο C9H13N. Το άτομο άνθρακα που βρίσκεται δίπλα στην πρωτοταγή αμίνη είναι στερεογονικό κέντρο και η αμφεταμίνη αποτελείται από ένα ρακεμικό μείγμα 1:1 δύο εναντιομερών. Αυτό το ρακεμικό μείγμα μπορεί να διαχωριστεί στα οπτικά ισομερή του : λεβοαμφεταμίνη και δεξτροαμφεταμίνη (l- και d- ισομερή). Τα συχνά παρασκευασμένα στερεά άλατα της αμφεταμίνης περιλαμβάνουν υδροχλωρική, φωσφορική, θειική αμφεταμίνη. Η θειική δεξτροαμφεταμίνη είναι το πιο κοινό εναντιοκαθαρό άλας. Η αμφεταμίνη είναι επίσης η μητρική ένωση της δικής της δομικής κατηγορίας, η οποία περιλαμβάνει έναν αριθμό ψυχοδραστικών παραγώγων.

Τρόποι σύνθεσης

Υπάρχει κατάλογος με τους πιο δημοφιλείς τρόπους σύνθεσης της αμφεταμίνης. Όλοι τους έχουν τα δικά τους πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Η πιο δημοφιλής μη εκλεκτική σύνθεση είναι η αναγωγή P2NP, η οποία μπορεί να πραγματοποιηθεί με αμάλγαμα αλουμινίου(Al). Επίσης, είναι δυνατή η αναγωγή με NaBH4, LAH ή αέριο υδρογόνο με καταλύτη (PtO2 ή Pd/C) και υπερπίεση. Το P2NP μπορεί να συντεθεί με απλή συμπύκνωση νιτροαιθανίου με βενζαλδεΰδη.

Μια από τις πιο κοινές μεθόδους παράνομης παραγωγής αμφεταμίνης είναι η αντίδραση Leuckart, η οποία συνίσταται στη συμπύκνωση φαινυλακετόνης (φαινυλ-2-προπανόνη, P2P) με φορμαμίδιο ή φορμικό αμμώνιο παρουσία μυρμηκικού οξέος και την επακόλουθη όξινη υδρόλυση της προκύπτουσας Ν-φορμυλαμφεταμίνης.

Η µπφεταµίνη µπορεί επίσης να παρασκευαστεί µε αναγωγική αµίνωση της φαινυλακετόνης (P2P) παρουσία µεταλλικού καταλύτη. Η αντίδραση εξελίσσεται με το σχηματισμό μιας ενδιάμεσης ιμίνης. Παραδείγματα μιας αντίδρασης είναι: Ετερογενής καταλυτική αναγωγή της φαινυλακετόνης με αμμωνία. Ο καταλύτης μπορεί να είναι παλλάδιο σε άνθρακα, οξείδιο του λευκόχρυσου ή νικέλιο Raney. Αποκατάσταση με αμαλγάματα αλουμινίου, ψευδαργύρου ή μαγνησίου.

Εάν είναι απαραίτητο, τα στερεοϊσομερή της αμφεταμίνης δεξτροαμφεταμίνη και λεβοαμφεταμίνη μπορούν να διαχωριστούν με τη χρήση τρυγικού οξέος. Επιπλέον, έχει δημοσιευθεί μια μέθοδος για τη στερεοεκλεκτική σύνθεση της δεξτροαμφεταμίνης, η οποία συνίσταται στην αναγωγική αμίνωση της φαινυλακετόνης με S-α-μεθυλοβενζυλαμίνη. Η ιμίνη, η οποία ελήφθη, ανάγεται με Pd/C ή νικέλιο Raney και ανακρυσταλλώνεται ως υδροχλωρίδιο. Στη συνέχεια, η ομάδα Ν-βενζυλίου υδρογονολύεται παρουσία παλλαδίου σε άνθρακα για να σχηματιστεί δεξτροαμφεταμίνη υψηλής οπτικής καθαρότητας.

Ανάλυση και καθαρισµός

Σε κάθε τρόπο σύνθεσης της αμφεταμίνης χρησιμοποιούνται τοξικές και επικίνδυνες ουσίες. Υπάρχουν δύο μέθοδοι καθαρισμού της αμφεταμίνης "πλύση προϊόντος" και πιο προηγμένη μέθοδος "εκχύλιση με βάση οξέα".

Η πλύση του φαρμάκου αποτελεί βασικό και τελικό μέρος σχεδόν κάθε σύνθεσης. Μερικές φορές επαναλαμβάνεται αρκετές φορές. Η μέθοδος είναι διαθέσιμη σε οποιονδήποτε, δεν απαιτεί δεξιότητες, μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα του προϊόντος και την παρουσίαση. Η μέθοδος είναι ιδανική για μικρές ποσότητες. Η πλύση ενδείκνυται για υπολείμματα P2NP, αλκαλίων, οξέων και ούτω καθεξής. Η πλύση δεν απομακρύνει τις προσμείξεις (ακεταμινοφαίνη, καφεΐνη κ.λπ.) και τα άλατα υδραργύρου.

Η πιο προσιτή, και ως εκ τούτου ευκολότερη, είναι η πλύση της αμφεταμίνης με ισοπροπυλική αλκοόλη (IPA). Πιο δύσκολη στη χρήση είναι η άνυδρη ακετόνη. Το IPA δεν περιέχει νερό και, επομένως, δεν διαλύει τα αμφικά άλατα. Το κλειδί για την επιτυχία της διαδικασίας είναι η έλλειψη νερού. Είναι απαραίτητη για την αποφυγή της διάλυσης του αμφίου με ρύπους, επειδή θα πεταχτούν.

Η εκχύλιση οξέος-βάσης (ABE), ως μέθοδος καθαρισμού, σας επιτρέπει να λάβετε ένα φάρμακο υψηλής ποιότητας. Η μέθοδος είναι καλή λόγω της χρήσης διαθέσιμων αντιδραστηρίων, εργαλείων και οργάνων.

Η αμφεταμίνη κόβεται απαράδεκτα συχνά από την καφεΐνη, το άμυλο, τα νοοτροπικά όπως η Cinnarizine και η Piracetam, το a-PVP, τη μεθαμφεταμίνη και άλλα διεγερτικά και φαρμακευτικές ουσίες. Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για να ελέγξετε την αμφεταμίνη σας. Ο πιο δημοφιλής και πιο εύκολος τρόπος είναι τα αντιδραστήρια εξέτασης ναρκωτικών. Μπορείτε να διαβάσετε για άλλες μεθόδους στο πρωτόκολλο αξιολόγησης της αμφεταμίνης.

Υπάρχουν εικόνες από διάφορα δείγματα αμφεταμίνης μετά από δοκιμές με αντιδραστήρια

Επιδράσεις και δοσολογία

Οι υποκειμενικές επιδράσεις περιλαμβάνουν διέγερση, ενίσχυση της εστίασης, ενίσχυση των κινήτρων, αυξημένη λίμπιντο, καταστολή της όρεξης και ευφορία. Λαμβάνεται συνήθως από το στόμα, αλλά μπορεί επίσης να εισπνευστεί, να χορηγηθεί με ένεση ή να χορηγηθεί από το ορθό. Οι χαμηλότερες δόσεις τείνουν να αυξάνουν την εστίαση και την παραγωγικότητα, ενώ οι υψηλότερες δόσεις τείνουν να αυξάνουν την κοινωνικότητα, τη σεξουαλική επιθυμία και την ευφορία.

Η αμφεταμίνη έχει υψηλό δυναμικό κατάχρησης. Η χρόνια χρήση (δηλ. υψηλή δόση, επαναλαμβανόμενη χορήγηση) συνδέεται με καταναγκαστική επαναχορήγηση, κλιμακούμενη ανοχή και ψυχολογική εξάρτηση. Επιπλέον, η κατάχρηση έχει συνδεθεί με διάφορες καταστάσεις υγείας, ιδίως με καρδιαγγειακά ζητήματα, όπως η υψηλή αρτηριακή πίεση και ο αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου. Συνιστάται ιδιαίτερα η χρήση πρακτικών μείωσης της βλάβης σε περίπτωση χρήσης αυτής της ουσίας.

[SPOILER=Φυσικές επιδράσεις]

Διέγερση - Η αμφεταμίνη αναφέρεται ότι είναι πολύ ενεργητική και διεγερτική. Μπορεί να ενθαρρύνει σωματικές δραστηριότητες όπως ο χορός, η κοινωνικοποίηση, το τρέξιμο ή η καθαριότητα. Το συγκεκριμένο στυλ διέγερσης που παράγει η αμφεταμίνη μπορεί να περιγραφεί ως εξαναγκαστικό. Αυτό σημαίνει ότι σε υψηλότερες δόσεις, καθίσταται δύσκολο ή αδύνατο να παραμείνετε ακίνητοι. Το σφίξιμο των γνάθων, οι ακούσιες σωματικές ταλαντώσεις και οι δονήσεις γίνονται παρούσες, με αποτέλεσμα το ακραίο τρέμουλο ολόκληρου του σώματος, η αστάθεια των χεριών και η γενική απώλεια του λεπτού κινητικού ελέγχου. Αυτό αντικαθίσταται από ήπια κόπωση και γενική εξάντληση κατά τη διάρκεια της αντιστάθμισης της εμπειρίας.

• Αυθόρμητες σωματικές αισθήσεις - Το "σωματικό υψηλό" της αμφεταμίνης μπορεί να περιγραφεί ως μια μέτρια ευφορική αίσθηση μυρμηγκιάσματος που καλύπτει ολόκληρο το σώμα. Αυτή η αίσθηση διατηρεί μια συνεπή παρουσία που αυξάνεται σταθερά με την έναρξη και φτάνει στο όριό της μόλις επιτευχθεί η κορύφωση.

• Σωματική ευφορία

• Ανώμαλος καρδιακός παλμός

• Αυξημένος καρδιακός ρυθμός

• Αυξημένη αρτηριακή πίεση- Κατά περίπου 30mmHg συστολική και 20mmHg διαστολική, από αφελείς χρήστες που λαμβάνουν 40mg d-AMP.

• Καταστολή της όρεξης

• Διαστολή των βρόγχων

• Αφυδάτωση

• Ξηρό στόμα

• Συχνή ούρηση

• Δυσκολία στην ούρηση

• Αυξημένη θερμοκρασία σώματος

• Αυξημένη εφίδρωση

• Μανία - Η αμφεταμίνη μπορεί να προκαλέσει μανία σε άτομα με γενετική προδιάθεση, όπως εκείνα που ανήκουν στο φάσμα της διπολικής διαταραχής ή της σχιζοφρένειας. Οι υψηλότερες δόσεις και η στέρηση ύπνου φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο.

• Ναυτία - Αυτό μπορεί να μετριαστεί με το να τρώτε πριν από τη χορήγηση της δόσης και καθ' όλη τη διάρκεια της εμπειρίας.

• Διαστολή της κόρης του ματιού - Αυτή η επίδραση παρατηρείται μόνο σε κοινές έως υψηλές δόσεις και είναι πιο εμφανής κατά την επαναφορά.

• Αντανακλαστική συγκοπή

• Ενίσχυση της αντοχής

• Τρίξιμο των δοντιών - Το τρίξιμο των δοντιών μπορεί να είναι παρόν σε υψηλότερες δόσεις. Ωστόσο, είναι λιγότερο έντονο από αυτό του MDMA.

• Προσωρινή στυτική δυσλειτουργία

• Αγγειοσύσπαση - Η χρήση αμφεταμίνης προκαλεί συστολή των αιμοφόρων αγγείων με αποτέλεσμα να μην φτάνει αρκετό αίμα σε ορισμένα μέρη του σώματος. Αυτό μπορεί να προκαλέσει αίσθημα μυρμηγκιάσματος ή πόνου, αίσθημα κρύου, μούδιασμα, ωχρότητα ή αλλαγές στο χρώμα του δέρματος, ιδίως στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών.

[/SPOILER]

[SPOILER=Οπτικό αποτέλεσμα]

• Οι οπτικές επιδράσεις της αμφεταμίνης είναι ασυνεπείς και εμφανίζονται μόνο ήπια αξιοσημείωτες σε υψηλότερες δόσεις. Είναι κάπως συγκρίσιμα με τα οπτικά φαινόμενα παραληρήματος και εμφανίζονται πιο εύκολα σε πιο σκοτεινές περιοχές.

[/SPOILER]

[SPOILER=Διαστολές]

• Παρασύρεται - Αυτό το αποτέλεσμα είναι συνήθως ανεπαίσθητο και ελάχιστα αισθητό και εμφανίζεται μόνο σε υψηλότερες δόσεις ή όταν συνδυάζεται με κάνναβη. Συνήθως πρόκειται για παρασύρσεις επιπέδου 1-2.

• Μεταβολή της φωτεινότητας - Η αμφεταμίνη μπορεί να κάνει τους χώρους να φαίνονται φωτεινότεροι ως αποτέλεσμα των επιδράσεων διαστολής της κόρης της.
• Ιχνηλάτες - Αυτή η επίδραση είναι ανεπαίσθητη με χαμηλές δόσεις. Είναι πιο έντονο με μεγαλύτερες δόσεις και ειδικά όταν κάποιος στερείται ύπνου, πράγμα που από την άλλη πλευρά μπορεί εύκολα να προκληθεί από άλλες επιδράσεις αυτής της ουσίας. Μεταμορφώσεις - Αυτό το αποτέλεσμα εμφανίζεται πολύ σπάνια και συνήθως μόνο όταν ο χρήστης έχει πάρει υψηλές δόσεις, κατεβαίνει ή είναι ξύπνιος για ασυνήθιστα μεγάλα χρονικά διαστήματα. Είναι συνήθως πολύ ήπιες όταν συμβαίνουν.

[/SPOILER]

[SPOILER=Αλληλουκίνωση]

• Μεταμορφώσεις - Αυτό το φαινόμενο εμφανίζεται πολύ σπάνια και συνήθως μόνο όταν ο χρήστης έχει πάρει υψηλές δόσεις, κατεβαίνει ή είναι ξύπνιος για ασυνήθιστα μεγάλες περιόδους. Συνήθως είναι πολύ ήπιες όταν συμβαίνουν.

• Γεωμετρία - Αυτό το φαινόμενο αναφέρεται από ορισμένους χρήστες αμφεταμίνης και συναφών ουσιών, συνήθως σε μεγαλύτερες δόσεις όταν κάποιος προσπαθεί να κοιμηθεί. Μπορεί να περιγραφεί στις παραλλαγές της ως απλοϊκή, αλγοριθμική, συνθετική, αμυδρά φωτισμένη, πολύχρωμη, γυαλιστερή, με αιχμηρές άκρες, μεγεθυμένη, ομαλή, γωνιακή, καθηλωτική και προοδευτική. Συνήθως εμφανίζεται στο επίπεδο 3, ωστόσο μπορεί να εξελιχθεί σε 4 και 5 όταν συνδυάζεται με ουσίες όπως η κάνναβη ή το DXM.

[/SPOILER]

[SPOILER=Γνωστικές επιδράσεις]

• Βελτίωση της ανάλυσης
• Γνωστική ευφορία
• Αναγκαστική επαναχορήγηση
• Πληθωρισμός του εγώ
• Καταστολή συναισθημάτων - Αυτή η επίδραση είναι συνήθως πιο έντονη σε ελαφρές και κοινές δόσεις και αναφέρεται συχνότερα από ιατρική χρήση παρά από ψυχαγωγική.
• Ενίσχυση της εστίασης - Αυτό το αποτέλεσμα είναι πιο αποτελεσματικό σε χαμηλές έως μέτριες δόσεις, καθώς οτιδήποτε υψηλότερο συνήθως επηρεάζει τη συγκέντρωση.
• Αυξημένη λίμπιντο - Ενώ η χρήση αμφεταμίνης μπορεί να προκαλέσει αισθήματα σεξουαλικής ενίσχυσης, η συστολή των αιμοφόρων αγγείων μπορεί να καταστήσει δύσκολη την επίτευξη ή τη διατήρηση της στύσης.
• Αυξημένη εκτίμηση της μουσικής
• Ευερεθιστότητα - Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε υψηλότερες δόσεις.
• Βελτίωση της μνήμης
• Ενίσχυση των κινήτρων
• Ψύχωση - Αυτή η επίδραση εμφανίζεται μόνο είτε σε άτομα με προδιάθεση, είτε μετά από χρόνια, υψηλής συχνότητας χρήση, είτε λόγω στέρησης ύπνου.
• Καταστολή της υποβλητικότητας
• Επιτάχυνση της σκέψης
• Οργάνωση της σκέψης
• Στρέβλωση του χρόνου - Αυτό μπορεί να περιγραφεί ως η εμπειρία ότι ο χρόνος επιταχύνεται και περνάει πολύ πιο γρήγορα από ό,τι συνήθως όταν είναι νηφάλιος.
• Αφύπνιση

[/SPOILER]

[SPOILER=Μεταγενέστερες επιδράσεις]

Οι επιδράσεις που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της αντιστάθμισης μιας διεγερτικής εμπειρίας αισθάνονται γενικά αρνητικές και δυσάρεστες σε σύγκριση με τις επιδράσεις που συνέβησαν κατά τη διάρκεια της κορύφωσής της. Αυτό αναφέρεται συχνά ως "comedown" και συμβαίνει λόγω της εξάντλησης των νευροδιαβιβαστών. Τα αποτελέσματά του περιλαμβάνουν συνήθως:

• Άγχος - Το άγχος μπορεί να φτάσει σε σοβαρά επίπεδα κατά τη διάρκεια του comedown σε ορισμένους χρήστες.
• Καταστολή της όρεξης
• Γνωστική κόπωση
• Κατάθλιψη
• Αυξημένος καρδιακός ρυθμός - Ενώ η συγκέντρωση αμφεταμίνης στο αίμα και οι περισσότερες υποκειμενικές επιδράσεις είναι υψηλότερες περίπου 3 ώρες μετά τη χορήγηση, ο καρδιακός ρυθμός κορυφώνεται πολύ αργότερα, 10 ώρες μετά τη χορήγηση.
• Ευερεθιστότητα
• Καταστολή κινήτρων
• Ανήσυχα πόδια
• Παράλυση του ύπνου - Ορισμένοι χρήστες παρατηρούν παράλυση του ύπνου μετά την κατανάλωση αμφεταμίνης.
• Καταστολή των ονείρων
• Επιβράδυνση της σκέψης
• Αφύπνιση - Η αϋπνία μετά από μια επαναλαμβανόμενη σειρά δόσεων αμφεταμίνης μπορεί να διαρκέσει για περισσότερο από μία ημέρα σε ορισμένους χρήστες.
• Καταστολή κινήτρων - Οι εμπειρίες μπορεί να κυμαίνονται από ήπια αποθάρρυνση έως ακραίες καταστάσεις αδιαφορίας. Αυτό το αποτέλεσμα είναι πιο εμφανές σε κοινές και μεγάλες δόσεις.

[/SPOILER]

Φαρμακολογία

Η αμφεταμίνη ασκεί τις συμπεριφορικές της επιδράσεις αυξάνοντας τη σηματοδοτική δραστηριότητα των νευροδιαβιβαστών νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης στις οδούς ανταμοιβής και εκτελεστικής λειτουργίας του εγκεφάλου. Οι ενισχυτικές και κινητήριες επιδράσεις της αμφεταμίνης οφείλονται κυρίως στην ενισχυμένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στη μεσολομυϊκή οδό.

Οι ευφορικές και κινητικές διεγερτικές επιδράσεις της αμφεταμίνης εξαρτώνται από το μέγεθος και την ταχύτητα με την οποία αυξάνει τις συναπτικές συγκεντρώσεις ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης στο ραβδωτό σώμα.

Είναι ισχυρός πλήρης αγωνιστής του υποδοχέα 1 που συνδέεται με τις ιχνοστοιχεία αμινών (TAAR1) και αλληλεπιδρά με τον κυψελιδικό μεταφορέα μονοαμινών 2 (VMAT2). Η συνδυασμένη δράση στους TAAR1 και VMAT2 έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης στις συνάψεις, οι οποίες διεγείρουν τη νευρωνική δραστηριότητα.

Η δεξτροαμφεταμίνη είναι ισχυρότερος αγωνιστής του TAAR1 από τη λεβοαμφεταμίνη. Κατά συνέπεια, η δεξτροαμφεταμίνη προκαλεί μεγαλύτερη διέγερση του ΚΝΣ από τη λεβοαμφεταμίνη, περίπου τρεις έως τέσσερις φορές περισσότερο, αλλά η λεβοαμφεταμίνη έχει ελαφρώς ισχυρότερες καρδιαγγειακές και περιφερικές επιδράσεις.

Η ακριβής βιοδιαθεσιμότητα της αμφεταμίνης δεν είναι γνωστή, αλλά πιστεύεται ότι είναι πάνω από 75% από το στόμα και υψηλότερη με ένεση ή ενδορινική χορήγηση. Η απορρόφηση και η απέκρισή της ενδέχεται να εξαρτώνται από το pH. Καθώς είναι μια ασθενής βάση ως εκ τούτου όσο πιο βασικό είναι το περιβάλλον τόσο περισσότερο φάρμακο βρίσκεται σε λιποδιαλυτή μορφή και η απορρόφηση μέσω κυτταρικών μεμβρανών πλούσιων σε λιπίδια ευνοείται ιδιαίτερα. Η μέγιστη ανταπόκριση της αμφεταμίνης εμφανίζεται 1-3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση και περίπου 15 λεπτά μετά την ένεση. Η πλήρης απορρόφηση της αμφεταμίνης γίνεται συνήθως μετά από 4-6 ώρες. Η βασική μορφή απορροφάται ευκολότερα στο έντερο και απομακρύνεται λιγότερο εύκολα από τους νεφρούς, αυξάνοντας ενδεχομένως την ημιζωή της. Απομακρύνεται από τους νεφρούς μέσω της απέκκρισης και μια μικρή ποσότητα απομακρύνεται από τα ηπατικά ένζυμα.

Στοιχεία για την παράνομη αγορά

Παγκόσμια προσφορά διεγερτικών ουσιών τύπου αμφεταμίνης (ATS)

Το 2020 κατασχέθηκε ποσότητα ρεκόρ άνω των 525 τόνων ATS, η οποία αντιπροσωπεύει αύξηση κατά 15% σε σχέση με το έτος 1 και συνέχισε την ανοδική τάση που παρατηρήθηκε κατά την περίοδο 2010-2020. Οι ποσότητες μεθαμφεταμίνης που κατασχέθηκαν πενταπλασιάστηκαν κατά την εν λόγω δεκαετή περίοδο, οι ποσότητες αμφεταμίνης που κατασχέθηκαν σχεδόν τετραπλασιάστηκαν καιοιποσότητες "έκστασης" που κατασχέθηκαν υπερτριπλασιάστηκαν.

Η χρήση αμφεταμινών συνέχισε να αυξάνεται, αλλά υπάρχουν ενδείξεις μείωσης της ζήτησης για θεραπεία το 2020. Με βάση κυρίως τις αυτοαναφερόμενες απαντήσεις σε έρευνες γενικού πληθυσμού, συνολικά 34 εκατομμύρια άτομα ηλικίας 15-64 ετών, ή το 0,7% του παγκόσμιου πληθυσμού, εκτιμάται ότι έχουν κάνει χρήση αμφεταμινών κατά το προηγούμενο έτος και 20 εκατομμύρια (0,4%) εκτιμάται ότι έχουν κάνει χρήση ουσιών τύπου "έκσταση". Ορισμένοι από αυτούς τους χρήστες είχαν κάνει χρήση και των δύο τύπων ουσιών. Οι δύο πιο συχνά χρησιμοποιούμενες αμφεταμίνες είναι η αμφεταμίνη και η μεθαμφεταμίνη.

Η παγκόσμια εκτίμηση της χρήσης αμφεταμινών ήταν παρόμοια το 2010, με 33 εκατομμύρια χρήστες κατά το προηγούμενο έτος ή 0,7% του πληθυσμού ηλικίας 15-64 ετών. Ωστόσο, οι εκτιμήσεις αυτές πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω της έλλειψης στοιχείων από τις χώρες μείζονος κατανάλωσης στην Ασία, όπου άλλοι δείκτες της αγοράς, όπως οι κατασχέσεις και οι τιμές, υποδηλώνουν επέκταση κατά την τελευταία δεκαετία. Οι ποιοτικές πληροφορίες που βασίζονται στις αντιλήψεις των τάσεων που αναφέρθηκαν από εθνικούς εμπειρογνώμονες στην UNODC δείχνουν συνεχή αύξηση τόσο της χρήσης αμφεταμινών όσο και του αριθμού των ατόμων που υποβάλλονται σε θεραπεία για αμφεταμίνες κατά την τελευταία δεκαετία. Ωστόσο, τα στοιχεία για το 2020 δείχνουν ότι αυτή η αυξητική τάση έχει σταματήσει και ότι ο αριθμός των ατόμων που υποβάλλονται σε θεραπεία για αμφεταμίνες ενδέχεται να έχει μειωθεί, γεγονός που συνάδει με τη συνολική μείωση της θεραπείας ως αποτέλεσμα της πανδημίας COVID-19. ε οι τάσεις που προκύπτουν από αυτές τις ποιοτικές πληροφορίες συνάδουν με τους διαθέσιμους δείκτες προσφοράς, όπως οι τιμές και οι κατασχέσεις, οι οποίοι δείχνουν συνεχή παγκόσμια επέκταση της αγοράς αμφεταμινών. Οι ποιοτικές πληροφορίες αυτού του τύπου πάσχουν από μεθοδολογικούς περιορισμούς, αλλά έχουν το πλεονέκτημα ότι λαμβάνουν υπόψη μελέτες μικρής κλίμακας και παρατηρήσεις εμπειρογνωμόνων όσον αφορά χώρες στις οποίες δεν διεξάγονται τακτικά έρευνες για τη χρήση ναρκωτικών. Οι ποιοτικές πληροφορίες σχετικά με τις τάσεις στη χρήση της "έκστασης" αναφέρθηκαν σε διάφορες κατηγορίες από τις χώρες πριν από την εφαρμογή από την UNODC του νέου εργαλείου συλλογής δεδομένων (το επικαιροποιημένο ερωτηματολόγιο ετήσιας έκθεσης, το οποίο τέθηκε σε χρήση το 2020), επομένως οι ποιοτικές εκθέσεις σχετικά με τις τάσεις στη χρήση της "έκστασης" περιορίζονται στην περίοδο 2019-2020. Οι εκθέσεις αυτές υποδηλώνουν μια μέτρια αύξηση σε παγκόσμιο επίπεδο. Ταυτόχρονα, μελέτες από χώρες όπου η "έκσταση" χρησιμοποιείται σε ψυχαγωγικά περιβάλλοντα υποδηλώνουν ότι η χρήση της "έκστασης" μειώθηκε περισσότερο από οποιοδήποτε άλλο ναρκωτικό κατά τη διάρκεια της πανδημίας στις χώρες αυτές. Η ανάλυση των αποβλήτων, αν και περιορισμένη γεωγραφικά στην Ευρώπη, τη Βόρεια Αμερική και ορισμένα μέρη της Ασίας και της Ωκεανίας, υποδηλώνει επίσης ότι η χρήση της "έκστασης" μειώθηκε μεταξύ 2019 και 2020 περισσότερο από τη χρήση των αμφεταμινών. Στην πλειονότητα των περιοχών που αναλύθηκαν, εντοπίστηκαν αυξημένα επίπεδα κατανάλωσης MDMA, ενώ σε μια μικρή πλειονότητα αυτών των περιοχών εντοπίστηκαν αυξημένη χρήση αμφεταμινών και μειωμένη χρήση μεθαμφεταμινών. Τα πρώτα δεδομένα ανάλυσης λυμάτων από το 2021 υποδηλώνουν μια συνολική αύξηση της κατανάλωσης αμφεταμίνης στην πλειονότητα των τοποθεσιών που παρακολουθούνται από την ομάδα Sewage Analysis CORe, οι περισσότερες από τις οποίες βρίσκονται στην Ευρώπη, μεταξύ 2020 και 2021- μια αύξηση και μια μείωση της κατανάλωσης μεθαμφεταμίνης στον ίδιο περίπου αριθμό τοποθεσιών- και μια συνεχή μείωση της κατανάλωσης MDMA στη μεγάλη πλειονότητα των τοποθεσιών.

 

[Doktor Faust]

Αμφεταμίνη

ΣΧΕΔΙΟ

Σχόλια, προσθήκες και προτεινόμενες διορθώσεις σχετικά με τις συνθετικές διαδικασίες αμφεταμίνης και συναφή θέματα

Το παρόν έγγραφο είναι προσχέδιο και παρουσιάζει μια επισκόπηση των γενικών συνθετικών διαδικασιών για την παρασκευή της αμφεταμίνης και των αναλόγων της, κυρίως σε μεγάλες κλίμακες.

Το έγγραφο συντάσσεται ως συμπλήρωμα και διόρθωση του τρέχοντος άρθρου για την αμφεταμίνη, κυρίως στην ενότητα σχετικά με τις συνθετικές διαδικασίες. Περιλαμβάνονται διάφορα σχόλια, προσθήκες και προτεινόμενες διορθώσεις.

Διάφορες αναπαραστάσεις των εναντιομερών της αμφεταμίνης

Σχ. 1 Βασική αναπαράσταση των δύο εναντιομερών, (+) S και (-) R


Προβολή συνημμένου FOknWcvPsy.jpg

Σχ. 2. Εικόνα της αμφεταμίνης (+) S, μόνο γεωμετρία (png, διαφανές φόντο, 600 dpi)

Εικ. 3. Εικόνα της (+) S αμφεταμίνης, μόνο γεωμετρία (png, διαφανές φόντο, ~500 dpi, διαφορετική απόδοση)

Σχήμα 4. Εικόνα της αμφεταμίνης (+) S, γεωμετρία και κατά προσέγγιση όγκος, ημιδιαφανής

Εισαγωγή

Ενώ υπάρχουν πολυάριθμες μέθοδοι για τη σύνθεση αμφεταμίνης και αναλόγων της σε μικρή, εργαστηριακή κλίμακα (γενικά <1 g), λίγες μόνο διαδικασίες είναι κατάλληλες για ποσότητες πολλών γραμμαρίων και χιλιογράμμων. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να ληφθούν υπόψη πολλοί παράγοντες, όπως η σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας, η διαθεσιμότητα του εξοπλισμού και των χημικών ουσιών, οι πιθανοί κίνδυνοι (π.χ. κίνδυνοι έκρηξης, κίνδυνοι πυρκαγιάς, επιβλαβή παραπροϊόντα, αναγκαία μέτρα ατομικής προστασίας), ο αριθμός και η πολυπλοκότητα των σταδίων της αντίδρασης, το μέγεθος των παρτίδων, ο συνολικός χρόνος που απαιτείται για την παραγωγή των απαιτούμενων ποσοτήτων και άλλοι.

Ο εξοπλισμός που εξετάζεται στο παρόν περιλαμβάνει διάφορες φιάλες αντιδραστήρων, μέχρι όγκου 20 L, χαλύβδινα δοχεία υδρογόνωσης χαμηλής πίεσης παρόμοιας χωρητικότητας, μηχανικούς και μαγνητικούς αναδευτήρες μεγάλου όγκου, τα κατάλληλα συστήματα θέρμανσης, τυποποιημένα εργαστηριακά γυάλινα και πλαστικά σκεύη κ.λπ. Ο εξοπλισμός παραγωγής σε βιομηχανική κλίμακα (ιδίως τα μεταλλικά δοχεία αντιδραστήρων) δεν εξετάστηκε.

Οι χημικές πρόδρομες ουσίες που απαιτούνται για τις συνθέσεις περιορίζονται στη φαινυλακετόνη (BMK) ή στα υποκατεστημένα ανάλογα της, καθώς και στη βενζαλδεΰδη και τα παράγωγά της. Οι σε βάθος, σε πολλά στάδια, συνθέσεις των απαιτούμενων πρόδρομων ουσιών θα μπορούσαν να περιγραφούν σε ξεχωριστό έγγραφο.

Η προσεκτική εξέταση της δηµοσιευµένης επιστηµονικής βιβλιογραφίας (εργασίες, διπλώµατα ευρεσιτεχνίας, εκθέσεις κ.λπ.), καθώς και η εκτεταµένη εµπειρία από πρώτο χέρι, περιορίζουν ουσιαστικά τη διαθέσιµη µεθοδολογία σε τέσσερις γενικές διαδικασίες, όπως φαίνεται στο σχήµα 1. (Εκτός από την άµεση αναγωγική αλκυλίωση της BMK, οι διαδικασίες αντιστοιχούν στις αντιδράσεις που αναφέρονται συνοπτικά στο παρόν άρθρο για την αµφεταµίνη).

Το έγγραφο αποτελείται από πέντε σύντομα κεφάλαια. Τέσσερα αντιστοιχούν στις διαδικασίες αντιδράσεων που συμβολίζονται ως A, B, C και D στο Σχήμα 1, ενώ το κεφάλαιο Ε αντιπροσωπεύει μια διαδικασία διαχωρισμού δύο εναντιομερών της αμφεταμίνης: (+)S και (-)R.

Μετά το κάθε κεφάλαιο, παρέχονται σχετικές παραπομπές, κυρίως στα συγκεκριμένα παραδείγματα. Κάθε παραπομπή μπορεί να μεταφορτωθεί, δωρεάν και ανώνυμα, από τους παρεχόμενους συνδέσμους άμεσης μεταφόρτωσης.

Σχήμα 1. Γενικές πρακτικές μέθοδοι, Α-Δ, για τη σύνθεση της αμφεταμίνης και ορισμένων αναλόγων της

Αναφορές για την εισαγωγή

(Γενικές αναφορές στην οργανική χημεία, σύνθεση και φαρμακολογία)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Λήψη από τη Library Genesis, https://libgen.is/ (και άλλους τομείς, αν υπάρχουν) και τους συνδέσμους καθρέφτη σε αυτούς (ορισμένοι μπορεί να μην λειτουργούν). Αναζητήστε τον ιστότοπο χρησιμοποιώντας το ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5η έκδοση. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Λήψη από: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (έκδοση: pdf με κείμενο) ή:

https://libgen.is/ (και άλλων τομέων της Library Genesis, αν υπάρχουν), και τους κατοπτρικούς συνδέσμους σε αυτούς (ορισμένοι μπορεί να μην λειτουργούν). Αναζήτηση με τη χρήση ISBN 0-582-46236-3

3. Πλήρες έργο αναφοράς για την οργανική σύνθεση - Δεύτερη έκδοση - 2014. Αρχισυντάκτης: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Λήψη από το https://libgen.is/ (και άλλους τομείς της Library Genesis, αν υπάρχουν) και τους συνδέσμους καθρέφτη σε αυτούς (κάποιοι μπορεί να μην λειτουργούν). Αναζητήστε τον ιστότοπο χρησιμοποιώντας το ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Αρχισυντάκτες: Barry M. Trost και Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Λήψη από : https://libgen.is/ (και άλλους τομείς, αν υπάρχουν) και τους συνδέσμους-καθρέφτες σε αυτούς (ορισμένοι μπορεί να μην λειτουργούν). Αναζήτηση στον ιστότοπο χρησιμοποιώντας το κείμενο "Ολοκληρωμένη οργανική σύνθεση Trost", έκδοση pdf, κάθε τόμος είναι ξεχωριστό αρχείο.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14η έκδοση. Editors: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Πνευματικά δικαιώματα © 2023 από την McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Λήψη από: https://libgen.is/ (και άλλους τομείς, αν υπάρχουν) και τους συνδέσμους καθρέφτη σε αυτούς (ορισμένοι μπορεί να μην λειτουργούν). Αναζήτηση στον ιστότοπο χρησιμοποιώντας το ISBN 978-1-26-425808-6

Κεφάλαιο Α.



Μια γενική διαδικασία δύο σταδίων για την παρασκευή

διαφόρων αμφεταμινών μέσω της αναγωγής των αρυλ-νιτροαλκενίων

Τα αρυλ-νιτροαλκένια παρασκευάζονται εύκολα με συμπύκνωση αρωματικών αλδεϋδών με αλειφατικά νιτροαλκάνια (νιτρομεθάνιο, νιτροαιθάνιο κ.λπ.). Η συμπύκνωση είναι μια διαδικασία δύο σταδίων, η οποία περιλαμβάνει την αντίδραση νιτροαλδόλης (αντίδραση Henry)1 , ακολουθούμενη από την αυθόρμητη αφυδάτωση. Στη συνέχεια, η ολική αναγωγή των αρυλ-νιτροαλκενίων (τόσο της νιτροομάδας όσο και του διπλού δεσμού), παρέχει την αντίστοιχη πρωτοταγή αμίνη, όπως η αμφεταμίνη, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2.

Σχήμα 2. Συνολική διαδικασία για τη σύνθεση αμφεταμινών, μέσω αρυλ-νιτροαλκενίων

Το πρώτο στάδιο, η συμπύκνωση/αφυδάτωση αλδόλης, πραγματοποιείται παρουσία καταλύτη, κυρίως ήπιων βάσεων, όπως βουτυλοαμίνη σε τολουόλιο, οξικό αμμώνιο σε οξικό οξύ ή καθαρό, στερεό οξικό αμμώνιο. (Η χρήση της ανιλίνης, C6H5NH2, ως καταλύτη, που φαίνεται στο αρχικό Σχήμα, δεν έχει εντοπιστεί στη βιβλιογραφία, θα μπορούσε να είναι δυνατή, αν και σχηματίζει σταθερές ιμίνες με αρωματικές αλδεΰδες, γνωστές ως βάσεις Shiff). Η διαδικασία παρατίθεται ως παράδειγμα σε τρεις αναφορές2.

Η αναγωγή των λαμβανόμενων νιτροαλκενίων, με τη χρήση διαφόρων αντιδραστηρίων, αναλύεται κατωτέρω.

Είναι αξιοσημείωτο ότι η μερική αναγωγή των νιτροαλκενίων, με τη χρήση μεταλλικού σιδήρου και υδροχλωρικού οξέος, παράγει τις αντίστοιχες κετόνες (όπως η φαινυλακετόνη και τα ανάλογα της) και όχι τις αμφεταμίνες, παράδειγμα στο Σχήμα 3. 3,4

Σχήμα 3 Μερική αναγωγή αρυλ-νιτροαλκενίων σε αρυλ-ακετόνες και συναφείς κετόνες

Το δεύτερο στάδιο αναγωγής παράγει μια κορεσμένη αμίνη (π.χ. αμφεταμίνη). Η συντριπτική πλειονότητα αυτών των αναγωγών πραγματοποιήθηκε με τη χρήση υδριδίου του αργιλίου του λιθίου (LiAlH4, LAH), σε αιθέρα ή τετραϋδροφουράνιο (THF), όπως φαίνεται στις επιλεγμένες αναφορές.5α-5δ

Μόνο λίγα παραδείγματα αφορούσαν καταλυτική υδρογόνωση (π.χ. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, αιθανόλη).5e

Πολύ πρόσφατα, δημοσιεύθηκε μια νέα μέθοδος που χρησιμοποιεί NaBH4/CuCl2 ως αναγωγικό μέσο. Η μέθοδος φαίνεται να είναι απλή, φθηνή και πρακτική, ωστόσο η δημοσίευση δεν έχει αξιολογηθεί από ομότιμους και μέχρι στιγμής τα αποτελέσματα δεν φαίνεται να έχουν επαληθευτεί ανεξάρτητα5f.

Συµπερασµατικά, ο σχηµατισµός και η αναγωγή του αρυλ-νιτροαλκενίου αποτελεί µια αποτελεσµατική και αξιόπιστη µέθοδο δύο σταδίων για την παρασκευή διαφόρων αµφεταµινών, συµπεριλαµβανοµένης της ίδιας της αµφεταµίνης. Απαιτείται η χρήση LiAlH4 (LAH) ως αναγωγικού παράγοντα και διαφόρων αιθέρων ως διαλύτη (κυρίως διαιθυλαιθέρα ή τετραϋδροφουράνιο, THF). Τα κύρια μειονεκτήματα της διαδικασίας, ιδίως σε μεγάλες κλίμακες, είναι η ανάγκη αυστηρά άνυδρων διαλυτών, ο αποκλεισμός της υγρασίας κατά την αναγωγή, καθώς και οι κίνδυνοι έκρηξης. Η έκρηξη μπορεί να συμβεί εάν το LAH έρθει σε επαφή με νερό, αλκοόλες ή οξέα, είτε κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας, είτε κατά λάθος. Επίσης, οι αιθέρες είναι εξαιρετικά εύφλεκτοι και οι ατμοί μπορούν εύκολα να αναφλεγούν εκρηκτικά. (Οι ηλεκτροστατικοί σπινθήρες συναντώνται συνήθως σε εργαστήρια, εγκαταστάσεις παραγωγής και νοικοκυριά και δεν σχετίζονται με τους σπινθήρες που παράγονται από ηλεκτρικές συσκευές ). Επιπλέον, εάν δεν σταθεροποιηθούν σωστά και σε επαφή με τον αέρα, οι αιθέρες σχηματίζουν εύκολα υπεροξείδια τα οποία είναι ιδιαίτερα και αυθόρμητα εκρηκτικά, χωρίς καμία πηγή θερμότητας. Οι εκρήξεις μπορεί να είναι καταστροφικές (και δυνητικά θανατηφόρες), όπως διαπιστώθηκε από πρώτο χέρι.

Εν κατακλείδι, το αρχικό Σχήμα, που παρουσιάζεται παρακάτω, καθώς και το κύριο κείμενο, μπορούν να τροποποιηθούν σύμφωνα με το Σχήμα 2 και την παραπάνω συζήτηση.

Αναφορές για το κεφάλαιο Α



1. Ανασκοπήσεις της αντίδρασης Henry (αντίδραση νιτροαλδόλης):



1α) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, στο Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Σελίδες 321-340, Επιμελητές: Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/ χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Άμεσος σύνδεσμος προς τη σελίδα του εκδότη: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Η αντίδραση Henry (νιτροαλδόλη). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/: χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Τρία παραδείγματα παρασκευασμάτων νιτροαλκενίων (συμπύκνωση αρωματικής αλδεΰδης και νιτροαλκανίου).

2a Οργανικές συνθέσεις, Coll. Τόμος 4, σ. 573 (1963)- Τόμος 35, σ. 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: rfl., ~5 h, απόδοση: >~80-90%). Λήψη απευθείας από τη διεύθυνση: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: 2h ~100oC, αποδόσεις: >~80-90%). Λήψη απευθείας από τη διεύθυνση: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (άρθρο ανοικτής πρόσβασης).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Προϋποθέσεις: Διαλύτης: οξικό οξύ- 2h. ~120oC, απομονωμένη απόδοση: >~55%) .

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον παρεχόμενο αριθμό DOI (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Methoxyphenylacetone. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Λήψη απευθείας από τη διεύθυνση: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(ο-μεθοξυφαινυλ)-ισοπροπυλ-N-μεθυλαμίνη και συναφείς ενώσεις. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον παρεχόμενο αριθμό DOI (10.1021/ja01100a043)



5. Παραδείγματα πλήρους αναγωγής νιτροαλκενίων



Τέσσερα παραδείγματα αναγωγής νιτροαλκανίου σε κορεσμένη πρωτοταγή αμίνη, με χρήση LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho κ.ά. Ανάλογα της α-μεθυλοφαινεθυλαμίνης (αμφεταμίνης). I. Σύνθεση και φαρμακολογική δραστικότητα ορισμένων μεθοξυ- ή/και μεθυλικών αναλόγων. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Βιολογικές Δραστηριότητες, ανάλυση CoMFA και μοντελοποίηση του ενεργού κέντρου. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI που παρέχεται (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. "Hybrid" benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Λήψη από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Σύνθεση και φαρμακολογική εξέταση του 1-(3-μεθοξυ-4-μεθυλοφαινυλ)-2-αμινοπροπανίου και της 5-μεθοξυ-6-μεθυλο-2-αμινοινδάνης: ομοιότητες με την 3,4-(μεθυλενοδιοξυ)μεθαμφεταμίνη (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Ένα παράδειγμα καταλυτικής υδρογόνωσης νιτροαλκενίου προς την κορεσμένη πρωτοταγή αμίνη.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63. .1252

Λήψη από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Ένα παράδειγμα αναγωγής νιτροαλκενίου σε κορεσμένη πρωτοταγή αμίνη, με χρήση NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Αυτό το περιεχόμενο είναι προδημοσίευση και δεν έχει ελεγχθεί από ομοτίμους. (Ανοικτή πρόσβαση)

Λήψη από την ιστοσελίδα https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Κεφάλαιο Β.



Μια γενική διαδικασία δύο σταδίων για την παρασκευή διαφόρων αμφεταμινών μέσω αναγωγής οξίμων

Η διαδικασία εφαρµόζεται στην ίδια την αµφεταµίνη, καθώς και στα διάφορα ανάλογα, υποκατεστηµένα στον βενζολικό δακτύλιο. Για τα ανάλογα απαιτείται κατάλληλα υποκατεστημένη φαινυλακετόνη (BMK)

Εισαγωγή

Η διαδικασία περιλαμβάνει δύο στάδια: 1. Παρασκευή οξίμου και 2. Αναγωγή της οξίμης.

Οι καρβονυλικές ενώσεις, οι αλδεΰδες και οι κετόνες, αντιδρούν εύκολα με την υδροξυλαμίνη (με τη μορφή άλατος υδροχλωρίου) σχηματίζοντας οξίμους. Οι ενώσεις αυτές είναι συνήθως στερεές, σταθερές, εύκολες στην απομόνωση, τον καθαρισμό και τον χειρισμό. Αν και δεν είναι ιδιαίτερα δραστικές, οι οξίμες μπορούν να αναχθούν σε πρωτοταγείς αμίνες, χρησιμοποιώντας αναγωγικά μέσα όπως LiAlH4 (LAH), μεταλλικό νάτριο σε αλκοόλες (άνυδρη αιθανόλη, προπανόλη), καταλυτική υδρογόνωση και, σπανιότερα, άλλα αντιδραστήρια.

Οι οξίμες από αδεΰδες (αλδοξίμες) και κετόνες (κετοξίμες) χρησιμοποιούνται από καιρό ως άμεσες πρόδρομες ενώσεις πρωτοταγών αμινών, παρέχοντας έτσι τις ενώσεις αυτές από καρβονυλικές ενώσεις, με μια διαδικασία δύο σταδίων.

Η συνολική σύνθεση συνοψίζεται στο Σχήμα 4 και παρουσιάζεται ως παράδειγμα στην παρασκευή αμφεταμίνης από BMK. Η προσέγγιση αυτή, που περιλαμβάνει αναγωγή με νάτριο/προπανόλη (περιλαμβάνοντας επίσης διαχωρισμό των ρακεμικών αμινοξέων της αμφεταμίνης), δημοσιεύθηκε πρόσφατα1.

Σχήμα 4. Γενική διαδικασία για τη σύνθεση της αμφεταμίνης και των αναλόγων της, μέσω της αναγωγής του οξίμου ενδιάμεσου προϊόντος

1. Πρώτο βήμα: σχηματισμός οξίμης. Η συμπύκνωση εξελίσσεται γρήγορα και ποσοτικά, παρουσία ήπιας βάσης, η οποία απελευθερώνει την ελεύθερη υδροξυλαμίνη από το υδροχλωρικό άλας της. (Η ελεύθερη υδροξυλαμίνη είναι ασταθής, σε αντίθεση με το άλας της. Και τα δύο είναι πολύ τοξικά και πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή).

Οι γενικές συνθήκες περιλαμβάνουν (μεταξύ άλλων): 2α αρ. NaOH, νερό, αιθανόλη,2β και οξικό νάτριο, μεθανόλη.2γ

Το στάδιο αυτό δεν πρέπει να είναι ιδιαίτερα επικίνδυνο σε καμία κλίμακα.

2. Το δεύτερο βήμα: αναγωγή της οξίμης στην πρωτοταγή αμίνη (π.χ. αμφεταμίνη και τα ανάλογα της). Οι γενικές συνθήκες περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων: α) καταλυτική υδρογόνωση (υδρογόνο και καταλύτης),3α, 3β β) μέταλλο νατρίου/αλκοόλη (αιθανόλη, προπανόλη)1, 3γ, 3δ γ) LiAlH4 σε αιθέρες.3ε, 3στ, 3ζ και άλλα δ), ε), στ).

α) Οι γνωστές διαδικασίες καταλυτικής υδρογόνωσης3α,3β απαιτούν υψηλές πιέσεις (>100 atm) και ειδικό εξοπλισμό (βόμβες υδρογόνωσης, δεξαμενή υδρογόνου, μανόμετρα και ρυθμιστές πίεσης κ.λπ.) Ο συνήθης καταλύτης είναι το νικέλιο Raney, δεδομένου ότι οι καταλύτες παλλαδίου είναι συχνά επιρρεπείς σε δηλητηρίαση του καταλύτη (αδρανοποίηση). Γενικά, η υδρογόνωση δεν φαίνεται να είναι βολική σε σημαντικές κλίμακες (π.χ. >50-100 g). (Ενδέχεται να υπάρχουν καλύτερες και οικονομικότερες διαδικασίες).

β) Οι διαδικασίες που χρησιμοποιούν μεταλλικό νάτριο σε αλκοόλες1,3c,3d (αιθανόλη, προπανόλη) απαιτούν μεγάλη περίσσεια νατρίου (10 eq), το οποίο προστίθεται σταδιακά στο μίγμα της αντίδρασης. (Μια άβολη και επικίνδυνη διαδικασία σε μεγάλες κλίμακες). Επίσης, απαιτούνται άνυδρες αλκοόλες και η μέθοδος ενέχει σοβαρό κίνδυνο έκρηξης, καθώς το νάτριο αντιδρά βίαια με την αλκοόλη (και εκρηκτικά με το νερό, σε περίπτωση ατυχήματος). Επιπλέον, αναπτύσσεται εξαιρετικά εύφλεκτο και εκρηκτικό αέριο υδρογόνο. Γενικά, τα γνωστά, ειδικά πρωτόκολλα είναι ανέφικτα, ακριβά και πολύ επικίνδυνα για μεγαλύτερες κλίμακες, π.χ. >20-50 g. (Θα μπορούσαν να αναπτυχθούν πιο βολικές και λιγότερο επικίνδυνες τροποποιήσεις).

γ) Οι διαδικασίες που χρησιμοποιούν LiAlH4 σε αιθέρες (διαιθυλαιθέρας, THF) είναι γενικά πιο βολικές, αν και απαιτούν μεγάλες ποσότητες διαλύτη (διαιθυλαιθέρας). Πολλά παραδείγματα έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία και παρατίθενται τρεις αναφορές.3e-3g Δεδομένων των απαιτούμενων όγκων διαλύτη, η επεκτασιμότητα της μεθόδου περιορίζεται πιθανώς σε 50-100 g αμφεταμίνης ανά παρτίδα, αν όχι λιγότερο.

Στην επιστημονική βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί και άλλες μέθοδοι αναγωγής των οξιμών σε πρωτοταγείς αμίνες, οι οποίες όμως είναι λιγότερο καλά μελετημένες, μπορεί να αποτύχουν εντελώς ή να οδηγήσουν σε χαμηλές αποδόσεις και παρενέργειες. (Ορισμένες θα μπορούσαν να βελτιωθούν με περαιτέρω πειράματα και βελτιστοποίηση). Αυτές είναι οι ακόλουθες:

δ) Γενική μέθοδος για την αναγωγή οξίμων με χρήση NaBH4 και ενυδατωμένου NiCl2 σε μεθανόλη.3h

Η μέθοδος έχει εφαρμοστεί για την αναγωγή διαφόρων οξίμων στις πρωτοταγείς αμίνες, θεωρήθηκε ότι δεν εφαρμόζεται στην αμφεταμίνη ή στα ανάλογα της. Οι αποδόσεις είναι γενικά >90%, ωστόσο το σοβαρό μειονέκτημα είναι η χρήση μεγάλης περίσσειας NaBH4 (10 eq) και 2 eq NiCl2 x 6 H2O, ανά 1 eq ενός οξίμου. Αν και είναι δυνατές τροποποιήσεις, στην παρούσα μορφή της δεν έχει δυνατότητα παραγωγής.

ε) Γενική μέθοδος για την αναγωγή οξίμων με χρήση φορμικού αμμωνίου και κονιοποιημένου μεταλλικού μαγνησίου ως καταλύτη.3i

Η µέθοδος έχει εφαρµοστεί για την αναγωγή διαφόρων οξίµων σε πρωτοταγείς αµίνες, όχι όµως για την αµφεταµίνη ή τα ανάλογά της. Οι αποδόσεις είναι γενικά >80%. Χρησιμοποιούνται 3 eq HCO2NH4 και 4 eq σκόνης Mg ανά 1 eq του οξίμου, επιτυγχάνοντας την πλήρη μετατροπή σε <1 h. Η μέθοδος, εάν είναι αναπαραγώγιμηθα μπορούσε να έχει μέτριες δυνατότητες παραγωγής. Τα πιθανά μειονεκτήματα είναι οι ιδιότητες της εμπορικής σκόνης Mg (διαθέσιμη από διάφορους προμηθευτές) και η διαδικασία απομόνωσης (η αμφεταμίνη, η οποία είναι σχετικά πτητική, θα πρέπει να αποσταχθεί). Σε γενικές γραμμές, αξίζει μάλλον να πειραματιστεί κανείς.

στ) Γενική μέθοδος αναγωγής οξίμων με χρήση μεταλλικού ψευδαργύρου και οξικού οξέος ή αμαλγάματος αλουμινίου.

Αν και αποτελεσματικός για ορισμένους ενεργοποιημένους οξίμους,3j, 3k ο ψευδάργυρος προφανώς παρέχει μόνο χαμηλές αποδόσεις των αμινών από συνήθεις κετοξίμους, πιθανώς συμπεριλαμβανομένων των αμφεταμινών. Το φύλλο αλουμινίου, καλυμμένο με ένα πολύ λεπτό φιλμ αμαλγάματος, μείωσε αποτελεσματικά έναν ενεργοποιημένο οξίμο,3l ωστόσο οι αναγωγές των συνηθισμένων κετοξίμων (συμπεριλαμβανομένης της πρόδρομης ουσίας της αμφεταμίνης) φαίνεται να παρέχουν χαμηλότερες αποδόσεις και ενδέχεται να υπάρχουν παρενέργειες. Επιπλέον, η διαδικασία χρησιμοποιεί εξαιρετικά τοξικό χλωριούχο υδράργυρο (II) (HgCl2). Συνεπώς, ενέχει πραγματικό κίνδυνο μόλυνσης και δηλητηρίασης με στοιχειακό υδράργυρο και τις ενώσεις του και θα πρέπει να αποφεύγεται για οποιαδήποτε προϊόντα που προορίζονται για κατανάλωση.



Εν κατακλείδι, η αρχική αντίδραση, σχήμα παρακάτω, είναι λανθασμένη. Οι σωστές διαδικασίες συζητούνται στο κεφάλαιο Β, παραπάνω και παρουσιάζονται στο σχήμα 4. Συνεπώς, το αρχικό σχήμα πρέπει να διορθωθεί αναλόγως και ενδεχομένως να τροποποιηθεί και να επεκταθεί .

Αρχικό σχήμα:

Αναφορές για το κεφάλαιο Β



1. Πρόσφατη πλήρης σύνθεση της αμφεταμίνης (και της μεθαμφεταμίνης):

Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Άρθρο ανοικτής πρόσβασης). Η λεπτομερής συνθετική διαδικασία για τη σύνθεση της αμφεταμίνης παρουσιάζεται σε ξεχωριστό αρχείο, (συμπληρωματικές πληροφορίες, στη διεύθυνση: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Σύντομη περιγραφή: Το πείραμα περιλαμβάνει την παρασκευή οξίμης, ακολουθούμενη από την αναγωγή σε ρακεμική αμφεταμίνη, χρησιμοποιώντας Na/προπανόλη. Απόδοση: ~8,5 g, ~85% σε δύο στάδια). Περιλαμβάνονται επίσης οι διαδικασίες για τον διαχωρισμό της ρακεμικής αμφεταμίνης (μέθοδος τρυγικού οξέος) και η σύνθεση της μεθαμφεταμίνης, σε δύο βήματα, από αμφεταμίνη).



2. Γενικές μέθοδοι για την παρασκευή οξίμων ( από κετόνες και υδροχλωρική υδροξυλαμίνη)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Συνθήκες: Na2CO3,, αιθανόλη, νερό)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Συνθήκες: αραιωμένο NaOH, νερό, αιθανόλη)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Συνθήκες: οξικό νάτριο, μεθανόλη)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Γενικές μέθοδοι αναγωγής οξιμών σε πρωτοταγείς αμίνες



Καταλυτικές αναγωγές (υδρογόνο και καταλύτης)



3α Fred W. Hoover et al. Synthesis of 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol and its Methylated Derivatives. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Κατέβασμα από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/ χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(ο-μεθοξυφαινυλ)-ισοπροπυλ-N-μεθυλαμίνη και συναφείς ενώσεις. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Λήψη από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/ χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI 10.1021/ja01100a043



Αναγωγή με χρήση μετάλλων νατρίου/αλκοολών



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, σ. 776.(λήψη από το https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier. European Journal of Medicinal Chemistry, τόμος 45, τεύχος 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/ με χρήση του αριθμού DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Αναγωγές με χρήση LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004)- DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R., κ.ά. Ανακάλυψη τετραϋδροκαρβαζολίων ως διπλών αναστολέων της pERK και της pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio et al. Μελέτη ηλεκτρονιακού παραμαγνητικού συντονισμού (EPR) σε παράγωγα καμπτοτεσίνης σημασμένα με spin: Μια διαφορετική ματιά του τριμερούς συμπλόκου. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI (10.1021/jm101232t ).



Άλλα αντιδραστήρια για την αναγωγή οξίμων



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Λήψη από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον αριθμό DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Κεφάλαιο Γ.



Γενική διαδικασία ενός βήματος για την παρασκευή διαφόρων

αμφεταμινών μέσω καταλυτικής υδρογόνωσης.

Οι περισσότερες κετόνες, συμπεριλαμβανομένης της φαινυλακετόνης (BMK), μπορούν να μετατραπούν απευθείας στις αντίστοιχες πρωτοταγείς αμίνες, χρησιμοποιώντας αντίδραση γνωστή ως αναγωγική αλκυλίωση (δηλ. αναγωγική αμίνωση). Η αντίδραση περιλαμβάνει την αρχική προσθήκη αμμωνίας σε μια καρβονυλική ομάδα και τον αντιστρεπτό σχηματισμό ασταθούς ιμίνης, η οποία δεν απομονώνεται. Η ιμίνη στη συνέχεια ανάγεται σε αμίνη, με τη χρήση υδρογόνου παρουσία καταλύτη (νικέλιο Raney, PtO2 κ.λπ.). Ο σχηματισμός δευτερογενούς αμίνης καταστέλλεται σε μεγάλο βαθμό από την παρουσία αμμωνίας, σε μεγάλη περίσσεια. Οι πρώτες διαδικασίες απαιτούσαν πολύ υψηλές πιέσεις (~350 atm, ~150oC), οι οποίες είναι άβολες και εξαιρετικά επικίνδυνες, ενώ απαιτούν επίσης ειδικό εξοπλισμό.1 Μεταγενέστερες τροποποιήσεις επέτρεψαν πολύ χαμηλότερες πιέσεις και θερμοκρασίες, καθιστώντας την αντίδραση πρακτικά εφαρμόσιμη.2,3 Ενώ οι αποδόσεις τείνουν να είναι μέτριες, εν μέρει λόγω του σχηματισμού δευτερογενών αμινών ως παράπλευρων προϊόντων, η αντίδραση μπορεί να είναι οικονομική σε μεγάλες κλίμακες. Η λαμβανόμενη πρωτογενής αμίνη καθαρίζεται με απόσταξη υπό μειωμένη πίεση.

Η γενική διαδικασία απεικονίζεται σε μια καταλυτική αναγωγική αλκυλίωση της φαινυλακετόνης (BMK) με αμμωνία, Σχήμα 5:

Σχήμα 5. Γενική διαδικασία για τη σύνθεση αμφεταμινών, μέσω καταλυτικής αναγωγικής αλκυλίωσης αμμωνίας

Ο ειδικός εξοπλισμός υδρογόνωσης χαμηλής πίεσης είναι υποχρεωτικός. (Πολλοί είναι άμεσα διαθέσιμοι, αφού χρησιμοποιούνται στη βιομηχανία τροφίμων). Επίσης, η συσκευή μπορεί να κατασκευαστεί, σύμφωνα με τις οδηγίες του Organic Syntheses (με σημαντικές τροποποιήσεις, χρησιμοποιώντας σύγχρονα εξαρτήματα και υλικά).4 Το σύστημα ανάδευσης, που φαίνεται στο Σχήμα 5, πρέπει να αντικατασταθεί από έναν ισχυρό μαγνητικό αναδευτήρα και το δοχείο υδρογόνωσης πρέπει να είναι κατασκευασμένο από μη μαγνητικό ανοξείδωτο χάλυβα (μόνο για μη διαβρωτικά διαλύματα). (Συνήθως, κατασκευάζεται από γυαλί). Σημειώστε ότι όλες οι εργασίες με αέριο υδρογόνο, ιδίως υπό πίεση, είναι εγγενώς πολύ επικίνδυνες από πολλές απόψεις (π.χ. διαρροές και εκρηκτική ανάφλεξη). Επίσης, οακατάλληλος χειρισμός του καταλύτη, σε επαφή με τον αέρα, θα οδηγήσει σε αυτανάφλεξη. Επιπλέον, είναι υποχρεωτική η χρήση δεξαμενών υδρογόνου υψηλής πίεσης, του εμπορίου, ως πηγή υδρογόνου, καθώς και οι ειδικοί, μειωτικοί ρυθμιστές πίεσης για το υδρογόνο.

Σχ. 5 Αυτοσχέδια συσκευή υδρογόνωσης

Συµπερασµατικά, αυτή η γενική µέθοδος είναι εφικτή για την παραγωγή αµφεταµίνης και των αναλόγων της, εφόσον υπάρχει ο ειδικός εξοπλισµός υδρογόνωσης. Απαιτούνται ορισµένα πρόσθετα πειράµατα και τροποποιήσεις της διαδικασίας, συµπεριλαµβανοµένων των παραλλαγών του καταλύτη.

Βιβλιογραφικές αναφορές για το κεφάλαιο Γ



1. Οργανικές συνθέσεις, Coll. Τόμος 3, σ. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Λήψη από την ιστοσελίδα https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander et al. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(ο-μεθοξυφαινυλ)-ισοπροπυλ-N-μεθυλαμίνη και συναφείς ενώσεις. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Συσκευή για καταλυτική αναγωγή. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Λήψη από την ιστοσελίδα https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Κεφάλαιο Δ.



Παρασκευή διαφόρων αμφεταμινών μέσω αντίδρασης Leuckart δύο σταδίων

Η αντίδραση Leuckart, επίσης γνωστή ως αντίδραση Leuckart-Wallach, περιλαμβάνει μια διαδικασία δύο βημάτων, αναγωγή και υδρόλυση, όπως περιγράφεται λεπτομερώς κατωτέρω. Η αντίδραση έχει επανεξεταστεί.1α,1β

Στο πρώτο στάδιο, οι καρβονυλικές ενώσεις (αλδεΰδες ή κετόνες) μετατρέπονται αναγωγικά στις αντίστοιχες φορμαμίδες, χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια όπως υδατικό φορμικό αμμώνιο,2 ξηρό φορμικό αμμώνιο, μείγματα που περιέχουν ελεύθερο μυρμηκικό οξύ ή/και φορμαμίδιο, καθαρό φορμαμίδιο κ.λπ. Η χρήση φορμαμιδίου/νερού αντί για φορμικό αμμώνιο έχει βελτιστοποιηθεί για άλλες αμίνες εκτός της αμφεταμίνης3.

Στο δεύτερο στάδιο, το λαμβανόμενο φορμαμίδιο (το οποίο είναι σταθερό, αλλά συνήθως δεν απομονώνεται) υδρολύεται με οξύ προς το άλας της αμίνης, ενώ η ελεύθερη αμίνη απομονώνεται με βασικοποίηση του μείγματος. Η βασική υδρόλυση του φορμαμιδίου είναι πολύ πιο αργή και δεν προσφέρει πλεονεκτήματα, ωστόσο μπορεί να χρησιμοποιηθεί, εάν η αντίδραση πραγματοποιείται σε χαλύβδινους αντιδραστήρες που δεν είναι ανθεκτικοί στα οξέα.

Υπάρχουν πολλές παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων πιο πρόσφατων τροποποιήσεων (π.χ. ειδικοί καταλύτες,4 ακτινοβολία μικροκυμάτων (MW) 5 κ.λπ.) Ωστόσο, αυτές οι νεότερες διαδικασίες, αν και χρήσιμες και αποτελεσματικές, δεν μπορούν να εφαρμοστούν πρακτικά σε μεγάλες κλίμακες, π.χ. >50-100 g. Αυτό οφείλεται είτε στο κόστος του καταλύτη και στην ευαισθησία στον αέρα, είτε στην έλλειψη του απαραίτητου εξοπλισμού, όπως ισχυρές πηγές μικροκυμάτων. (Η άμεση έκθεση σε ισχυρές, απροστάτευτες πηγές MW είναι εξαιρετικά επικίνδυνη. Αν και δεν είναι ιονίζουσα ακτινοβολία, προκαλεί ταχεία εσωτερική θέρμανση, βλάβη οργάνων και θάνατο).

Η κλασική αντίδραση Leuckart που εφαρμόζεται στην παρασκευή αμφεταμίνης, φαίνεται στο σχήμα 6.

Σχήμα 6. Παρασκευή αμφεταμίνης με την αντίδραση Leuckart.


Αν και η αντίδραση είναι χρονοβόρα, επίπονη (περιλαμβάνει πολλά λειτουργικά στάδια) και απαιτεί υψηλές θερμοκρασίες, είναι οικονομικά αποδοτική και κατάλληλη για παραγωγές μεγάλης κλίμακας. Επιπλέον, δεν απαιτείται ειδικός εξοπλισμός. Έτσι, έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς στο εργαστήριο, κυρίως για διάφορα ανάλογα της αμφεταμίνης (και πολλές άλλες, άσχετες πρωτοταγείς αμίνες), βιομηχανικά και επίσης από διάφορες ομάδες που δραστηριοποιούνται εκτός νομικών πλαισίων.


Εν κατακλείδι, αυτή η γενική μέθοδος εφαρμόζεται αρκετά συχνά στην παραγωγή αμφεταμίνης και αναλόγων της, κυρίως υποκατεστημένων στον αρωματικό δακτύλιο. Διορθώσεις/προσθήκες:

Υπάρχει ένα σφάλμα στο δεύτερο μέρος του αρχικού σχήματος αντίδρασης, παρακάτω, επειδή το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2) δεν χρησιμοποιείται ποτέ στη διαδικασία Leuckart, απ' όσο είναι γνωστό. Αντ' αυτού, το εν λόγω αντιδραστήριο είναι το υδροχλωρικό οξύ, δηλαδή HCl/H2O. Επιπλέον, το σχήμα μπορεί να τροποποιηθεί περαιτέρω, με βάση το σχήμα 6 και τη συζήτηση στο κεφάλαιο Δ, ανωτέρω.

Αρχικό σχήμα:

Παραπομπές για το κεφάλαιο Δ

1. Κριτικές

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949)- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07,

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Λήψη από τον ιστότοπο

1b. Umar, Q. et al: Leuckart. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Ανοικτή πρόσβαση)

Φορμικό αμμώνιο που παράγεται in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-φαινυλαιθυλαμίνη. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(ο-μεθοξυφαινυλ)-ισοπροπυλ-N-μεθυλαμίνη και συναφείς ενώσεις. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Λήψη από τον ιστότοπο https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Αριθμός DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Ανοικτή πρόσβαση)


Χρήση ειδικού καταλύτη

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Κατέβασμα από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1021/jo0203701).



Χρήση μικροκυματικής ακτινοβολίας

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, τόμος 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Λήψη από την ιστοσελίδα https://sci-hub.se/, χρησιμοποιώντας τον προβλεπόμενο αριθμό DOI (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Κεφάλαιο Ε.



Διαχωρισμός των εναντιομερών (+)S και (-)R της αμφεταμίνης

Σε προπαρασκευαστική κλίμακα, η αμφεταμίνη λαμβάνεται πάντοτε ως ρακεμικό μείγμα, το οποίο είναι οπτικά ανενεργό (αποτελείται από ίσες ποσότητες S και R εναντιομερούς). Στην περίπτωση της αμφεταμίνης, η δεξτρομορφή, δηλαδήτο (+)S εναντιομερές είναι πολύ σημαντικά ισχυρότερο διεγερτικό του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) από το (-)R εναντιομερές και έχει λιγότερες παρενέργειες.

Δεδομένου ότι η αμφεταμίνη χρησιμοποιείται ως συνταγογραφούμενο φάρμακο εδώ και δεκαετίες (π.χ. το φάρμακο Adderall1), υπήρξε η ανάγκη χρήσης του πιο δραστικού εναντιομερούς, δηλαδή της (+)S αμφεταμίνης. Ως εκ τούτου, αναπτύχθηκαν οι αποτελεσματικές μέθοδοι διαχωρισμού των εναντιομερών. (Ωστόσο, για τη βέλτιστη φαρμακολογική δράση, το Adderall περιέχει και τα δύο εναντιομερή, σε αναλογία (+)S/(-)R = 75:25).

Επί του παρόντος, ο κύριος πρακτικός, μεγάλης κλίμακας διαχωρισμός των εναντιομερών της αμφεταμίνης συνίσταται στην κλασματική κρυστάλλωση των αλάτων, που λαμβάνονται από φυσικά εμφανιζόμενα, οπτικά ενεργά, οξέα. (Πολλές άλλες οπτικά ενεργές αµίνες, άσχετες µε την αµφεταµίνη, λαµβάνονται επίσης κατ' αναλογία). Συνήθως, τα οξέα αυτά είναι το L-(+) τρυγικό οξύ και τα παράγωγά του και το L-(-) μηλικό οξύ. Γενικά, όμως, μόνο ένα, καθαρό εναντιομερές της αμίνης μπορεί να απομονωθεί, ενώ το αντίθετο λαμβάνεται με τη χρήση του αντίθετου εναντιομερούς του οξέος, π.χ. D-(-) τρυγικό οξύ. Δεδομένου ότι τα εν λόγω οξέα δεν απαντώνται στη φύση, πρέπει και τα ίδια να διαχωριστούν εναντιοδιαμετρικά και, συνεπώς, είναι πολύ πιο ακριβά. (Τα τελευταία χρόνια, πολυάριθμοι ενζυμικοί εναντιοδιαχωρισμοί έχουν καταστεί βιομηχανικά βιώσιμοι, αλλά απαιτούν προσεκτική επιλογή των στελεχών των ενζύμων, των συνθηκών αντίδρασης κ.λπ. και είναι συχνά ακατάλληλοι για απλούς διαχωρισμούς. Ωστόσο, είναι γνωστά πολλά απλά, προπαρασκευαστικά παραδείγματα, π.χ. αυτό που περιγράφεται στο Vogel2).

Στην περίπτωση της ίδιας της αμφεταμίνης, η επιθυμητή (+)S αμφεταμίνη (δηλαδή η δεξτροαμφεταμίνη) απαιτεί L-(+) τρυγικό οξύ και ο διαχωρισμός είναι σχετικά απλός, όπως αναλύεται παρακάτω. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι, γενικά, οι αποδόσεις δεν είναι υψηλές, καθώς κυμαίνονται μεταξύ ~50-60%, με αποτέλεσμα οι συνολικές αποδόσεις να είναι μόνο ~25% (εάν απορριφθεί το αντίθετο εναντιομερές). Ενώ ο διαχωρισμός πρέπει να πραγματοποιείται με τη μεθαμφεταμίνη, δεδομένου ότι η λεβομεθαμφεταμίνη είναι πρακτικά ανενεργή, στην περίπτωση της αμφεταμίνης, ο εναντιοδιαχωρισμός δεν είναι πάντοτε υποχρεωτικός, ανάλογα με τη συγκεκριμένη ένωση και την προβλεπόμενη χρήση (όπως προαναφέρθηκε, το Adderall είναι μείγμα S/R σε αναλογία 75/25).

Ο διαχωρισµός της δεξτραµφεταµίνης έχει επιτευχθεί εδώ και δεκαετίες (Temmler, GB 508757, 1939- Nabenhauer, US 2276508, 1942 στην SK&F)3. Παρόµοια µέθοδος διαχωρισµού, µε την κλασµατική κρυστάλλωση διαστερεοϊσοµερών αλάτων, έχει δηµοσιευθεί σε πολύ πρόσφατη επιστηµονική εργασία4 και παρουσιάζεται στο σχήµα 7, παρακάτω.

Είναι επίσης αξιοσημείωτο ότι η παρακολούθηση του διαχωρισμού των εννατιδίων δεν είναι μια απλή διαδικασία, αν και εφαρμόστηκε με τη χρήση χειροκίνητων πολωσιμέτρων, από τον 19ο αιώνα. (Με τη χρήση πολωσιμέτρων, η εναντιοκαθαρότητα μιας γνωστής ένωσης, μπορεί να υπολογιστεί από απλή εξίσωση, που δεν παρουσιάζεται εδώ. Ωστόσο, δεν πρέπει να υπάρχουν άλλες οπτικά ενεργές ενώσεις). Άλλες μέθοδοι, ιδίως εξοπλισμός HPLC με χειρικές στήλες, έχουν χρησιμοποιηθεί εκτενώς τα τελευταία χρόνια και επιτρέπουν την παρουσία άλλων οπτικά ενεργών ενώσεων. Ωστόσο, ο εξοπλισμός είναι αρκετά ακριβός.

Προβολή συνημμένου G09DPhZORt.png

Σχήμα 7. Διαδικασία διαχωρισμού της ρακεμικής αμφεταμίνης στα καθαρά εναντιομερή (+)S και (-)R.

Αναφορές για το κεφάλαιο Ε

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5η έκδοση. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. Σε γενικές γραμμές, τα ολοκληρωμένα κείμενα των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας μπορούν να ληφθούν δωρεάν και ανώνυμα, από τους δικτυακούς τόπους των διαφόρων εθνικών γραφείων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας. Το γερμανικό γραφείο διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας είναι ένα ιδιαίτερα πλούσιο, παρέχοντας εκατομμύρια διπλώματα ευρεσιτεχνίας από τις χώρες παγκοσμίως. Εάν είναι γνωστός ο αριθμός διπλώματος ευρεσιτεχνίας και ο κωδικός της χώρας (π.χ. US2276508), η αναζήτηση στη βάση δεδομένων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας είναι πολύ απλή, καθώς και η λήψη του πλήρους κειμένου, ως αρχείο pdf. (Διατίθενται επίσης πιο προηγμένες επιλογές αναζήτησης). Η σχετική διεύθυνση για την αναζήτηση είναι η εξής:

DEPATISnet | Βασική αναζήτηση

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Άρθρο ανοικτής πρόσβασης).

Η λεπτομερής συνθετική διαδικασία για τη σύνθεση της αμφεταμίνης και την ανάλυση του εναντιομερούς παρουσιάζεται σε ξεχωριστό αρχείο, συμπληρωματικές πληροφορίες, στη διεύθυνση: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Η παραπομπή αναφέρεται επίσης στο κεφάλαιο Β).

Σημειώσεις σχετικά με τη φαρμακολογική δράση της αμφεταμίνης και των συνθετικών παραγώγων της, καθώς και ορισμένων ενδογενών φυσιολογικά ενεργών αμινών, συμπεριλαμβανομένων διαφόρων νευροδιαβιβαστών

Μια ολοκληρωμένη παρουσίαση της φαρμακολογίας της αμφεταμίνης μπορεί να βρεθεί στο σχετ. 1. Περιλαμβάνει επίσης τη φαρμακολογική σύγκριση της αμφεταμίνης, των ενδογενών κατεχολαμινών, διαφόρων αναλόγων, καθώς και της 2-φαινυλαιθυλαμίνης (που είναι όλα πολύ διαφορετικά).

Παραπομπές για τις σημειώσεις

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14η έκδοση. Επιμέλεια: Δρ: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Λήψη από: https://libgen.is/ (και άλλους τομείς, εάν υπάρχουν) και τους συνδέσμους καθρέφτη σε αυτούς (ορισμένοι μπορεί να μην λειτουργούν). Αναζήτηση στον ιστότοπο χρησιμοποιώντας το ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Τριακοστή όγδοη έκδοση. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Εκδίδεται από τον εκδοτικό οίκο Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, UK ©Pharmaceutical Press 2014

Λήψη από: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ και άλλοι τομείς, εάν υπάρχουν) και τους συνδέσμους καθρέφτη σε αυτούς (ορισμένοι ενδέχεται να μην λειτουργούν). Αναζήτηση στον ιστότοπο χρησιμοποιώντας το ISBN 978-0-85711-139-5 ή "Martindale: The Complete Drug Reference".