Anfetamina

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Información general

La anfetamina (también conocida como alfa-metilfenetilamina, anfetamina y speed) es una sustancia estimulante clásica de la clase de las fenetilaminas. Es el compuesto original de las anfetaminas sustituidas, un grupo diverso que incluye la metanfetamina, la MDMA, la catinona y el bupropión. Su mecanismo de acción consiste en promover la liberación de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina.

La anfetamina, una sustancia descubierta hace más de 100 años, es una de las drogas controladas más restringidas. Anteriormente se utilizaba para una gran variedad de afecciones y esto cambió hasta este momento en el que su uso está muy restringido. La anfetamina, cuya fórmula química es alfa-metilfenetilamina, se descubrió en 1910 y se sintetizó por primera vez en 1927. Tras demostrarse que reduce la anestesia inducida por fármacos y produce excitación e insomnio, la mezcla racémica de anfetamina fue registrada por Smith, Kline y French en 1935. La estructura de la anfetamina presenta un centro quiral y existe en forma de dextro- y levo-isómeros. El primer producto de Smith, Kline and French fue aprobado por la FDA en 1976.

En la década de 1930, se vendía sin receta bajo el nombre de "Benzedrina" como descongestionante. Se generalizó su uso para tratar diversas dolencias, como la resaca del alcohol, la narcolepsia, la depresión y la obesidad. Durante la Segunda Guerra Mundial, la anfetamina se utilizó para promover la vigilia en los soldados. Este uso derivó en una gran sobreproducción de anfetamina y todo el excedente tras finalizar la guerra acabó en el mercado negro, produciendo el inicio del abuso. Debido a los problemas de adicción y abuso, finalmente se incluyó en la lista de sustancias controladas del "Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas" de las Naciones Unidas de 1971.

En la actualidad, la anfetamina es principalmente un medicamento de venta con receta utilizado para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la narcolepsia y la obesidad. Además, su uso ilícito está muy extendido como agente potenciador del rendimiento y sustancia recreativa.

Propiedades físicas

• Fórmula C9H13N
• Masa molar 135,210 g/mol
• Densidad 0,936 g/cm3 a 25 °C
• Punto de fusión 11,3 °C (52,3 °F)
• Punto de ebullición 200-203 °C (397 °F) a 760 mmHg

Propiedades químicas

La base libre de la anfetamina es un líquido aceitoso volátil incoloro con un característico olor a "pescado" y sabor acre y ardiente, poco soluble en agua, fácilmente soluble en disolventes orgánicos, punto de ebullición 200-203 °C.

La anfetamina es un homólogo metílico del neurotransmisor de los mamíferos fenetilamina con la fórmula química C9H13N. El átomo de carbono adyacente a la amina primaria es un centro estereogénico, y la anfetamina se compone de una mezcla racémica 1:1 de dos enantiómeros. Esta mezcla racémica puede separarse en sus isómeros ópticos: levoanfetamina y dextroanfetamina (isómeros l- y d-). Entre las sales sólidas de anfetamina que se preparan con frecuencia se encuentran el clorhidrato, el fosfato y el sulfato de anfetamina. El sulfato de dextroanfetamina es la sal enantiopura más común. La anfetamina es también el compuesto original de su propia clase estructural, que incluye una serie de derivados psicoactivos.

Formas de síntesis

Existe una lista de las formas más populares de síntesis de la anfetamina. Todas ellas tienen sus propias ventajas e inconvenientes. La síntesis no selectiva más popular es la reducción P2NP, que puede llevarse a cabo con amalgama de aluminio(Al). También es posible la reducción por NaBH4, LAH o gas hidrógeno con catalizador (PtO2 o Pd/C) y exceso de presión. El P2NP puede sintetizarse por simple condensación de nitroetano con benzaldehído.

Uno de los métodos más comunes de producción clandestina de anfetamina es la reacción de Leuckart, que consiste en la condensación de fenilacetona (fenil-2-propanona, P2P) con formamida o formiato de amonio en presencia de ácido fórmico y la posterior hidrólisis ácida de la N-formilanfetamina resultante.

También puede prepararse una mfetamina por aminación reductora de fenilacetona (P2P) en presencia de un catalizador metálico. La reacción procede con la formación de una imina intermedia. Ejemplos de reacción son: Reducción catalítica heterogénea de fenilacetona con amoníaco. El catalizador puede ser paladio sobre carbono, óxido de platino o níquel Raney. Restauración con amalgamas de aluminio, cinc o magnesio.

Si es necesario, los estereoisómeros de anfetamina dextroanfetamina y levoanfetamina pueden separarse utilizando ácido tartárico. Además, se ha publicado un método para la síntesis estereoselectiva de dextroanfetamina, que consiste en la aminación reductora de fenilacetona con S-α-metilbencilamina. La imina obtenida se reduce con Pd/C o níquel Raney y se recristaliza como clorhidrato. A continuación, el grupo N-bencil se hidrogenoliza en presencia de paladio sobre carbón para formar dextroanfetamina de gran pureza óptica.

Análisis y purificación

En cualquier forma de síntesis de la anfetamina se utilizan sustancias tóxicas y peligrosas. Existen dos métodos de purificación de la anfetamina " Lavado del producto" y un método más avanzado "Extracción ácido-base".

El lavado del producto es una parte esencial y final de casi cualquier síntesis. A veces se repite varias veces. El método está al alcance de cualquiera, no requiere habilidades, puede mejorar significativamente la calidad del producto y la presentación. El método es ideal para pequeñas cantidades. El lavado está indicado para residuos de P2NP, álcalis, ácidos, etc. El lavado no elimina los contaminantes (paracetamol, cafeína, etc.) ni las sales de mercurio.

Lo más accesible, y por tanto más fácil, es lavar la anfetamina con alcohol isopropílico (IPA). Más difícil de usar es la acetona anhidra. El IPA no contiene agua y, por tanto, no disuelve la sal de anfetamina. La clave del éxito del proceso es la falta de agua. Es necesario para evitar la disolución del anf con contaminantes, ya que se desecharán.

La extracción ácido-base (EBA), como método de purificación, permite obtener un medicamento de alta calidad. El método es bueno por el uso de reactivos, herramientas e instrumentos disponibles.

La anfetamina se corta inaceptablemente a menudo por cafeína, almidón, nootrópicos como Cinnarizine y Piracetam, a-PVP, metanfetamina y otros estimulantes y sustancias de farmacia. Existen varios métodos para comprobar su anfetamina. El más popular y sencillo es el de los reactivos para pruebas de drogas. Puedes leer sobre otros métodos en Protocolo de evaluación de anfetaminas.

Hay fotos de diferentes muestras de anfetamina después de las pruebas por reactivos

Efectos y dosis

Los efectos subjetivos incluyen estimulación, aumento de la concentración, aumento de la motivación, aumento de la libido, supresión del apetito y euforia. Suele tomarse por vía oral, pero también puede insuflarse, inyectarse o administrarse por vía rectal. Las dosis más bajas tienden a aumentar la concentración y la productividad, mientras que las dosis más altas tienden a aumentar la sociabilidad, el deseo sexual y la euforia.

La anfetamina tiene un alto potencial de abuso. El consumo crónico (es decir, dosis altas, administración repetida) se asocia con la redosificación compulsiva, el aumento de la tolerancia y la dependencia psicológica. Además, el abuso se ha relacionado con una serie de problemas de salud, especialmente cardiovasculares, como la hipertensión y el aumento del riesgo de ictus. Se recomienda encarecidamente utilizar prácticas de reducción de daños si se consume esta sustancia.

[Efectos físicos]

Estimulación - Se dice que la anfetamina es muy energética y estimulante. Puede estimular actividades físicas como bailar, socializar, correr o limpiar. El estilo particular de estimulación que produce la anfetamina puede describirse como forzado. Esto significa que a dosis más altas, resulta difícil o imposible mantenerse quieto. Se producen apretamientos de mandíbula, sacudidas corporales involuntarias y vibraciones, que dan lugar a sacudidas extremas de todo el cuerpo, inestabilidad de las manos y una pérdida general del control motor fino. Esto se sustituye por una leve fatiga y agotamiento general durante la compensación de la experiencia.

• Sensaciones corporales espontáneas - El "subidón corporal" de la anfetamina puede describirse como una sensación de hormigueo eufórico moderado que abarca todo el cuerpo. Esta sensación mantiene una presencia constante que aumenta con el inicio y llega a su límite una vez alcanzado el pico.

• Euforia física

• Latidos anormales

• Aumento de la frecuencia cardiaca

• Aumento de la presion sanguinea- En alrededor de 30mmHg sistolica y 20mmHg diastolica, de usuarios ingenuos tomando 40mg de d-AMP.

• Supresión del apetito

• Broncodilatación

• Deshidratación

• Boca seca

• Micción frecuente

• Dificultad para orinar

• Aumento de la temperatura corporal

• Aumento de la sudoración

• Manía - La anfetamina puede producir manía en individuos genéticamente predispuestos, como los que se encuentran en el espectro del trastorno bipolar o la esquizofrenia. Las dosis más altas y la privación de sueño parecen aumentar el riesgo.

• Náuseas - Se pueden mitigar comiendo antes de la dosis y durante toda la experiencia.

• Dilatación de la pupila - Este efecto sólo se experimenta con dosis altas y comunes y es más prominente en la fase de bajada.

• Síncope reflejo

• Aumento de la resistencia

• Rechinar de dientes - El rechinar de dientes puede estar presente en dosis altas. Sin embargo, es menos intenso que el de la MDMA.

• Disfunción eréctil temporal

• Vasoconstricción - El consumo de anfetaminas provoca la constricción de los vasos sanguíneos, lo que hace que no llegue suficiente sangre a algunas partes del cuerpo. Esto puede causar sensación de hormigueo o dolor, sensación de frío, entumecimiento, palidez o cambios en el color de la piel, especialmente en los dedos de manos y pies.

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[SPOILER=Efecto visual]

• Los efectos visuales de la anfetamina son inconsistentes y sólo son ligeramente perceptibles a dosis más altas. Son algo comparables a los efectos visuales delirantes y se producen más fácilmente en las zonas más oscuras.

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[SPOILER=Distorsiones]

• Deriva - Este efecto es generalmente sutil y apenas perceptible y sólo se produce en dosis más altas o cuando se combina con el cannabis. Suele consistir en una deriva de nivel 1-2.

• Alteración de la luminosidad - La anfetamina puede hacer que los espacios parezcan más luminosos como resultado de sus efectos dilatadores de la pupila.
• Rastreadores - Este efecto es imperceptible con dosis bajas. Es mas pronunciado con dosis mayores y especialmente cuando alguien se priva del sueno, lo que por otro lado puede ser facilmente provocado por otros efectos de esta sustancia. Transformaciones - Este efecto ocurre muy raramente, y tipicamente solo cuando el usuario ha tomado dosis altas, esta bajando, o ha estado despierto por periodos inusualmente largos. Suelen ser muy leves cuando se producen.

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[SPOILER=Estados alucinatorios]

• Transformaciones - Este efecto ocurre muy raramente, y típicamente sólo cuando el usuario ha tomado dosis altas, está bajando, o ha estado despierto durante períodos inusualmente largos. Suelen ser muy leves cuando se producen.

• Geometría - Este efecto es reportado por algunos usuarios de anfetamina y sustancias relacionadas, típicamente en dosis más altas cuando uno está intentando dormir. Puede ser descrito en sus variaciones como simplista, algorítmico, sintético, poco iluminado, multicolor, brillante, bordes afilados, alejado, suave, angular, inmersivo y progresivo. Normalmente se produce en el nivel 3, aunque puede progresar al 4 y al 5 cuando se combina con sustancias como el cannabis o el DXM.

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[SPOILER=Efectos cognitivos]

• Potenciación del análisis
• Euforia cognitiva
• Redosificación compulsiva
• Inflación del ego
• Supresión de emociones - Este efecto suele ser más intenso en dosis ligeras y comunes, y es más común en el uso médico que en el recreativo.
• Aumento de la concentración: este efecto es más eficaz con dosis bajas o moderadas, ya que las dosis más altas suelen afectar a la concentración.
• Aumento de la libido - Aunque el consumo de anfetaminas puede provocar sensaciones de mejora sexual, la constricción de los vasos sanguíneos puede dificultar la obtención o el mantenimiento de una erección.
• Aumento de la apreciación musical
• Irritabilidad - Es más probable que esto ocurra con dosis más altas.
• Aumento de la memoria
• Aumento de la motivación
• Psicosis - Este efecto sólo se produce en individuos predispuestos, o tras un consumo crónico y de alta frecuencia, o debido a la privación de sueño.
• Supresión de la sugestionabilidad
• Aceleración del pensamiento
• Organización del pensamiento
• Distorsión del tiempo - Puede describirse como la experiencia de que el tiempo se acelera y pasa mucho más rápido de lo que lo haría normalmente estando sobrio.
• Vigilia

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[SPOILER=Efectos posteriores]

Los efectos que se producen durante la fase final de una experiencia estimulante suelen ser negativos e incómodos en comparación con los efectos que se producen durante el pico. Esto se conoce a menudo como "bajada" y se produce debido al agotamiento de los neurotransmisores. Sus efectos suelen incluir:

• Ansiedad - La ansiedad puede alcanzar niveles severos durante el "comedown" en algunos usuarios.
• Supresión del apetito
• Fatiga cognitiva
• Depresión
• Aumento de la frecuencia cardiaca - Mientras que la concentración de anfetamina en sangre y la mayoría de los efectos subjetivos son máximos unas 3 horas después de la administración, la frecuencia cardiaca alcanza su máximo mucho más tarde, a las 10 horas de la administración.
• Irritabilidad
• Supresión de la motivación
• Piernas inquietas
• Parálisis del sueño - Algunos usuarios notan parálisis del sueño después de consumir anfetamina.
• Supresión del sueño
• Desaceleración del pensamiento
• Desvelo - El insomnio que sigue a una serie repetida de dosis de anfetamina puede durar más de un día en algunos consumidores.
• Supresión de la motivación - Las experiencias pueden ir desde una desmotivación leve hasta estados extremos de desinterés. Este efecto es más prominente en dosis comunes y fuertes.

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Farmacología

La anfetamina ejerce sus efectos sobre el comportamiento aumentando la actividad de señalización de los neurotransmisores norepinefrina y dopamina en las vías de recompensa y función ejecutiva del cerebro. Los efectos reforzantes y motivadores de la anfetamina se deben principalmente a una mayor actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica.

Los efectos euforizantes y estimulantes de la locomoción de la anfetamina dependen de la magnitud y la velocidad con la que aumenta las concentraciones sinápticas de dopamina y norepinefrina en el cuerpo estriado.

Es un potente agonista completo del receptor 1 asociado a la amina traza (TAAR1) e interactúa con el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). La acción combinada sobre TAAR1 y VMAT2 produce un aumento de las concentraciones de dopamina y norepinefrina en las sinapsis, lo que estimula la actividad neuronal.

La dextroanfetamina es un agonista más potente del TAAR1 que la levoanfetamina. En consecuencia, la dextroanfetamina produce una mayor estimulación del SNC que la levoanfetamina, aproximadamente de tres a cuatro veces más, pero la levoanfetamina tiene efectos cardiovasculares y periféricos ligeramente más fuertes.

Se desconoce la biodisponibilidad exacta de la anfetamina, pero se cree que es superior al 75% por vía oral, y mayor por inyección o administración intranasal. Su absorción y excreción pueden depender del pH. Al tratarse de una base débil, cuanto más básico sea el entorno, más cantidad de fármaco se encontrará en forma liposoluble y se favorecerá la absorción a través de membranas celulares ricas en lípidos. La respuesta máxima de la anfetamina se produce 1-3 horas después de la administración oral y aproximadamente 15 minutos después de la inyección. La absorción completa de la anfetamina suele producirse al cabo de 4-6 horas. La forma básica se absorbe más fácilmente en el intestino y se elimina menos fácilmente por los riñones, lo que aumenta potencialmente su vida media. Los riñones la eliminan por excreción y una pequeña cantidad es eliminada por las enzimas hepáticas.

Datos del mercado ilegal

Oferta mundial de estimulantes de tipo anfetamínico (ETA)

En 2020 se incautó una cantidad récord de más de 525 toneladas de ETA, lo que representa un aumento del 15% con respecto al año 1 y mantuvo la tendencia al alza observada durante el período 2010-2020. Las cantidades de metanfetamina incautadas se quintuplicaron en ese período de 10 años, las cantidades de anfetamina incautadas casi se cuadruplicaron ylascantidades de "éxtasis" incautadas se triplicaron con creces.

El consumo de anfetaminas siguió aumentando, pero se observan signos de disminución de la demanda de tratamiento en 2020. Basándose principalmente en respuestas autodeclaradas a encuestas de población general, se calcula que un total de 34 millones de personas de entre 15 y 64 años, es decir, el 0,7% de la población mundial, han consumido anfetaminas en el último año, y que 20 millones (el 0,4%) han consumido sustancias del tipo del "éxtasis". Algunos de estos consumidores habían consumido ambos tipos de sustancias. Las dos anfetaminas más consumidas son la anfetamina y la metanfetamina.

La estimación mundial del consumo de anfetaminas fue similar en 2010, con 33 millones de consumidores en el último año o el 0,7% de la población de 15 a 64 años. Sin embargo, estas estimaciones deben interpretarse con cautela debido a la falta de datos de los principales países consumidores de Asia, donde otros indicadores del mercado, como las incautaciones y los precios, sugieren una expansión durante la última década. La información cualitativa basada en las percepciones de las tendencias comunicadas por expertos nacionales a la ONUDD muestra un aumento continuado tanto del consumo de anfetaminas como del número de personas en tratamiento por anfetaminas durante la última década. Sin embargo, los datos correspondientes a 2020 muestran que esta tendencia al alza se ha detenido y que el número de personas en tratamiento por anfetaminas puede haber disminuido, lo que concuerda con un descenso general del tratamiento como consecuencia de la pandemia de COVID-19. e Las tendencias derivadas de dicha información cualitativa concuerdan con los indicadores de oferta disponibles, como los precios y las incautaciones, que indican una continua expansión mundial del mercado de anfetaminas. La información cualitativa de este tipo adolece de limitaciones metodológicas, pero tiene la ventaja de que tiene en cuenta estudios a pequeña escala y observaciones de expertos sobre países en los que no se realizan encuestas periódicas sobre el consumo de drogas. La información cualitativa sobre las tendencias en el consumo de "éxtasis" fue comunicada en diferentes categorías por los países antes de la aplicación por parte de la UNODC de su nueva herramienta de recopilación de datos (el cuestionario actualizado para los informes anuales, que empezó a utilizarse en 2020), por lo que los informes cualitativos sobre las tendencias en el consumo de "éxtasis" se limitan al período 2019-2020. Estos informes sugieren un aumento moderado a nivel mundial. Al mismo tiempo, los estudios de países en los que el "éxtasis" se utiliza en entornos recreativos sugieren que el consumo de "éxtasis" disminuyó más que el de cualquier otra droga durante la pandemia en esos países. El análisis de las aguas residuales, aunque limitado en su cobertura geográfica a Europa, América del Norte y algunas partes de Asia y Oceanía, también sugiere que el consumo de "éxtasis" disminuyó entre 2019 y 2020 más que el consumo de anfetaminas. En la mayoría de los lugares analizados, se identificaron mayores niveles de consumo de MDMA, mientras que en una ligera mayoría de esos lugares, se detectó un aumento del consumo de anfetaminas y una disminución del consumo de metanfetaminas. Los primeros datos de análisis de aguas residuales de 2021 sugieren un aumento general del consumo de anfetaminas en la mayoría de los lugares vigilados por el grupo CORe de análisis de aguas residuales, la mayoría de los cuales se encuentran en Europa, entre 2020 y 2021; un aumento y un descenso del consumo de metanfetamina en aproximadamente el mismo número de lugares; y un descenso continuo del consumo de MDMA en una gran mayoría de lugares.

 

[Doktor Faust]

Anfetamina

BORRADOR

Comentarios, adiciones y correcciones sugeridas sobre los procedimientos sintéticos de la anfetamina y asuntos relacionados

Este documento es un borrador y presenta una visión general de los procedimientos sintéticos generales para la preparación de anfetamina y sus análogos, principalmente a gran escala.

El documento se ha elaborado como suplemento y corrección del artículo actual sobre la anfetamina, principalmente de la sección sobre procedimientos sintéticos. Se incluyen diversos comentarios, adiciones y correcciones sugeridas.

Diversas representaciones de los enantiómeros de la anfetamina

Fig. 1 Representación básica de dos enantiómeros, (+) S y (-) R


Ver archivo adjunto FOknWcvPsy.jpg

Fig. 2. Imagen de la anfetamina (+) S, sólo geometría (png, fondo transparente, 600 dpi)

Fig. 3. Imagen de (+) S anfetamina, sólo geometría (png, fondo transparente, ~500 dpi, renderizado diferente)

Fig. 4. Imagen de (+) S anfetamina, geometría y volumen aproximado, semitransparente.

Introducción

Aunque existen numerosos métodos para sintetizar anfetamina y sus análogos a pequeña escala, en el laboratorio (generalmente <1 g), sólo unos pocos procedimientos son adecuados para cantidades de varios gramos y kilogramos. Para ello, deben tenerse en cuenta muchos factores, como la rentabilidad, la disponibilidad del equipo y los productos químicos, los riesgos potenciales (por ejemplo, riesgos de explosión, riesgos de incendio, subproductos nocivos, medidas de protección personal necesarias), el número y la complejidad de los pasos de reacción, el tamaño de los lotes, el tiempo total necesario para producir las cantidades requeridas y otros.

El equipo aquí considerado incluye varios matraces reactores, hasta un volumen de 20 L, recipientes de hidrogenación de acero a baja presión de capacidad similar, agitadores mecánicos y magnéticos de gran volumen, los sistemas de calentamiento apropiados, cristalería y plásticos de laboratorio estándar, etc. No se han tenido en cuenta los equipos de producción a escala industrial (en particular, los reactores metálicos).

Los precursores químicos necesarios para las síntesis se limitan a la fenilacetona (BMK) o sus análogos sustituidos, así como al benzaldehído y sus derivados. Las síntesis en profundidad y en varias etapas de los precursores necesarios podrían describirse en un documento aparte.

Un examen cuidadoso de la literatura científica publicada (artículos, patentes, informes, etc.), así como la amplia experiencia de primera mano, reducen esencialmente la metodología disponible a cuatro procedimientos generales, como se muestra en el Esquema 1. (Aparte de la alquilación reductora directa de BMK, los procedimientos corresponden a las reacciones brevemente mencionadas en el presente artículo sobre la anfetamina).

El documento consta de cinco capítulos breves. Cuatro corresponden a los procedimientos de reacción denotados como A, B, C y D en el Esquema 1, mientras que el capítulo E representa un procedimiento para separar dos enantiómeros de anfetamina: (+)S y (-)R.

Después de cada capítulo, se proporcionan las referencias pertinentes, principalmente a los ejemplos específicos. Cada referencia puede descargarse, de forma gratuita y anónima, desde los enlaces de descarga directa proporcionados.

Esquema 1. Métodos prácticos generales, A-D, para la síntesis de anfetamina y algunos de sus análogos.

Referencias para la introducción

(Referencias generales en química orgánica, síntesis y farmacología)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure 6th Ed. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc, Publicación, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Descárguelo de Library Genesis, https://libgen.is/ (y otros dominios, si los hay) y los enlaces espejo de los mismos (algunos pueden no funcionar). Busque en el sitio utilizando ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. Longman Group UK Limited 1989. ISBN 0-582-46236-3.

Descargar desde: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (versión: pdf con texto) o:

https://libgen.is/ (y otros dominios de Library Genesis, si los hay), y los enlaces espejo de los mismos (algunos pueden no funcionar). Buscar usando ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Segunda edición - 2014. Editor jefe: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Descargar desde https://libgen.is/ (y otros dominios de Library Genesis si los hay) y los enlaces espejo que contiene (algunos pueden no funcionar). Busque en el sitio usando ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Editors-in-Chief: Barry M. Trost e Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Descargar de : https://libgen.is/ (y otros dominios si los hay) y los enlaces espejo que contiene (algunos pueden no funcionar). Buscar en el sitio utilizando el texto "Síntesis Orgánica Completa Trost", versión pdf, cada volumen es un archivo separado.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editores: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Derechos de autor © 2023 por McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Descargue desde: https://libgen.is/ (y otros dominios si los hay) y los enlaces espejo de los mismos (algunos pueden no funcionar). Busque en el sitio utilizando ISBN 978-1-26-425808-6

Capítulo A.



Procedimiento general en dos etapas para la preparación de

diversas anfetaminas mediante la reducción de aril-nitroalquenos

Los aril-nitroalquenos se preparan fácilmente condensando aldehídos aromáticos con nitroalquanos alifáticos (nitrometano, nitroetano, etc.). La condensación es un proceso de dos pasos, que implica la reacción del nitroaldol (reacción de Henry)1, seguida de la deshidratación espontánea. Posteriormente, la reducción total de los aril-nitroalquenos (tanto del grupo nitro como del doble enlace), proporciona la amina primaria correspondiente, como la anfetamina, tal y como se muestra en el Esquema 2.

Esquema 2. Procedimiento general para la síntesis de anfetaminas, vía aril-nitroalquenos

El primer paso, la condensación/deshidratación aldólica, se lleva a cabo en presencia de un catalizador, principalmente bases suaves, como butil amina en tolueno, acetato de amonio en ácido acético o un acetato de amonio sólido puro. (El uso de anilina, C6H5NH2, como catalizador, mostrado en el esquema original, no se ha identificado en la bibliografía, podría ser posible, aunque forma iminas estables con aldehídos aromáticos, conocidas como bases de Shiff). El procedimiento se ejemplifica en tres referencias.2

La reducción de los nitroalquenos obtenidos, utilizando varios reactivos, se elabora a continuación.

Cabe destacar que una reducción parcial de los nitroalquenos, utilizando hierro metálico y ácido clorhídrico, produce las correspondientes cetonas (como la fenilacetona y sus análogos), en lugar de las anfetaminas, ejemplo del esquema 3. 3,4

Esquema 3 Reducción parcial de aril-nitroalquenos a aril-acetonas y cetonas relacionadas

El segundo paso de reducción produce una amina saturada (por ejemplo, anfetamina). La inmensa mayoría de estas reducciones se realizaron utilizando hidruro de litio y aluminio (LiAlH4, LAH), en éter o tetrahidrofurano (THF), como se muestra en las referencias seleccionadas.5a-5d

Sólo unos pocos ejemplos implicaban hidrogenación catalítica (por ejemplo, H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Muy recientemente, se ha publicado un nuevo método que utiliza NaBH4/CuCl2 como agente reductor. El método parece ser simple, barato y práctico, sin embargo el artículo no ha sido revisado por pares, y hasta ahora, los resultados no parecen haber sido verificados de forma independiente.5f

En conclusión, la formación y reducción del aril-nitroalqueno representa un método eficaz y fiable, de dos pasos, para preparar diversas anfetaminas, incluida la propia anfetamina. Requiere el uso de LiAlH4 (LAH) como agente reductor y varios éteres como disolvente (principalmente éter dietílico o tetrahidrofurano, THF). Los principales inconvenientes del procedimiento, sobre todo a gran escala, son la necesidad de disolventes estrictamente anhidros, la exclusión de la humedad durante la reducción y los riesgos de explosión. La explosión puede producirse si el LAH entra en contacto con agua, alcoholes o ácidos, ya sea durante la elaboración o accidentalmente. Además, los éteres son muy inflamables, y los vapores pueden inflamarse fácilmente de forma explosiva. (Las chispas electrostáticas son habituales en laboratorios, instalaciones de producción y hogares, y no están relacionadas con las chispas producidas por los aparatos eléctricos ). Además, si no se estabilizan adecuadamente, y en contacto con el aire, los éteres forman fácilmente peróxidos que son altamente y espontáneamente explosivos, sin ninguna fuente de calor. Las explosiones pueden ser devastadoras (y potencialmente mortales), como se ha podido comprobar de primera mano.

En conclusión, el esquema original, que se muestra a continuación, así como el texto principal, pueden modificarse de acuerdo con el esquema 2 y la discusión anterior.

Referencias para el capítulo A



1. Revisiones de la reacción de Henry (reacción de nitroaldol):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, in Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, Páginas 321-340, Editor(es): Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Descargar del sitio https://sci-hub.se/ utilizando el número DOI proporcionado (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Enlace directo a la página del editor: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 La reacción de Henry (nitroaldol). Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Descargar del sitio https://sci-hub.se/: utilizando el número DOI proporcionado (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Tres ejemplos de preparaciones de nitroalquenos (condensación de aldehído aromático y nitroalqueno).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573 (1963); Vol. 35, p.74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Catalizador: butilamina; disolvente: tolueno; rfl., ~5 h, rendimiento: >~80-90%). Descargar directamente de la dirección: https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Catalizador: acetato de amonio; sin disolvente; 2h ~100oC, rendimientos: >~80-90%). Descargar directamente de la dirección: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (artículo de acceso abierto).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Condiciones: Catalizador: acetato de amonio; disolvente: ácido acético; 2h. ~120oC, rendimiento aislado: >~55%) .

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.573(1963). o-Metoxifenilacetona. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Descargar directamente de la dirección: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Aminas secundarias fisiológicamente activas. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina y compuestos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

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5. Ejemplos de reducción completa de nitroalquenos



Cuatro ejemplos de reducción de nitroalcanos a la amina primaria saturada, utilizando LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Análogos de la a-metilfenetilamina (anfetamina). I. Synthesis and pharmacological activity of some methoxy and/or methyl analogs. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:Actividades Biológicas, Análisis CoMFA y Modelado del Sitio Activo. Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

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5d Michael P. Johnson et al. Synthesis and pharmacological examination of 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane and 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan: similarities to 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA). Revista de Química Medicinal 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

Un ejemplo de hidrogenación catalítica de nitroalqueno a amina primaria saturada.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volumen 63, Número 4, Abril 1990, Páginas 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

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Un ejemplo de reducción de nitroalqueno a la amina primaria saturada, utilizando NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Este contenido es una preimpresión y no ha sido revisado por pares. (Acceso abierto)

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Capítulo B.



Un procedimiento general de dos pasos para la preparación de diversas anfetaminas mediante la reducción de oximas

El procedimiento es aplicable a la propia anfetamina, así como a los diversos análogos, sustituidos en el anillo bencénico. Los análogos requieren la fenilacetona (BMK) debidamente sustituida.

Introducción

El procedimiento consta de dos etapas: 1. 1. Preparación de la oxima y 2. Reducción de la oxima.

Los compuestos carbonílicos, aldehídos y cetonas, reaccionan fácilmente con la hidroxilamina (en forma de sal de clorhidrato) para formar oximas. Estos compuestos suelen ser sólidos, estables y fáciles de aislar, purificar y manipular. Aunque no son especialmente reactivas, las oximas pueden reducirse a aminas primarias, utilizando agentes reductores como LiAlH4 (LAH), sodio metálico en alcoholes (etanol anhidro, propanol), hidrogenación catalítica y, con menor frecuencia, otros reactivos.

Las oximas de adehídos (aldoximas) y cetonas (cetoximas) se han utilizado durante mucho tiempo como precursores inmediatos de aminas primarias, obteniéndose así estos compuestos a partir de compuestos carbonílicos, en un procedimiento de dos pasos.

La síntesis global se resume en el Esquema 4, y se ejemplifica en la preparación de anfetamina a partir de BMK. Este enfoque, que implica la reducción de sodio/propanol (incluyendo también la separación del racemato de anfetamina), se publicó recientemente.1

Esquema 4. Un procedimiento general para la síntesis de anfetamina y análogos, mediante la reducción del intermedio oxima

1. Primer paso: formación de la oxima. La condensación procede rápida y cuantitativamente, en presencia de una base suave, que libera hidroxilamina libre de su sal clorhidrato. (La hidroxilamina libre es inestable, a diferencia de su sal. Ambas son muy tóxicas y deben manipularse con cuidado).

Las condiciones generales incluyen (entre otras): Na2CO3, etanol, agua;2a dil. NaOH, agua, etanol;2b y acetato de sodio, metanol.2c

Este paso no debería ser especialmente peligroso a ninguna escala.

2. El segundo paso: reducción de la oxima a la amina primaria (por ejemplo, anfetamina y sus análogos). Las condiciones generales incluyen, entre otras: a) hidrogenación catalítica (hidrógeno y un catalizador),3a, 3b b) metal sódico/alcohol (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 en éteres.3e, 3f, 3g y otros d), e), f).

a) Los procedimientos conocidos para la hidrogenación catalítica3a,3b requieren altas presiones (>100 atm) y equipos especiales (bombas de hidrogenación, depósito de hidrógeno, manómetros y reguladores de presión, etc.). El catalizador habitual es el níquel Raney, ya que los catalizadores de paladio suelen ser propensos a la intoxicación catalítica (inactivación). En general, la hidrogenación no parece conveniente a escalas considerables (por ejemplo, >50-100 g). (Es posible que existan procedimientos mejores y más rentables).

b) Los procedimientos que utilizan sodio metálico en alcoholes1,3c,3d (etanol, propanol) requieren un gran exceso de sodio (10 eq), que se añade gradualmente a la mezcla de reacción. (Un proceso inconveniente y peligroso a gran escala). Además, se necesitan alcoholes anhidros y el método plantea un grave riesgo de explosión, ya que el sodio reacciona violentamente con el alcohol (y explosivamente con el agua, en caso de accidente). Además, se desprende hidrógeno gaseoso, altamente inflamable y explosivo. En general, los protocolos específicos conocidos son poco prácticos, caros y muy peligrosos para escalas mayores, por ejemplo >20-50 g. (Podrían desarrollarse modificaciones más convenientes y menos peligrosas).

c) Los procedimientos que utilizan LiAlH4 en éteres (éter dietílico, THF) son generalmente más convenientes, aunque requieren grandes volúmenes de disolvente (éter dietílico). Se han publicado muchos ejemplos y se citan tres referencias.3e-3g Dados los volúmenes de disolvente necesarios, la escalabilidad del método está probablemente limitada a 50-100 g de anfetamina por lote, si no menos.

En la literatura científica se han descrito otros métodos para reducir las oximas a aminas primarias, pero están menos estudiados, pueden fallar por completo o dar lugar a bajos rendimientos y productos secundarios. (Algunos podrían mejorarse con más experimentos y optimización). Estos son los siguientes:

d) Método general para la reducción de oximas utilizando NaBH4 y NiCl2 hidratado en metanol.3h

El método se ha aplicado a la reducción de varias oximas a las aminas primarias, aunque no a la anfetamina o sus análogos. Los rendimientos son generalmente >90%, sin embargo el grave inconveniente es el uso de un gran exceso de NaBH4 (10 eq) y 2 eq de NiCl2 x 6 H2O, por 1 eq de una oxima. Aunque son posibles modificaciones, en su forma actual no tiene potencial de producción.

e) Método general para la reducción de oxima utilizando formiato de amonio y magnesio metálico en polvo como catalizador.3i

El método se ha aplicado a la reducción de varias oximas a aminas primarias, pero no a la anfetamina o sus análogos. Los rendimientos son generalmente >80%. Utiliza 3 eq de HCO2NH4 y 4 eq de polvo de Mg por 1 eq de la oxima, efectuando la conversión completa en <1 h. El método, si es reproduciblepodría tener un potencial de producción moderado. Los posibles inconvenientes son las propiedades del polvo de Mg comercial (disponible en varios proveedores) y el procedimiento de aislamiento (la anfetamina, que es relativamente volátil, tendría que ser destilada). En general, probablemente merezca la pena experimentar.

f) Método general para la reducción de oximas utilizando zinc metálico y ácido acético o amalgama de aluminio.

Aunque efectivo para algunas oximas activadas,3j, 3k el zinc aparentemente proporciona sólo bajos rendimientos de las aminas de las cetoximas ordinarias, incluyendo probablemente las anfetaminas. El papel de aluminio, cubierto con una película muy fina de amalgama, redujo eficientemente una oxima activada,3l sin embargo las reducciones de cetoximas ordinarias (incluyendo el precursor de la anfetamina) parecen proporcionar rendimientos más bajos, y podría haber productos secundarios. Además, el procedimiento utiliza cloruro de mercurio (II) (HgCl2) altamente tóxico. Por lo tanto, posee un riesgo real de contaminación e intoxicación con mercurio elemental y sus compuestos, y debe evitarse para cualquier producto destinado al consumo.



En conclusión, la reacción original, Esquema siguiente, es errónea. Los procedimientos correctos se discuten en el Capítulo B, más arriba y se muestran en el Esquema 4. Por lo tanto, el esquema original debe corregirse en consecuencia y posiblemente modificarse y ampliarse .

Esquema original:

Referencias para el capítulo B



1. Síntesis completa reciente de anfetamina (y metanfetamina):

Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artículo de acceso abierto). El procedimiento sintético detallado para la síntesis de la anfetamina se presenta en un archivo separado, (información suplementaria, en la dirección: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Breve descripción: El experimento consiste en la preparación de la oxima, seguida de la reducción a anfetamina racémica, utilizando Na/propanol. Rendimiento: ~8,5 g, ~85% en dos pasos). También se incluyen los procedimientos para la separación de la anfetamina racémica (método del ácido tartárico) y la síntesis de metanfetamina, en dos pasos, a partir de anfetamina).



2. Métodos generales para la preparación de oximas (a partir de cetonas y clorhidrato de hidroxilamina)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (Condiciones: Na2CO3,, etanol, agua)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (Condiciones: NaOH diluido, agua, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (Condiciones: acetato sódico, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Métodos generales para la reducción de oximas a aminas primarias



Reducciones catalíticas (hidrógeno y un catalizador)



3a Fred W. Hoover et al.. Síntesis de 2-Amino-1-Fenil-1-Propanol y sus Derivados Metilados. Revista de Química Orgánica de 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Descargar del sitio https://sci-hub.se/ utilizando el número DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Aminas secundarias fisiológicamente activas. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina y compuestos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descargar del sitio https://sci-hub.se/ utilizando el número DOI 10.1021/ja01100a043



Reducción utilizando metal sódico/alcoholes



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, p. 776.(descargar de https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ) .



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic center carrier . European Journal of Medicinal Chemistry,Volume 45, Issue 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Descargar del sitio https://sci-hub.se/ usando el número DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Reducciones usando LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, p.305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al.. Descubrimiento de tetrahidrocarbazoles como inhibidores duales de pERK y pRb. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Descargar desde el sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio y otros. Estudio de Resonancia Paramagnética de Electrones (EPR) de Derivados de Camptotequina Etiquetados con Espín: Una Mirada Diferente del Complejo Ternario. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI (10.1021/jm101232t ).



Otros reactivos para la reducción de oximas



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate. Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Capítulo C.



Procedimiento general de un solo paso para la preparación de varias

anfetaminas mediante hidrogenación catalítica.

La mayoría de las cetonas, incluida la fenilacetona (BMK), pueden convertirse directamente en las aminas primarias correspondientes, mediante una reacción conocida como alquilación reductora (es decir, aminación reductora). La reacción implica la adición inicial de amoníaco a un grupo carbonilo y la formación reversible de una imina inestable, que no se aísla. A continuación, la imina se reduce a amina, utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador (níquel Raney, PtO2, etc.). La formación de una amina secundaria se suprime en gran medida por la presencia de amoníaco, en gran exceso. Los primeros procedimientos implicaban presiones muy elevadas (~350 atm, ~150oC), lo que resulta inconveniente y muy peligroso, además de requerir un equipo especial.1 Las modificaciones posteriores permitieron presiones y temperaturas mucho más bajas, lo que hizo que la reacción fuera práctica.2,3 Aunque los rendimientos tienden a ser moderados, en parte debido a la formación de aminas secundarias como productos secundarios, la reacción puede ser económica a gran escala. La amina primaria obtenida se purifica por destilación a presión reducida.

El procedimiento general se ilustra en una alquilación reductora catalítica de fenilacetona (BMK) con amoníaco, Esquema 5:

Esquema 5. Procedimiento general para la síntesis de anfetaminas, mediante alquilación reductora catalítica de amoníaco

Es obligatorio disponer de un equipo de hidrogenación dedicado y de baja presión. (Muchos están fácilmente disponibles, ya que se utilizan en la industria alimentaria). Además, el aparato puede construirse siguiendo las instrucciones de Organic Syntheses (con modificaciones significativas, utilizando piezas y materiales modernos).4 El sistema de agitación, mostrado en la Fig. 5, debe sustituirse por un potente agitador magnético y el recipiente de hidrogenación debe ser de acero inoxidable no magnético (sólo para soluciones no corrosivas). (Normalmente, es de vidrio). Tenga en cuenta que todas las operaciones con hidrógeno gaseoso, especialmente a presión, son inherentemente muy peligrosas en muchos sentidos (por ejemplo, fugas e ignición explosiva). Asimismo,una manipulación inadecuada del catalizador, en contacto con el aire, provocará una ignición espontánea. Además, es obligatorio utilizar depósitos de hidrógeno comerciales de alta presión como fuente de hidrógeno, así como reguladores de presión reductores específicos para el hidrógeno.

Fig. 5 Aparato casero de hidrogenación

En conclusión, este método general es factible para la producción de anfetamina y sus análogos, siempre que se disponga del equipo de hidrogenación especializado. Son necesarios algunos experimentos adicionales y modificaciones del procedimiento, incluyendo variaciones del catalizador.

Referencias del capítulo C



1. Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, p.717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Descargar del sitio https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander y otros. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines. Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/ja01184a007)



3. R. V. Heinzelman. Aminas secundarias fisiológicamente activas. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina y compuestos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/ja01100a043)



4. Org. Synth. CV1P0061. Aparato para la reducción catalítica. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Descargar del sitio https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Capítulo D.



Preparación de diversas anfetaminas mediante la reacción de Leuckart en dos pasos

La reacción de Leuckart, también conocida como reacción de Leuckart-Wallach, implica un procedimiento de dos pasos, reducción e hidrólisis, como se detalla a continuación. La reacción ha sido revisada.1a,1b

En el primer paso, los compuestos carbonílicos (aldehídos o cetonas) se convierten reductivamente en las correspondientes formamidas, utilizando reactivos como formiato de amonio acuoso2 , formiato de amonio seco, mezclas que contienen ácido fórmico libre y/o formamida, formamida pura, etc. El uso de formamida/agua, en lugar de formiato de amonio, se ha optimizado para aminas distintas de la anfetamina.3

En el segundo paso, la formamida obtenida (que es estable, pero normalmente no se aísla) se hidroliza con ácido hasta la sal de amina, mientras que la amina libre se aísla por basificación de la mezcla. La hidrólisis básica de la formamida es mucho más lenta y no ofrece ventajas, aunque puede utilizarse si la reacción se lleva a cabo en reactores de acero que no sean resistentes a los ácidos.

Existen muchas variantes, incluidas algunas modificaciones más recientes (por ejemplo, catalizadores especiales4 , radiación de microondas (MW)5 , etc.). Sin embargo, estos procedimientos más recientes, aunque útiles y eficaces, no pueden aplicarse en la práctica a gran escala, por ejemplo >50-100 g. Esto se debe al coste del catalizador y a la sensibilidad del aire, o a la falta del equipo necesario, como potentes fuentes de microondas. (La exposición directa a fuentes potentes de microondas sin protección es muy peligrosa. Aunque no es una radiación ionizante, provoca un rápido calentamiento interno, daños en los órganos y la muerte).

La reacción clásica de Leuckart aplicada a la preparación de anfetaminas, se muestra en el Esquema 6.

Esquema 6. Preparación de anfetaminas mediante la reacción de Leuckart.


Aunque la reacción lleva mucho tiempo, es laboriosa (implica varios pasos operativos) y requiere altas temperaturas, es rentable y adecuada para producciones a gran escala. Además, no requiere ningún equipo especial. Por lo tanto, se ha utilizado ampliamente en laboratorio, principalmente para varios análogos de la anfetamina (y muchas otras aminas primarias no relacionadas), industrialmente y también por varios grupos que operan fuera de los marcos legales.


En conclusión, este método general se practica con bastante frecuencia en la producción de anfetamina y sus análogos, principalmente sustituidos en el anillo aromático. Correcciones/adiciones:

Hay un error en la segunda parte del esquema de reacción original, abajo, porque el peróxido de hidrógeno (H2O2), nunca se utiliza en el procedimiento Leuckart, que se sepa. En su lugar, el reactivo en cuestión es ácido clorhídrico, es decir, HCl/H2O. Además, el esquema puede modificarse basándose en el esquema 6 y la discusión del capítulo D.

Esquema original:

Referencias del capítulo D

1. Revisiones

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Descargar del sitio

1b. Umar, Q. et al. A Brief Review: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction. Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (Acceso abierto)

Formiato de amonio generado in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-Feniletilamina. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Aminas secundarias fisiológicamente activas. β-(o-Metoxifenil)-isopropil-N-metilamina y compuestos relacionados. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/ja01100a043)


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Número DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (Acceso abierto)


Utilización de un catalizador especial

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1021/jo0203701)



Uso de la radiación de microondas

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology. Tetrahedron Letters, Volumen 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Descargar del sitio https://sci-hub.se/, utilizando el número DOI proporcionado (10.1016/0040-4039(96)01865-5)

Capítulo E.



Separación de los enantiómeros (+)S y (-)R de la anfetamina

A escala preparativa, la anfetamina siempre se obtiene como mezcla racémica, que es ópticamente inactiva (compuesta por cantidades iguales de enantiómero S y R ). En el caso de la anfetamina, la forma dextro, es decir, el enantiómero (+)S, es un estimulante del sistema nervioso central (SNC) mucho más potente que el enantiómero (-)R, y tiene menos efectos secundarios.

Dado que la anfetamina se ha utilizado como medicamento de prescripción durante décadas (por ejemplo, el fármaco Adderall1), ha surgido la necesidad de utilizar el enantiómero más activo, es decir, el (+)S de la anfetamina. De ahí que se desarrollaran métodos eficaces para la separación de enantiómeros. (Sin embargo, para una actividad farmacológica óptima, el Adderall contiene ambos enantiómeros, en la proporción (+)S/ (-)R = 75:25).

En la actualidad, la principal separación práctica a gran escala de los enantiómeros de anfetamina consiste en una cristalización fraccionada de las sales, obtenidas a partir de ácidos naturales ópticamente activos. (También se obtienen de forma análoga otras numerosas aminas ópticamente activas, no relacionadas con la anfetamina). Normalmente, estos ácidos son el ácido L-(+) tartárico y sus derivados, y el ácido L-(-) málico. En general, sin embargo, sólo puede aislarse un enantiómero puro de la amina, mientras que el opuesto se obtiene utilizando el enantiómero opuesto del ácido, por ejemplo, el ácido D-(-) tartárico. Dado que estos ácidos no se encuentran en la naturaleza, es necesario enantiosepararlos, por lo que resultan mucho más caros. (En los últimos años, numerosas enantioseparaciones enzimáticas han llegado a ser industrialmente viables, pero requieren una cuidadosa elección de las cepas enzimáticas, las condiciones de reacción, etc., y a menudo son inadecuadas para separaciones sencillas. Sin embargo, se conocen muchos ejemplos sencillos de preparación, como el descrito en Vogel2).

En el caso de la propia anfetamina, la (+)S anfetamina deseada (es decir, la dextroanfetamina) requiere ácido L-(+) tartárico y la separación es relativamente sencilla, como se explica a continuación. Cabe señalar que, en general, los rendimientos no son elevados, situándose en el intervalo ~50-60%, lo que resulta en rendimientos globales de sólo ~25% (si se descarta el enantiómero opuesto). Mientras que la separación debe realizarse con metanfetamina, ya que la levometanfetamina es prácticamente inactiva, en el caso de la anfetamina, la enantioseparación no siempre es obligatoria, dependiendo del compuesto específico y del uso previsto (como se ha indicado anteriormente, Adderall es una mezcla S/R en proporción 75/25).

La separación de la dextranfetamina se logró hace décadas (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 a SK&F).3 Un método de separación similar, mediante la cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas, se ha publicado en un artículo científico muy reciente4 y se presenta en el Esquema 7, a continuación.

También cabe destacar que el control de la enatioseparación no es un procedimiento sencillo, aunque se practicaba utilizando polarímetros manuales, desde el siglo XIX. (Utilizando polarímetros, la enantiopureza de un compuesto conocido puede calcularse a partir de una ecuación sencilla, que no se muestra aquí. Sin embargo, no deben estar presentes otros compuestos ópticamente activos). En los últimos años se han utilizado ampliamente otros métodos, en particular equipos de HPLC con columnas quirales, que sí permiten la presencia de otros compuestos ópticamente activos. Sin embargo, los equipos son bastante caros.

Ver archivo adjunto G09DPhZORt.png

Esquema 7. Procedimiento de separación de la anfetamina racémica a los enantiómeros puros (+)S y (-)R.

Referencias del capítulo E

1. https://www.drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Page: 812.

3. En general, los textos íntegros de las patentes pueden descargarse gratuitamente y de forma anónima de los sitios de diversas oficinas nacionales de patentes. La oficina de patentes alemana es particularmente rica, ya que ofrece millones de patentes de países de todo el mundo. Si se conoce el número de la patente y el código del país (por ejemplo, US2276508), la búsqueda en la base de datos de patentes es muy sencilla, así como la descarga del texto completo, en formato pdf. (También hay disponibles opciones de búsqueda más avanzadas). La dirección pertinente para la búsqueda es

DEPATISnet | Búsqueda básica

DEPATISnet ha sido creado por la Oficina Alemana de Patentes y Marcas (DPMA) y le permite realizar búsquedas en línea de publicaciones de patentes de todo el mundo, que se encuentran en la base de datos del sistema alemán de información sobre patentes DEPATIS.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analyst, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(Artículo de acceso abierto).

El procedimiento sintético detallado para la síntesis de la anfetamina y la resolución del enantiómero se presenta en un archivo separado, información suplementaria, en la dirección: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (La referencia también se cita en el capítulo B).

Notas sobre la Actividad Farmacológica de la Anfetamina y sus Derivados Sintéticos, así como de Algunas Aminas Fisiológicamente Activas Endógenas, Incluyendo Varios Neurotransmisores

Una presentación exhaustiva de la farmacología de la anfetamina puede encontrarse en la ref. 1. También abarca la comparación farmacológica de la anfetamina, las catecolaminas endógenas, diversos análogos, así como la 2-feniletilamina (que son muy diferentes).

Referencias para las notas

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editores: Laurence L. Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Derechos de autor © 2023 por McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Descargue desde: https://libgen.is/ (y otros dominios si los hay) y los enlaces espejo de los mismos (algunos pueden no funcionar). Busque en el sitio utilizando ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Trigésima octava edición. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Publicado por Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, Londres SE1 7JN, Reino Unido ©Pharmaceutical Press 2014

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