Introducción
En este tema se puede aprender el método de síntesis del metilfenidato (Ritalin; Concerta). Es la forma más sencilla de producir esta sustancia, que no requiere cristalería elaborada, equipos ni condiciones especiales como alta presión, atmósfera inerte o temperaturas extremadamente altas o bajas. El problema mas dificil de esta sintesis son los precursores raros como la 1-Fenil-2-(piperidin-1-il)etanona-1,2-diona. No obstante, se pueden comprar en tiendas especializadas.
Son posibles cuatro isómeros del metilfenidato, ya que la molécula tiene dos centros quirales. Se distinguen un par de isómeros treo y un par eritro, de los cuales principalmente el d-treo-metilfenidato presenta los efectos farmacológicamente deseados. Los diastereómeros eritro son aminas presoras, una propiedad que no comparten los diastereómeros treo. Cuando se introdujo el fármaco por primera vez, se vendía como una mezcla 4:1 de diastereómeros eritro:treo, pero posteriormente se reformuló para contener sólo los diastereómeros treo. "TMP" se refiere a un producto treo que no contiene ningún diastereómero eritro, es decir, (±)-treo-metilfenidato. Dado que los isómeros treo se ven favorecidos energéticamente, es fácil epimerizar cualquiera de los isómeros eritro no deseados. El fármaco que contiene sólo metilfenidato dextrógiro se denomina a veces d-TMP, aunque este nombre se utiliza muy raramente, y es mucho más común referirse a él como dexmetilfenidato, d-MPH, o d-treo-metilfenidato.
Son posibles cuatro isómeros del metilfenidato, ya que la molécula tiene dos centros quirales. Se distinguen un par de isómeros treo y un par eritro, de los cuales principalmente el d-treo-metilfenidato presenta los efectos farmacológicamente deseados. Los diastereómeros eritro son aminas presoras, una propiedad que no comparten los diastereómeros treo. Cuando se introdujo el fármaco por primera vez, se vendía como una mezcla 4:1 de diastereómeros eritro:treo, pero posteriormente se reformuló para contener sólo los diastereómeros treo. "TMP" se refiere a un producto treo que no contiene ningún diastereómero eritro, es decir, (±)-treo-metilfenidato. Dado que los isómeros treo se ven favorecidos energéticamente, es fácil epimerizar cualquiera de los isómeros eritro no deseados. El fármaco que contiene sólo metilfenidato dextrógiro se denomina a veces d-TMP, aunque este nombre se utiliza muy raramente, y es mucho más común referirse a él como dexmetilfenidato, d-MPH, o d-treo-metilfenidato.
Equipo y cristalería.
- Matraz de fondo redondo de tres bocas;
- Agitador magnético;
- Soporte de retorta y abrazadera para sujetar el aparato;
- Balanza de laboratorio;
- Matraz Buchner y embudo (o filtro Schott pequeño);
- Evaporador rotativo;
- Fuente de vacío;
- Vasos de precipitados;
- Varilla de vidrio;
- Baño de agua helada;
- Aparato de gas seco HCl;
- Condensador de reflujo;
- Kit deTLC (opcional);
- Embudo de separación;
- Embudo convencional;
- Papel de filtro;
- Kit decromatografía flash;
- Termómetro de laboratorio (-10 °C a 50 °C) con adaptador para matraz;
- Embudo de goteo;
- Matraces Erlenmeyer.
Reactivos.
- 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etano-1,2-diona;
- p-Toluenosulfonhidrazida;
- Ácido clorhídrico gaseoso (HCl) anhidro;
- Éter dietílico (Et2O);
- Etanol (EtOH);
- Tolueno;
- terc-butóxido de potasio;
- Tert butanol;
- Agua destilada (H2O);
- Cloruro sódico (NaCl);
- Acetato de etilo (EtOAc);
- Sulfato de magnesio (MgSO4);
- Metanol (MeOH).
Clorhidrato de metilfenidato [Clorhidrato de metilfenil(piperidin-2-il)acetato]
Punto de ebullición: 327,6 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 224-226 °C;
Peso molecular: 269,767 g/mol;
Densidad: 1,1±0,1 g/mL (20 °C);
Número CAS: 298-59-9.
Procedimientos
Etapa 1: A una solución de 1-fenil-2-(piperidin-1-il)etano-1,2-diona (1) en dimetoxietano se añadió p-toluenosulfonhidrazida (2) (1,1 equivalente) a temperatura ambiente. Esta solución se enfrió a 0 °C y se hizo burbujear gas HCl anhidro a través de la solución durante 30 segundos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo suave durante 3-12 horas con condensador de reflujo (según se determinó mediante control por TLC). La solución se enfrió primero a temperatura ambiente, momento en el que se formó un precipitado, y se enfrió de nuevo a 0 °C. Se añadió éter dietílico para inducir la reacción. Se añadió éter dietílico para inducir una mayor cristalización. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter frío y posteriormente se dejó secar al aire para dar tosilhidrazona pura (3). La tosilhidrazona se recristalizó en éter:etanol (3:1) para dar cristales en forma de aguja de (3) (80%): Punto de fusión: 191 °C.
Paso 2: A una solución de tosilhidrazona (3) en tolueno se añadió una solución 1 M de terc-butóxido potásico en tertbutanol (1,1 equiv.) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo y se monitorizó tanto por cromatografía en capa fina (TLC) como por el color de la mezcla de reacción. La solución originalmente amarilla se vuelve naranja brillante a medida que se forma el compuesto diazo. Tras 30 minutos de reflujo, la solución recupera el color amarillo y la TLC no muestra material de partida. La mezcla de reacción se lava con agua (2 veces) y después con salmuera. Las porciones acuosas se combinan y se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se evaporaron. El aceite o semisólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash. La purificación adicional por recristalización a partir de éter produjo un único diastereómero como cristales blancos de (4) (60%; threo:erythro 6:1): Punto de fusión: 87 °C.
Paso 3: A una solución de B-lactama (4) en MeOH a 0 °C, se burbujeó suavemente gas HCl anhidro a través de la solución durante aproximadamente cinco minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1-5 horas (hasta que todo el material de partida desapareció por TLC). Se evaporó el disolvente y el sólido resultante se trituró con éter. El sólido blanquecino se recogió por filtración y se lavó con éter para dar una sal de amina. Ésta se recristalizó en éter MeOH para dar cristales blancos de (5) (86%); punto de fusión: 206 °C.
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No sabía cuánto ácido tenía que echar, así que me guié por la sensación.